血管平滑肌表型转化对主动脉夹层作用 的研究进展

Research Progress on the Role of Vascular Smooth Muscle Phenotypic Switching in Aortic Dissection

摘要: 主动脉夹层(aortic dissection, AD)是一类发病急促、病死率极高的严重心血管急症，其病理机制复杂，涉及血管壁结构破坏、细胞功能异常等多个方面。血管平滑肌细胞(Vascular Smooth Muscle Cells, VSMCs)作为主动脉血管壁的核心功能细胞，其表型转化(从收缩表型向合成表型转变)已被证实是AD发生发展的关键病理环节。本文基于近年来相关研究文献，阐述了血管平滑肌细胞表型转化对主动脉夹层作用研究的最新进展，为AD的治疗与研究提供可靠的理论依据。

Abstract: Aortic dissection (AD) is a severe cardiovascular emergency characterised by rapid onset and extremely high mortality. Its pathological mechanisms are complex, involving multiple aspects such as structural disruption of the vascular wall and cellular dysfunction. Vascular smooth muscle cells (VSMCs), as the core functional cells of the aortic vascular wall, have been demonstrated to undergo a phenotypic switching (from a contractile phenotype to a synthetic phenotype), which constitutes a key pathological mechanism in the development and progression of aortic dissection. This paper reviews recent research literature to outline the latest advances in investigating the role of vascular smooth muscle cell phenotypic conversion in aortic dissection, thereby providing a robust theoretical foundation for the treatment and research of AD.

1. 引言

主动脉夹层(aortic dissection, AD)是临床上的一种急危重症，它是由于多种因素造成主动脉内膜与部分中层发生撕裂，而后受到血管内血流的冲击，并沿着纵轴剥离形成相通或不通的主动脉壁真假两腔的分离状态[1]。传统观点认为，主动脉壁结构退行性变、血流动力学异常及炎症反应等是AD发生的重要诱因[2]。近年来，越来越多的研究证实，VSMCs表型转化在AD的病理进程中发挥着核心作用[3]，这一现象在动脉粥样硬化等其他心血管疾病中也得到了广泛验证[4]。

正常生理状态下，具有合成表型的VSMCs较少，VSMCs以收缩表型为主，表达α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、平滑肌肌球蛋白重链11 (MYH11)、肌动蛋白结合蛋白(SM22α)等特异性标志物，其核心功能是维持血管张力与弹性[5]。而在血管损伤或其他胞外刺激的作用下，VSMCs会发生表型转化，转变为合成型VSMCs，其收缩功能减弱，增殖与迁移能力显著增强，同时分泌大量基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)、炎症因子等生物活性物质，导致血管壁结构破坏、血管弹性下降，最终促进AD的发生与进展。AD中VSMCs表型转化呈现出显著的可塑性与多样性，且受多种因素调控，比如生长因子、细胞因子、整合素、ECM等[6] [7]。本文将围绕VSMCs表型转化调控AD的病理生理过程及相关研究进展展开综述。

2. 遗传缺陷与表观调控：收缩表型维持机制的失守

2.1. 关键功能基因

整联蛋白(integrin)又称整合素是一类介导细胞间以及细胞和细胞外基质(extracellular matrix, ECM)之间连接的跨膜受体，可通过多种信号通路，调控细胞黏附、迁移、增殖、分化等过程。在胸主动脉夹层病变组织中，黏附斑激酶通路的表达具有明显差异性。ITGA9作为整合素亚基，是调节黏附斑激酶通核心基因之一。在胸主动脉夹层病变组织中，ITGA9基因低表达可诱导VSMCs从收缩表型向合成表型转化，不仅会导致VSMCs功能障碍，还会降低细胞间及细胞与ECM的黏附能力，参与ECM重塑和多条信号通路的交叉调控，最终促进胸主动脉壁中膜退行性病变[2]。SM22α是收缩型VSMCs的特异性标志物，其表达具有时空特异性，SM22α基因的甲基化修饰会导致其表达活性下降，使VSMCs在慢性微环境刺激或血管壁急性损伤后发生表型转化，参与ECM重塑并降低血管壁中膜弹性，可能加速AD进展[8]。

2.2. 调控相关基因

在多种G蛋白信号调节蛋白(regulator of G protein signaling, RGS)中，RGS2在VSMCs中高表达，可调控血管收缩和舒张[9]。RGS2基因在血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)诱导的AD模型中发挥重要作用，RGS2上调可促进VSMCs从收缩表型向合成表型转化，而RGS2敲低则能抑制该表型转变，降低AD发生率，提示RGS2可作为AD的潜在治疗靶点[10]。TRIM40通过调控VSMCs表型转化参与胸主动脉夹层(TAD)的发生，过表达TRIM40可使SM22α表达增加，骨桥蛋白(OPN)表达减少，从而抑制VSMCs向合成表型的转化；反之，抑制TRIM40表达则会促进该转化过程，其机制与TRIM40作为泛素化E3连接酶调控p38蛋白表达相关[11]。此外，二硫键氧化还原酶类似蛋白(Disulfide-bond-A oxidoreductase-like protein, DsbA-L)基因可通过激活AMPK-mTOR-ULK1信号通路增加VSMCs自噬水平，减轻其表型转化和凋亡；而DsbA-L表达下降则会抑制该信号通路，促进VSMCs表型转化和凋亡，导致主动脉中膜结构受损[12]。

2.3. 表观遗传相关基因

组蛋白修饰相关基因同样参与VSMCs表型转化的调控。例如，HDAC家族成员(HDAC1、HDAC3等)可精准调控AD关键致病基因和VSMCs表型转化基因的表达谱，在PDGF-BB诱导的VSMCs表型转化过程中，敲低HDAC1可促进SM22α和α-SMA等收缩蛋白的表达，降低VSMCs的增殖和迁移能力[13]。精氨酸甲基转移酶1 (PRMT1)作为组蛋白精氨酸甲基化酶，对VSMCs的收缩功能和机械应力反应至关重要，VSMCs特异缺乏PRMT1会导致其从收缩型转化为合成型，进而引发主动脉夹层等血管疾病[14]。

2.4. 非编码RNA

miRNA是一类内源性非编码RNA (长度约为19~25个核苷酸)，其异常表达可能是VSMC表型转化的基础。例如，miR-145可通过直接调节KLF4表达，调控机械牵张诱导的VSMCs表型转化，进而影响AD的发生发展[15]。在动脉粥样硬化中，miR-143/145通过与KLF4的mRNA 3'UTR区域结合抑制其表达，维持VSMCs的收缩表型[16]，提示miRNA对KLF4的调控可能是心血管疾病中VSMCs表型转化的共性机制之一。除了miRNA之外，一些长链非编码RNA (LncRNA)可以通过表观遗传、转录以及转录后修饰等环节调整基因表达，参与VSMCs表型转化、ECM重塑及血管炎症等AD相关病理过程[17]。

3. VSMCs特异性亚群转分化及异质性调控

传统观点将VSMCs表型转化局限于“收缩型–合成型”二元模式，而近年单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术证实，在病理应激状态下，VSMCs存在显著的谱系可塑性，可转分化为巨噬细胞样、成骨细胞样、纤维肌细胞样等多种功能亚群，这些亚群通过独特的分子特征参与AD进展，为AD病理机制的研究提供了全新视角。

3.1. VSMCs向促炎性巨噬细胞样细胞的转分化

在动脉粥样硬化等血管疾病中，scRNA-seq研究明确提出由VSMC转分化而来的、同时表达平滑肌标志物(如ACTA2)和巨噬细胞相关基因(如LGALS3，CD74)的细胞亚群[18]。这表明VSMC具有向免疫样细胞转分化的强大可塑性。在主动脉夹层中，类似的细胞表观遗传重编程和转录失调也被认为是疾病发生的关键环节[19] [20]。该亚群是由中膜VSMCs通过表观遗传重编程转化而来，这一转化过程的核心驱动因子是转录激活因子蛋白-1 (AP-1)复合物。AP-1复合物(尤其是c-JUN亚基)在AD的病变VSMCs中被特异性激活，并作为核心调控因子，启动了包含促炎、基质降解和免疫调节基因的“血管退行性转录程序”[20]。该程序直接驱动VSMCs获得巨噬细胞样表型，使其具备强大的吞噬能力、抗原呈递功能，并能持续分泌IL-6、IL-1β等多种促炎细胞因子，从而在血管壁局部构建并维持慢性破坏性炎症微环境[20]。这一过程伴随着广泛的表观遗传重塑，包括组蛋白修饰和染色质可及性的改变，导致VSMCs的身份维持基因沉默，而炎症基因程序持续激活。

3.2. VSMCs向促钙化成骨/软骨细胞样细胞的转分化

研究表明，VSMCs的表观遗传重编程可使其获得成骨/软骨细胞样表型，这一过程与疾病进展相关[19]。该亚群高表达成骨/软骨主调控因子(如RUNX2、SOX9)以及细胞外基质蛋白(如SPP1、COL2A1)。这一转变同样受到表观遗传机制的调控，研究表明，组蛋白修饰等表观遗传改变在驱动VSMCs向成骨样细胞转分化及血管钙化中扮演关键角色[19]。值得注意的是，AP-1复合物所驱动的促炎程序与成骨程序并非相互独立。AP-1复合物可能通过调控下游靶基因，驱动了一个促进炎症反应与基质重塑的退行性转录程序，从而加速血管壁的退行性变和脆性增加[20]。同时，表观遗传的重塑可能进一步固化了这种致病性细胞状态[19] [20]。

4. 炎症与代谢微环境驱动：促转化信号的汇聚与放大

4.1. 转化生长因子-β

生长因子是一组调节VSMCs表型转化的典型分子，其中转化生长因子-β (transforming growth factor beta, TGF-β)是VSMCs表型转化的重要驱动因子。TGF-β是一种多功能细胞因子，AD患者主动脉组织中TGF-β蛋白水平显著高于正常对照组，且TGF-β可诱导VSMCs向合成表型转化，促进MMPs分泌，破坏细胞外基质(Extracellular Matrix, ECM)合成与降解的平衡[21]。TGF-β超家族成员蛋白之一的生长分化因子11 (Growth Differentiation Factor 11, GDF11)可能促进VSMCs从合成型向收缩型的表型转化[22]。肿瘤坏死因子-α (TNF-α)诱导的VSMCs增殖、迁移和侵袭，可促进其从收缩表型转为合成表型，加速AD进展，而GDF11可能逆转TNF-α诱导的这些病理变化[23]。

4.2. 脂联素

脂联素(Adiponectin, APN)是主要由脂肪组织分泌的细胞因子。APN通过抑制钙调神经磷酸酶–活化T细胞核因子(CaN-NFAT)信号通路激活，减少VSMCs由收缩表型向合成表型的转化，在急性主动脉夹层(AAD)的疾病发生过程中发挥保护作用[24]。

4.3. 瘦素

肥胖是导致胸主动脉夹层(TAD)的重要危险因素，瘦素(Leptin)是一种由脂肪组织分泌的激素。瘦素可能通过促进血管平滑肌细胞由收缩型向合成型的表型转化，加重胸主动脉夹层的形成[25]。瘦素可通过与VSMCs表面的瘦素受体结合，激活JAK-STAT3通路，上调Socs3转录活性，进而负调控Nrip2表达，促进VSMCs表型转化和AD进展，增加Nrip2的表达活性可逆转这一过程[26]。

4.4. 趋化素样因子1

趋化素样因子1 (Chemokine-like Factor 1, CKLF1)是2001年由我国科学家新发现的具有广谱趋化活性的分子。CKLF1过表达可增强VSMCs的增殖、迁移及抗凋亡能力，促进其向合成型表型转化；而CKLF1敲低则会降低这些能力，提示CKLF1可能通过调控VSMCs表型转化参与AD的发生[27]。

4.5. TGF-β/SMAD信号通路

TGF-β信号通路的功能复杂且具有双重性。TGF-β可参与维持VSMCs收缩表型，TGF-β与受体结合后激活下游SMAD2/3/4转录因子，调控目标基因表达[28]。例如，TGF-β可通过Smad3/4信号通路上调miRNA143/145表达，维持VSMCs的收缩表型[29]。TGF-β也可抑制VSMCs收缩蛋白表达，促进其向合成表型转化，且编码TGF-β配体、受体或SMAD的基因发生突变时，胸主动脉疾病的发生风险会显著升高[21]；转录因子Foxp1可通过抑制TGF-β1诱导的VSMCs表型转化，参与AD发生进展[30]。

4.6. AKT信号通路

AKT通路是调节细胞存活、增殖和分化的核心信号通路，其磷酸化状态是VSMCs应对炎症刺激的重要指标[23]。TNF-α可通过激活AKT磷酸化，诱导VSMCs从收缩型转为合成型，促进AD进展；而GDF11可抑制AKT磷酸化，逆转TNF-α诱导的VSMCs表型转化和基因改变，同时抑制M1型巨噬细胞极化，发挥抗炎和保护血管的作用[23]。尿胰蛋白酶抑制剂通过AKT/eNOS/NO/cGMP信号通路抑制PDGF-BB诱导的VSMC表型转化[31]。高良姜素可通过调节PI3K/AKT/mTOR通路，抑制VSMCs的表型转化[32]。

4.7. NF-κB信号通路

核因子κB (NF-κB)信号通路在炎症反应和VSMCs表型转化中起关键调控作用[33]。脂多糖(LPS)可通过激活NF-κB信号通路，诱导VSMCs从收缩表型向合成表型转化，增加其增殖、迁移能力及MMP-9表达；而仙茅苷可通过抑制NF-κB蛋白表达，逆转LPS诱导的VSMCs表型转化，为AD治疗提供了潜在药物[33]。此外，染色盒蛋白同源物3 (Chromobox protein homolog 3, Cbx3)可通过上调NF-κB通路，促进巨噬细胞向M1型极化，间接促进VSMCs向合成型转化，加速AD发生发展[34]。

4.8. RAGE/RhoA/ROCK信号通路

晚期糖基化终产物受体(RAGE)与晚期糖基化终产物(AGEs)结合形成AGE-RAGE轴，可激活RhoA/ROCK信号通路。RhoA是一种小GTP酶蛋白，其下游效应子ROCK在调节VSMCs肌动蛋白细胞骨架动力学和肌动蛋白–肌球蛋白收缩性中发挥关键作用[35]。研究证实，梓醇(CAT)可通过抑制RAGE/RhoA/ROCK信号通路激活，减少AD中VSMCs的表型转化，为AD治疗提供了潜在药物靶点[36]。

4.9. CaN-NFAT信号通路

CaN-NFAT信号通路参与VSMCs分化状态的维持和心血管疾病的发生过程。在AngⅡ诱导的AAD模型中，该通路相关蛋白Calcineurin A和Nfatc1表达上调，促进VSMCs表型转化；而APN可通过抑制该信号通路激活，减轻VSMCs表型转化和主动脉损伤[24]。CaN抑制剂(如环孢素A、他克莫司)及VIVIT(选择性阻止CaN与NFAT相互作用的肽类)可有效抑制该通路，逆转VSMCs表型转化，为AAD治疗提供了新思路[24]。

4.10. 炎症反应

合成表型VSMCs可分泌IL-6、INF-γ、TNF-α等炎症因子，加剧血管炎症反应，而炎症因子又会进一步诱导VSMCs表型转化，形成级联放大效应[37]。例如，AAD中VSMCs从收缩表型转向促炎的合成表型，释放炎症因子加速炎症进展[24]。

5. 异常力学信号传导与细胞响应失衡

5.1. MAPK通路

MAPK (ERK1/2、JNK1及p38)通路对细胞表型转化具有重要的调控作用，MAPK通路的异常活化可导致主动脉VSMC由收缩表型转化为合成表型。在AD形成过程中，Ang II可以诱导VSMCs的表型转化，同时下调miR143/145基因簇，p38/MAPK信号通路介导了这一过程[38]。TAD发生时，p38活化可导致VSMCs由收缩型向合成型转化，而TRIM40过表达可下调p38表达，抑制该表型转化过程，发挥保护作用[11]。M1型巨噬细胞可通过NF-κBp65核易位影响CX3C-趋化因子配体1 (CX3C-chemokineligand1, CX3CL1)表达，作用于VSMCs上的CX3CR1，激活ERK通路调控VSMC表型转化[37]；积雪草酸(AA)可通过抑制NF-κBp65核易位，促进巨噬细胞向M2型极化，减少CX3CL1表达及VSMC中ERK通路磷酸化，改善VSMCs表型转化[37]。

5.2. Hippo-YAP信号通路

AD的发病具有昼夜变化规律[39]，隐花色素基因1 (cryptochrome1, CRY1)所编码的蛋白CRY1是生物钟标志蛋白之一，CRY1可抑制AngⅡ诱导的VSMCs表型转化和增殖，这一过程与Hippo-YAP信号通路相关，转染pcDNA-CRY1可增加VSMCs收缩型标志物表达，减弱YAP1表达及VSMCs增殖[40]。

5.3. 血流动力学适应障碍

VSMCs通过收缩调节血流动力学，并凭借其固有刚度承受主动脉的机械应力[41]。VSMCs表型转化导致血管壁弹性下降、中膜退行性变，使主动脉壁无法抵抗异常血流切应力，最终诱发内膜撕裂和夹层形成[2]。例如，ITGA9基因低表达会降低细胞与ECM的黏附能力，使胸主动脉壁中膜无法抵抗异常血流切应力[2]；机械牵张可通过上调KLF4或诱导C/EBPα、PIK3C2A表达，促进VSMCs表型转化，而miR-145可通过调节KLF4表达，或下调C/EBPα表达抑制机械牵张导致的自噬激活，逆转VSMCs表型转变[15] [42]。

5.4. ECM重塑

VSMCs向合成表型转化后，会分泌大量基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)，如MMP-2、MMP-9，这些酶类通过水解弹性纤维和胶原纤维，降低血管壁厚度和抗机械能力，同时促进收缩表型VSMCs凋亡，形成恶性循环[43]。例如，ITGA9基因低表达、LMCD1过表达均会通过促进VSMCs表型转化，增加MMP-2、MMP-9分泌，加剧ECM降解和主动脉壁结构破坏[2] [43]；而GDF11、仙茅苷等则可通过抑制VSMCs表型转化，减少MMPs分泌，维持ECM合成与降解的平衡[23] [33]。

6. 总结与展望

综上所述，本文阐述了血管平滑肌细胞表型转化对主动脉夹层作用研究的最新进展。VSMCs表型转化是AD发生发展的核心病理环节，其过程受到多种因子、基因及信号通路的复杂调控，且与ECM重塑、炎症反应及血流动力学适应障碍等病理过程密切相关。尽管当前研究对VSMCs表型转化从不同的角度进行了探索，但其复杂的调控机制现阶段尚未完全阐明。多数研究仅聚焦于单一信号通路或调控分子，而AD发病是多因素、多通路交叉作用的结果，继续深入探索多信号通路间的交叉调控以及表观遗传修饰(如DNA甲基化、组蛋白乙酰化)，明确VSMCs表型转化的核心调控节点，尤其是不同通路间的协同或拮抗关系，为开发靶向治疗药物提供精准靶点。目前研究多依赖于小鼠等动物模型，但其生理结构、病理过程等均与人类存在差异，研究结论的适用性有待提高。完善动物模型和临床前研究，并且进行大规模临床样本验证，可以推动其向临床转化。当前研究对VSMCs表型转化的可逆性研究不足，尚未明确能否在AD进展中通过干预使合成型VSMCs重新逆转为收缩型，深入探索VSMCs表型转化的可逆性机制，寻找诱导逆转VSMCs表型转化的关键分子或信号通路，为血管壁功能修复提供新思路。未来通过多学科交叉合作，进一步阐明VSMCs表型转化的分子网络和临床意义，有望为AD的早期诊断、精准治疗提供新的思路和策略。

NOTES

^*通讯作者。