摘要: 肝纤维化是慢性肝病发展至肝硬化的关键病理过程，以细胞外基质过度沉积为特征。中医药凭借“多靶点、多环节”的调控优势，在抗肝纤维化领域展现出独特潜力。本文系统梳理中医古籍文献，深入探讨肝纤维化的临床特点，其临床表现对应中医“胁痛”、“积聚”、“黄疸”等范畴，病因涵盖外邪侵袭、湿热疫毒；饮食不节，痰湿内生；情志失调、气滞血瘀及正气亏虚、肝肾阴虚，核心病机呈现“毒–虚–瘀”互结的动态演变，以正虚为本，血瘀为标，毒邪为诱因，三者共同驱动纤维化进程。治疗上主张构建“扶正–化瘀–祛毒”三位一体的核心病机与辨证论治相结合的体系，同时强调病因治疗，为肝纤维化的防治提供循证医学与传统经验结合的新思路。
Abstract: Liver fibrosis is a crucial pathological process in the progression of chronic liver disease to cirrhosis, characterized by excessive deposition of extracellular matrix. Traditional Chinese Medicine (TCM) demonstrates unique potential in the field of anti-fibrosis with its regulatory advantages of “multi-target, multi-link”. This article systematically reviews ancient TCM literature and deeply explores the clinical characteristics of liver fibrosis. Its clinical manifestations correspond to TCM categories such as “hypochondriac pain”, “accumulation”, and “jaundice”. The etiologies encompass external pathogenic factors, damp-heat and epidemic toxins, improper diet leading to endogenous phlegm-dampness, emotional disorders, qi stagnation and blood stasis; as well as deficiency of vital qi, yin deficiency of the liver and kidney. The core pathogenesis presents a dynamic evolution of “toxin-deficiency-blood stasis” intertwining, with deficiency of vital qi as the root cause, blood stasis as the manifestation, and pathogenic toxins as the trigger. These three factors jointly drive the fibrosis process. In terms of treatment, it advocates for the construction of a system combining the core pathogenesis of “strengthening vital qi, resolving blood stasis, and eliminating toxins” with syndrome differentiation and treatment. It also emphasizes etiological treatment, providing a new approach combining evidence-based medicine and traditional experience for the prevention and treatment of liver fibrosis.
1. 引言
肝纤维化(hepatic fibrosis, HF)是继发于各种损伤因素后肝脏的自我组织修复过程，是通过细胞外基质在肝内过度合成及沉积形成的，也是各种病因所致慢性肝病发展至肝硬化过程中所共有的病理组织学变化，更是影响慢性肝病预后的重要环节[1]。虽然，现代医学认为肝纤维化及部分肝硬化经过治疗是可以逆转的，但实际临床上尚缺乏有效的抗肝纤维化治疗药物。越来越多的证据表明，中医药由于其具备多途径、多环节、多靶点的药理特点在抗肝纤维化及肝硬化治疗方面展现出巨大的潜力。然而中医学并无与肝纤维化完全契合的命名，也缺乏对其病因病机及辨证论治的系统认识，故笔者将关于肝纤维化的病症认识梳理如下。
2. 肝纤维化的临床特点及病因认识
2.1. 肝纤维化的临床特点不尽相同
由于肝纤维化早期缺乏特异性的临床表现，中医古籍中并无直接对应的病名，可称之为“无证之肝纤维化”，这个阶段往往离不开现代医学的检测手段，但当肝纤维化逐渐发展，表现为“胁痛”、“积聚”、“鼓胀”、“黄疸”等疾病的时候，相关的论述就逐渐丰富了起来。如《灵枢·五邪篇》云：“邪在肝，则两胁中痛。”《诸病源候论》云：“胁痛者，由肝气实，气上冲胸胁，故令胁痛。”《金匮要略》：“积者，脏病也，终不移；聚者，腑病也，发作有时，展转痛移，为可治。”《黄帝内经》：“鼓胀者，腹胀身皆大，大与肤胀等也，色苍黄，腹筋起，此其候也。”《金匮要略》：“肝水者，其腹大，不能自转侧，胁下腹痛。”《医宗金鉴》：“鼓胀者，腹胀如鼓，皮色苍黄，脉络暴露，此乃肝脾肾三脏俱病也。”还有《黄帝内经》：“湿热相交，民病黄疸。”《诸病源候论》：“黄疸之病，由脾胃湿热，熏蒸于肝胆，胆汁外溢，浸淫肌肤，故身目发黄。”等等，可统称为有证之肝纤维化。但无论有证无证，只是病情发展阶段之不同，其导致肝纤维化的病因还是一致的。
2.2. 肝纤维化的病因可中西医互参
参照现代医学对引起肝纤维化病因的认识，也不难将中医古籍中有关肝纤维化病因的论述进行归纳：其一是外邪侵袭，湿热疫毒蕴结，如《黄帝内经》云：“湿热相交，民病黄疸。”《金匮要略》云：“黄家所得，从湿得之。”《诸病源候论》云：“疫毒之气，伤人肝脏，令人发黄。”可对应于现代医学的各种嗜肝或者非嗜肝病毒(如甲肝、乙肝、丙肝、戊肝、EB病毒、巨细胞病毒等)感染，属于湿热疫毒侵袭肝脏，导致肝失疏泄，气机郁滞，进而化热生毒，损伤肝络，形成纤维化，《圣济总录》中专设的“水蛊”章节，记载了“虫毒结聚，令腹渐大。”实属血吸虫性肝纤维化及肝硬化的最早记录；其二是饮食不节，痰湿内生，《素问·奇病论》云：“肥贵人，则膏粱之疾也。”《丹溪心法》云：“痰之为物，随气升降，无处不到。”《医宗必读》云：“脾为生痰之源，肺为贮痰之器。”现代医学对应非酒精性脂肪性肝病或者代谢相关性脂肪性肝病，属于过食肥甘厚味，损伤脾胃，脾失健运，湿浊内生，郁而化热，湿热蕴结肝胆，导致肝络受损，形成纤维化，更有《景岳全书》称酒毒为“湿热之最”，可伏匿肝络酿生顽疾，亦属于饮食不节的特殊类型；其三是情志失调，气滞血瘀，《黄帝内经》云：“怒伤肝。”《景岳全书》云：“气行则血行，气滞则血瘀。”《医林改错》云：“血受寒则凝结成块，血受热则煎熬成块。”可对应现代医学的精神心理因素致病，以及肝纤维化进展过程中的炎症反应、微循环障碍，属于长期情志抑郁，肝气郁结，气机不畅，血行瘀滞，导致肝络瘀阻，纤维化进展；其四是正气不足，肝肾阴虚，他病转归，《黄帝内经》云：“肝主藏血。”《景岳全书》云：“肝肾同源。”《医宗金鉴》云：“肝病日久，必及于肾。”现代医学对应各种慢性肝病所致肝纤维化晚期，肝功能失代偿，属于肝病日久，耗伤气血，肝肾阴虚，肝络失养，从而形成肝纤维化。
不难发现，结合现代医学研究成果，深入挖掘中医古籍中的基础理论，对于丰富肝纤维化的中医病因病机理论，指导临床实践具有重要意义。
3. “毒–虚–瘀”是肝纤维化的核心病机
3.1. 正气虚损是肝纤维化发生的重要前提
《难经·五十六难》首言“肝之积名曰肥气。”明确了肝纤维化属“积证”的范畴。而关于肝纤维化的病机，历代医家均见阐述，如《诸病源候论·积聚候》云：“积聚者，由阴阳不和，腑脏虚弱，受于风邪，搏于腑脏之气所为也……诸脏受邪，初未能为积聚，留滞不去，乃成积聚。”《医宗必读》又指出：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之。”揭示了积证属于正虚邪恋且正虚在先的虚实夹杂证的基本病机。《金匮要略》中更具体的提出“见肝之病，知肝传脾”，奠定了“肝病及脾”的传变理论基础，明确强调了脾虚在肝纤维化发生发展的重要地位。
3.2. 肝络瘀阻是肝纤维化发展的必经阶段
《灵枢·百病始生》首次系统阐述了瘀血致积的病理演变过程，创造性地提出“凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣。”的重要理论。这一论述不仅揭示了血液瘀滞与组织积聚的病理关联，更为后世医家认识肝纤维化“肝络瘀阻”的病机本质奠定了坚实的理论基础。如《医宗金鉴》云：“积聚者，气血之凝滞也。”《医林改错》强调：“瘀血在经络脏腑之间，则结为癥瘕。”《临证指南医案》更进一步提出“久病入络”说。肝主一身之气机疏泄通畅，气血调和，五脏六腑才能相互协调，气血平和，反之脏腑不和，百病丛生，络脉是经络的分支，分为气络和血络，细小且遍布全身，与人体脏腑、组织的微循环密切相关[2]。肝纤维化后期络脉癥积的病变特征，实与现代医学认为肝纤维化的形成在于肝星状细胞被激活后引起的一系列自分泌和/或旁分泌导致的细胞外基质大量生成和灭活减少有关的微循环障碍的观点不谋而合。此外，对于无症状阶段的肝纤维化，张永生[3]还提出了“微癥积”的概念，认为肝纤维化是慢性肝病在经历了早期的湿热、疫毒等以邪实为主的阶段后，以“正虚邪恋”为特征的特殊阶段，此时患者临床症状可以不明显，可通过结合现代医学的血常规、肝功能、肝纤维化指标、Fibroscan等辅助检查来弥补中医四诊微观辨证及疗效评价体系之不足。
《肝纤维化中西医结合诊疗指南(2019)》[4]所列举有关肝纤维化的中医证型包括肝郁脾虚证、湿热内蕴证、气滞血瘀证、肝肾阴虚证及脾肾阳虚证。根据其证候特点也不难分析出其核心病机以正气虚损为本(包括脾气虚、肝气虚及肝肾阴精虚损)，肝络瘀阻为标，正所谓“血瘀为积之体，虚损为积之根。”瘀血阻络贯穿病程始终，兼夹外邪(湿热、痰浊、毒邪)，形成“毒–虚–瘀”的复合病机。
4. 祛除病因，紧扣核心病机及辨证论治相结合的综合治疗策略
4.1. 病因治疗是中医抗肝纤维化的重要思想
现代医学认为，肝纤维化的主要病因包括病毒性肝炎(如HBV/HCV感染)、酒精性肝病、代谢相关脂肪性肝病、自身免疫性肝病、药物/毒物损伤、寄生虫感染(如血吸虫病)及遗传代谢性疾病(如肝豆状核变性、α1-抗胰蛋白酶缺乏症)等，祛除病因是治疗肝纤维化的根本。西医主要在针对乙肝、丙肝、寄生虫等病原体的病因治疗上取得了肯定疗效，但对于多数肝病如甲肝、戊肝、药物、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病等仍缺乏有效的病因治疗。而中医对其病因的论述亦颇多认为肝纤维化的病因包括疫毒、湿热、饮食劳倦、药毒等方面，且湿热疫毒入侵和正气不足是主要病因，祛邪是中医重要的治疗思想，在温病学中有系统的论述，如《温疫论》首先提出的“主客交”理论：“夫痼疾者，所谓客邪胶固于血脉，主客交浑，最难得解，且愈久益固。治法当乘其大肉未消，真元未败，急用三甲散，多有得生者。”可理解为疫毒之邪侵入与正气不足并存而相交于血脉之中，凝滞胶结，缠绵不解的状态，后来的《湿热病篇》又进一步提出“湿热证，七八日，口不渴，声不出，与饮食亦不却，默默不语，神识昏迷，进辛开凉泄，芳香逐秽，俱不效，此邪入厥阴，主客浑受”，明确地将“主客浑受”的病性定为湿热，病位定于厥阴，治疗在吴氏三甲散的基础上减滋阴潜阳之龟甲、牡蛎、当归、白芍，增加了桃仁、柴胡等药，使方剂的化瘀清热之力更胜，使正复邪祛，病得自愈[5]。肝纤维化形成前多经历急性肝炎的阶段，若能祛邪外出，使疫毒之邪不与血脉相合，可能为阻止肝纤维化发展发挥积极的作用。后世治疗急慢性肝炎时常加入苦参、垂盆草、茵陈、田基黄、板蓝根等清热解毒、清热利湿类药物，无不包含这种“祛邪”的病因治疗的思想。
再如《世医得效方》云：“饮酒之人，随人禀赋不同酒量各有不同，有豪饮而不醉者，亦有沾唇即醉者。”《景岳全书》曰：“人随禀赋之不同，脏腑阴阳不同，酒性亦有阴阳。”认为饮酒对不同体质的人体产生的影响是有差异的，且易生湿生热，少量饮用有御寒通脉之效，多饮则伤及五脏六腑。中药认为具有“解酒毒”功效的药物如枳椇子、葛花等及其有效成分也被证明对酒精性肝病具有独特的疗效，以及甘草、绿豆等甘缓解毒类药物在中毒性肝病中的应用，这些同样也归属于中医有关肝纤维化病因治疗的思想[6] [7]。
4.2. 针对肝纤维化核心病机的治疗法则
肝纤维化的核心病机可概括为“正虚血瘀”，这一理论体系始于《黄帝内经》“邪气盛则实，精气夺则虚”的虚实辨证思想，经张仲景《金匮要略》“五脏元真通畅，人即安和”的整体观创新发展，至明清温病学派叶天士“久病入络”理论的提出而日臻完善。历代医家通过临床实践不断丰富其内涵，如朱丹溪强调“气血冲和，万病不生。”王清任重视“瘀血致病”学说，最终构建起一套系统完备的辨证论治体系，涵盖了病因病机、证候分型、治则治法及方药运用等多个层面。
“扶正祛瘀”并重，这一理念源自中医“标本兼顾”的治疗思想。在扶正方面，《难经》提出了“损其肝者缓其中”的治法，《金匮要略》更进一步创立了“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”的经典治疗法则，强调通过健脾益气、调理中焦来截断肝病向脾脏传变的病理过程，后世医家在治疗肝纤维化的时候往往特别重视脾胃功能的调理，常重用黄芪、白术补益中气，健脾燥湿，同时佐以党参、茯苓等药物协同增效[8] [9]；在祛瘀方面，清代叶天士在前人基础上提出“久病入络”的理论，创新性地将地龙、全蝎等虫类药引入肝病治疗体系，利用其搜剔走窜之性，开创了活血通络、化瘀消癥的独特治法，极大地丰富了肝纤维化的治疗手段。针对病程较久、瘀血明显的患者，经典方剂如鳖甲煎丸、四物汤、血府逐瘀汤等均具有独特优势，前者通过鳖甲、蟅虫等药物“消癥化积”，后二者凭借桃仁、红花等“活血通络”，这些方剂通过多靶点、多途径的作用机制，在改善肝纤维化患者临床症状和实验室指标方面均取得显著疗效[10]。
纵观后世所研发的抗肝纤维化中成药如扶正化瘀胶囊、益气活血方等无不遵循肝纤维化“气虚血瘀”的核心病机组方立法，并且在实验研究发现，这些方剂在抑制肝星状细胞活化、细胞间基质分泌与沉积等方面具有积极作用，从而具备一定阻止或逆转肝硬化的作用[11] [12]。
4.3. 辨证论治是肝纤维化综合治疗体系的有益补充
在辨证方面，肝纤维化可分为肝郁脾虚、肝胆湿热、肝肾阴虚、脾肾阳虚、脾虚湿盛等证型。其中，肝郁脾虚证临床表现为胁肋胀痛、食欲减退、神疲乏力等，治疗以柴胡疏肝散合四君子汤为基础方进行加减，柴胡疏肝散重在疏肝解郁，四君子汤侧重健脾益气，二者合用充分体现“肝病实脾”和疏肝健脾的治法精髓；肝胆湿热证多见目黄身黄、口苦尿赤等症状，则选用茵陈蒿汤为主方加减，方中茵陈、栀子、大黄协同发挥清热利湿、退黄解毒之功；肝肾阴虚证常见胁痛隐隐、腰膝酸软、五心烦热等证候，治疗常用一贯煎加减，该方以北沙参、麦冬、当归等药物配伍，巧妙体现“乙癸同源”和滋水涵木的治疗理念。此外，中医“天人相应”的整体观和“因时制宜”的思想同样归属于辨证论治的体系，如春季顺应肝木生发之性，常加柴胡、香附等疏肝理气之品；夏季湿热偏盛时酌加茵陈、栀子；秋季配伍沙参、麦冬润燥；冬季则重用熟地、山茱萸等滋肾养肝等。
肝纤维化之所以还有有证和无证之分，应该是围绕着“正虚血瘀”这一核心病机不断演变的过程，所以临床治疗肝纤维化的过程中，除了紧扣核心病机，还应该结合辨证论治的理念，区分肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚、脾虚湿盛等证型的不同进行辨证加减，正所谓“知犯何逆，随证治之”。
5. 结语
当前，肝纤维化治疗仍面临中西医理论衔接不足、现代机制研究不深等关键挑战。本研究系统梳理了中医经典理论对于肝纤维化的病症认识，认为“毒–虚–瘀”是肝纤维化的核心病机。越来越多的证据表明中医经典理论与抗肝纤维化信号通路之间的关联。在正虚方面：研究证实[13]，黄芪汤可通过调控PDGF和TGF-β信号通路，降低经二甲基亚硝胺诱导的大鼠，肝纤维化中PDGFRa、PDGFRb、PDGFb、PDGFd、COL1A1等的表达，减少HSCs活化，延缓肝纤维化进程。四物汤可通过阻断Toll样受体/c-Jun氨基末端激酶和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8/gasdermin D信号通路发挥治疗作用，且四物汤可通过其主要活性成分Nrf2通路促进HO-1和溶质载体家族7成员11表达，诱导Nrf2核转位，进而改善过氧化氢诱导的氧化损伤和胶原沉积。在毒邪方面：槲皮素可通过减少线粒体内活性氧介导的脂滴沉积和脂质过氧化抑制肝细胞铁死亡，减轻肝脂肪变性，防止肝纤维化发生[14]。大黄酚一方面阻断PERK/ATF4信号通路抑制促纤维化基因表达；另一方面通过SLC7A11/GPX4轴和ACSL4依赖性途径选择性清除活化肝星状细胞，上调Nrf2抵消铁死亡的氧化损伤，保护正常肝细胞，拮抗肝纤维化[15]。青蒿琥酯可减弱ROCK1对ATF3的直接磷酸化，并增加肝星状细胞中ATF3核积累，发挥肝纤维化的治疗作用[16]。在血瘀方面：下瘀血汤可能通过干预NF-κB和TGF-β1/Smads蛋白相关信号通路，抑制HSC活化[17]。因此，当前研究需突破理论阐述与机制探讨脱节的困境，在深入挖掘中医经典理论精髓的同时，积极运用现代科学技术方法，构建中医证候的生物学基础与中药作用的分子网络图谱。只有实现经典理论与现代研究的实质性融合，才能推动中医药抗肝纤维化研究从经验医学向精准医学的范式转变，真正为全球肝纤维化防治提供中国方案。
基金项目
2024~2025年度黄石市卫生健康科研项目(WJ2024010)，湖北省时珍人才工程项目鄂卫函[2024] 256号。
NOTES
*通讯作者。