摘要: 慢性阻塞性肺疾病(COPD)是临床常见的呼吸系统危重症，因患病率、致残率、病死率高，已成为严重危害人体健康的慢性疾病之一。而老年性便秘是COPD常见的并发症之一，两者相互影响，加剧了病情进展，严重影响了患者生存质量。中医“肺与大肠相表里”理论来源于《黄帝内经》，认为肺与大肠经络相连，表里相应，升降相因，津液相关。近年来随着“肺与大肠相表里”理论的研究加深，从文献到临床，从现代生物到分子免疫学、胚胎学以及内分泌代谢等，为COPD合并老年性便秘的治疗开辟了新途径。随着中医治疗手段的丰富，以及循证医学证据疗效的确切，现将近5年的相关研究进展综述如下。
Abstract: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a common critical respiratory disease in clinical practice. Due to its high prevalence, disability rate and mortality rate, it has become one of the chronic diseases that seriously endanger human health. Senile constipation is one of the common complications of COPD. The two conditions interact with each other, accelerating the progression of the disease and seriously affecting the quality of life of patients. The theory of “the lung and large intestine are exterior-interiorly related” in traditional Chinese medicine originates from the “Huangdi Neijing” and holds that the lung and large intestine are connected by meridians, correspond to each other, and are interrelated in ascending and descending functions as well as in the distribution of body fluids. In recent years, with the deepening of research on the theory of “the lung and large intestine are exterior-interiorly related”, new approaches have been opened up for the treatment of COPD complicated with senile constipation, from literature to clinical practice, and from modern biology to molecular immunology, embryology and endocrine metabolism. With the enrichment of traditional Chinese medical treatment methods and the confirmation of the efficacy of evidence-based medical evidence, the relevant research progress in the past five years is summarized as follows.
1. 引言
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease COPD)，是一种异质性疾病，由气道炎症(支气管炎、细支气管炎)和/或肺泡异常(肺气肿)所致的慢性呼吸道症状(呼吸困难、咳嗽、咳痰、急性加重)，进而引起持续进行性加重的气流受限。老年性便秘的危险因素与生活习惯、年龄、体重、饮食结构、药物相关等，我国60岁及以上老年人罹患慢性便秘者占22%，而久病卧床或行动不便的老人患病率高80%。二者均为老年人群高发疾病，患者肺功能差，机体长期处于缺血缺氧状态，胃肠道黏膜充血肿胀，肠道分泌液减少，胃肠道功能减退以及括约肌松弛无力、会影响粪便排泄能力，从而导致便秘发生[1]。老年便秘患者在如厕时会增加肺部压力，引起咳嗽、气喘、心悸、呼吸困难等心肺症状，严重者则会引起COPD急性发作甚至住院。目前AECOPD的频繁发作，治疗药物长期使用也带来了一系列问题：如：细菌耐药性增加、抗菌敏感度下降、长期应用激素所继发的口腔及肺部真菌感染、无法逆转的肺功能下降等。对于并发老年性便秘患者大多则使用开塞露通便，治疗效果不明显。中医基于“肺与大肠相表里”理论治疗AECOPD老年便秘性患者，既可使肠腑通畅，糟粕得以排出，又可使肺气通肃降逆，达到“肺肠同治”的效果，具有安全、不良反应少的优势[2]。本文总结运用“肺与大肠相表里”治疗COPD合并老年性便秘的中医治疗进展，以期为今后治疗该病提供参考依据。
2. “肺肠相表里”理论的核心内涵
“肺肠同治”理论最早源于《黄帝内经》。《灵枢·本输》载“肺合大肠，大肠者，传道之腑”，提出了肺合大肠的概念。孙思邈评注《华佗神方》，明确提出“肺与大肠相表里”的说法，基于该理论，后世诸多医家加以补充完善，运用到临床工作中。如《温病条辨》：“喘促不宁，痰涎壅滞，右寸实大，肺气不降者，宣白承气汤主之。”吴鞠通认为使用宣白承气汤来清肺通腑。肺与大肠关系主要在经络联系、阴阳表里、脏腑协作方面，脏腑协作建立在阴阳经络联系的基础上，而脏腑功能协作主要体现在津液输布代谢，气机升降，呼吸与排泄[2]。
2.1. 经络联系
《灵枢》中对肺与大肠经的循行进行描述，“肺手太阴之脉，起于中焦，下络大肠”“大肠手阳明之脉……络肺，下膈，属大肠”，肺与大肠通过经络循行相互联系在一起。《灵枢·九针论》：“手阳明太阴为表里。”肺属阴，大肠属阳，互为表里，相互络属。经络是气血运行的通道，肺与大肠的气血运行通过经络相互影响。而肺肠病变也可通过经络相互传变。
2.2. 气机升降
《素问·痿论篇》曰：“肺者，脏之长也，为心之盖也。”肺的位置最高，大肠居于下，肺气的肃降功能对大肠传导糟粕起着关键的推动作用。正常情况下，肺气向下向内的肃降之力，能够带动大肠之气下行，使大肠能够顺利地将糟粕排出体外。传导功能正常则是保证肺气通畅的重要条件。大肠能够及时排出糟粕，避免糟粕在肠道内停留过久产生浊气。
2.3. 津液代谢
肺主通调水道，大肠主津，肺肠表里相辅，共同调节水液代谢。肺气肃降，即转输从脾而来的精微物质向内向下输布，推动大肠糟粕向下的同时，濡润肠道，使大便易下。大肠则接受食物残渣，以及吸收食物内的水分，以防水液丢失过多，即“大肠主津”。《医贯·噎膈论》：“大肠主津……大肠热结则津涸。”
3. “肺肠相表里的”现代生物学基础
近年来，随着中医药传承与创新研究的不断推进，关于中医药理论实践的科学研究逐渐加深。MJSBEG和RAO在Science杂志发表的相关研究一石激起千层浪，其研究证实了引起肺部炎症的淋巴细胞源于肠道，并有肺肠轴的调节作用[3]。
3.1. 生理组织与免疫基础
从胚胎发育的角度来看，呼吸道与消化道上皮组织均来源于原肠胚之内胚层，且上皮组织细胞的增值与凋亡情况在胚胎发育腺状期(9~16)周无明显区别[4]，这可作为解释肺与大肠相表里的理论基础。公共粘膜免疫系统由位于人体胃肠道、呼吸道表面上皮细胞及其分泌物组成，公共免疫系统是肺与大肠相互联系的桥梁。研究表明，在结肠和小肠的表面存在肺表面活性蛋白A (Pulmonary surfactant-associated ProteinA, SP-A)基因和蛋白表达，而在胃和肾脏中呈阴性表达[5]。同时肠道和支气管淋巴组织以分泌型免疫球蛋白A (Secretory ImmunoglobulinA, SIgA)为主要抗体，当呼吸道感染时，病原微生物刺激粘膜局部引起免疫应答，并通过粘膜免疫归巢效应迁移途径影响肠道，相继出现肺与大肠的SIgA减少，又增加肺部病变。
3.2. 肺肠微生态
人体携带数量巨大的微生物群，构成复杂的微生态环境，而肠道是全身微生物菌群最丰富的器官，肺部则拥有与肠道相似的微生物群落。在创伤和应激条件下，大量的细菌与内毒素侵入循环免疫系统，并在一定条件上继发细胞因子和其他炎症介质的连锁反应，形成多器官和系统的损害[6]。大多数研究表明，肠道菌群失调以及免疫反应的改变与肺部疾病的发展有关。如短链脂肪酸(SCFAs)——肠道代谢产物之一，可防止上皮细胞及淋巴细胞因缺乏营养而产生自噬，也可通过受体结合以及抑制酶类的表观和靶组织的多个细胞进行交流，并减少气道炎症的浸润[5] [6]。实验证实COPD大鼠模型肠道菌群α多样性降低，尤其是产SCFAs的菌群，同时会伴随着肺组织NOD样受体热蛋白结构域蛋白3 (NLRP3)和核因子NF-κB表达的显著增强，这可进一步说明肠道微生物的改变可通过相应炎性介质调节全身免疫。亦有研究表明，通过膳食纤维和产生SCFAs的肠道细菌的富集，肺肠轴可通过IL-1β和IL-18途径调节先天肺免疫张力，可增强和保持宿主肺免疫能力[7]。在患者感染流感病毒后，肺部微生物群可通过免疫途径加重肠道损伤，而肠道微生物群也能相应加重肺部损伤。通过建立溃疡性结肠炎小鼠模型以及慢性支气管炎小鼠模型，观察肺病和肠病状态下，相应微生物群较正常都有显著差异，其中，肺病状态下，肠道微生物群变化更大[8]。
3.3. 神经递质和信号通路
现代医学认为，肺与大肠之间受神经、体液以及激素方面的影响。呼吸道和胃肠道均可分泌一些活性成分，如血管活性肽(Vasoactive Intestinal Peptide, VIP)、P物质(Substance P, SP)、一氧化氮(Nitric Oxide, NO)等，这些都可参与机体免疫以及炎症反应调节。其中VIP可松弛胃肠平滑肌，SP可刺激胃肠纵行肌以及环行肌的收缩。近年来，随着分子生物学研究加深，许多学者从信号通路角度研究“肺与大肠相表里”。鼠李糖乳杆菌可能通过抑制ERK1/2及p38 MAPK磷酸化，减少肺部ILC2，从而减轻肺部炎症反应[9]。外泌体介导的CCL11/CCR3信号通路也可作为肺与大肠相表里的分子基础之一[10]。
4. 基于“肺与大肠相表里”的研究进展
4.1. 中药内服治疗：肺肠同治，辨证选方
4.1.1. 痰热壅肺，腑气阻滞证
痰热壅肺证是COPD合并便秘最常见的证型[11]。临床上可见咳嗽气喘，胸闷，呼吸困难，痰黄粘稠，舌苔黄腻，脉滑数等症。而宣白承气汤作为吴鞠通《温病条辨》中“脏腑合治”的代表方，是痰热壅肺证的常用经典方剂，对应方药的组成：生大黄3钱、生石膏5钱、瓜蒌皮1钱5分，杏仁2钱。吴鞠通曰：“以杏仁、石膏宣肺气之痹，以大黄逐肠胃之结，此脏腑合治法也”，石膏清热宣透肺气，合瓜蒌皮宽胸化痰，杏仁肃降肺气，以助大黄荡涤肠热之邪，全方组方精简，配伍得当，宣通肺气，又承腑气，痰热得清，咳喘得止。从临床机制角度分析，宣白承气汤一方面可通过抑制巨噬细胞的极化，从而起到调节肺肠损伤的作用，亦可调节T淋巴细胞减轻肺部炎症作用。另一方面，宣白承气汤能降低促炎细胞因子表达、上调抗炎细胞因子水平、调节铁死亡相关因子表达。最后，宣白承气汤通过对NF-κB信号通路、Foxp3/RORγt信号通路、mTOR信号通路的作用来减轻肺部炎症反应[12]。一项纳入72例AECOPD (肺热腑实证)患者的随机对照实验表明，宣白承气汤联合西医常规治疗较单纯西医治疗治疗有效率更高，疗效更显著，能更好的改善患者的症状体征以及炎性指标，提高患者的生存质量[13]。徐倍琪等学者临床研究表明，7 d疗程后，宣白承气汤治疗有效率显著高于对照组，可明显改善AECOPD (痰热壅肺型)的肠道微生态，以及患者临床症状，也可一定程度上改善二氧化碳储留，并降低CRP、PCT、N%水平[14]。此外，一项关于自拟方“急腹症Ⅲ号方”的随机对照实验表明，该方可有效改善患者的中医证候、肺功能指标、炎症指标、生活质量以及便秘、腹胀纳呆等胃肠道症状[15]。自拟清热化痰方对痰热壅肺型AECOPD患者的临床干预研究表明，该方可缓解患者咳嗽咳痰、便秘等临床症状以及血气分析结果和炎症水平，治疗安全有效[16]。
4.1.2. 其他证型
肺脾两虚常见于老年体弱患者，临床上常表现为咳嗽气短，神疲乏力，痰白质稀，大便干结难下，舌淡苔白等症。一项关于补肺润肠方对于慢性稳定期合并便秘的疗效分析回顾性研究证实，该方对于观察组的总有效率明显高于一般组，可改善患者的肺功能指标、急性发作次数以及便秘症状。该方组成为人参、白术、茯苓、炙甘草、沙参、郁李仁、柏子仁、松子仁、当归、桃仁、生地黄、麦冬等药，若兼有气滞证，可加用佛手、香附、栀子等[17]。对于气滞胃肠证患者，理气通腑方较西医常规治疗联合乳果糖口服溶液相比，可改善患者的mMRC评分、便秘患者生活质量评分(PAC-QOL)、自我生活能力评分以及提高临床有效率，降低复发率，提高远期生存质量，且安全性良好[2]。联合济川煎加味治疗AECOPD合并阳虚便秘型患者的疗效研究表明，临床干预7 d后，研究组的胃肠道指标(腹内压、肠鸣音)、肿瘤坏死因子α、C反应蛋白、白介素-6均明显改善，并缓解了便秘腹胀、畏寒肢冷、神疲乏力等症[18]。
4.2. 中成药治疗COPD合并老年性便秘
基于“肺与大肠相表里”理论，中成药在COPD合并老年性便秘各阶段的适应症范围内均可使用，具有明确的疗效以及安全性。现有证据表明，该类药物可同时改善气道喘咳、便秘腹胀症状，减少急性发作风险，维持肠道微生态，进而提升患者的生存质量。宋永娜等通过临床研究发现，滋阴润肠口服液联合腹部按摩较对照组，可有效缓解便秘症状，并有助于COPD症状的改善，不良反应相对较少[19]。通过网络药理学找到清肺消炎丸的主要有效成分的核心靶点，然后进行临床研究观察，经过7~14天治疗后，实验组在改善咳嗽咳痰、便秘方面，作用优于对照组，并且改善了mMRC评分、血淋巴细胞计数、C反应蛋白和炎症因子。
4.3. 其他中医治疗
除了中医内治之外，艾灸、穴位贴敷、针刺联合温和灸治疗、外熨热奄包、循经穴位按摩、电针以及联合治疗等中医外治法，通过刺激体表穴位或经络，调节肺肠功能，具有操作简便、安全性高、不良反应少的优势，并取得了显著的疗效，值得推广。一项纳入104例从COPD合并便秘患者的随机对照试验研究显示，治疗组在常规治疗上联合腹部铺灸进行干预，治疗持续8周后，治疗组炎症指标及肺功能改善更明显，总有效率(94%)高于对照组(82%)，并降低了便秘评分以及COPD评估测试分[20]。周欣雯[21]等应用虚秘贴穴位贴敷治疗老年COPD稳定期便秘患者，相对西医常规治疗，观察组临床疗效、肺脾气虚单项症状评分、便秘积分改善情况明显优于对照组，体现了“肺肠同治”法的临床指导意义。肖桂兰等[22]将针刺和温和灸联合治疗，并联合西医常规治疗，利用宣肺降气法针刺联合温和灸中脘、足三里，最后观察组总有效率(97.92%)相较对照组(83.33%)明显提升，且便秘主要症状以及便秘患者症状自评量表(PAC-SYM)评分明显下调，这是“肺肠同治”法的另一验证。向婷婷[23]等运用中药热奄包治疗慢阻肺合并便秘，与对照组相比，干预组便秘评分明显低于对照组，总有效率高于对照组，该方法疗效确切，作为中医特色外治法具有较好的临床应用价值和研究背景，值得临床应用推广。穴位贴敷可调节肺胃脏腑之气，疏通经络、调和气血，王海燕等研究表明，利用泻热通肠贴治疗AECOPD合并便秘患者，观察组给予泻热通肠贴贴敷于神阙穴、天枢穴，干预2周后，便秘症状以及呼吸道症状得到了明显改善。
5. 总结与展望
综上所述，基于“肺肠相表里”的中医治疗(中药内治、中成药治疗、中医外治)在AECOPD合并老年性便秘的治疗中占有显著优势，可有效改善患者肺肠功能，减轻便秘及呼吸道症状，降低炎症水平，提高临床疗效和生存质量，安全性良好，这为AECOPD合并老年性便秘的治疗拓宽了新思路。不足的是，从“肺肠角度”辨治COPD合并便秘的部分临床研究样本量小、偏倚风险较高，缺乏多中心、大样本的RCT研究证明疗效。中医治疗的分子靶点尚未明确，疗效评价标准统一性的缺乏，这些都是研究局限的原因。未来我们当聚焦不足之处，开展多中心、大样本、长期随访的研究来验证中医治疗的有效性和安全性，利用诸多现代技术，探索中医治疗的核心机制，建立标准化的辨证分型标准与疗效评价体系，为“肺肠相表里”理论在COPD合并老年性便秘的治疗上提供更坚实的理论依据和实践参考。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。