“肾主骨、生髓”理论在骨质疏松性骨折防治中的作用

The Role of the Theory “Kidney Governs Bones and Generates Marrow” in the Prevention and Management of Osteoporotic Fractures

摘要: 随着我国人口老龄化的程度不断加深，骨质疏松症日益凸显为严峻的公共卫生挑战，对老年人群的生活质量造成显著影响。随着年龄增长，骨重塑失衡，骨质疏松性骨折的发病率逐渐呈上升趋势，近年来在中医理论的指导之下有关骨质疏松的研究层出不穷，这都为对骨质疏松性骨折的发病及治疗提供了新的理论来源和思想启发。中医学自古以来就有“肾主骨、生髓”的说法，认为肾气是决定骨骼生长发育的关键所在，肾虚则骨失所养，成为骨质疏松的基本病机。本文以“肾主骨、生髓”为基础，对骨质疏松性骨折与其关系进行分析，阐明从肾论治对于防治骨质疏松性骨折的重要意义，为进一步发挥中医药对骨质疏松性骨折的优势提供有效途径以及新思路，确保用药的安全性和有效性。

Abstract: As our nation’s population ages, osteoporosis has become an increasingly serious public health problem. which has a significant impact on the quality of life for the aged. Bone remodeling is unbalanced with aging and the occurrence rate of osteoporotic fracture gradually rises. In recent years, guided by TCM theory, a large number of researches related to osteoporosis appeared in different aspects, providing new theoretical sources and ideological inspirations to understand and treat osteoporotic fractures, since ancient time, TCM has believed “kidney governs the bones, produces marrow”, believing that kidney Qi is the main basis for the growth and development of bones. In case of kidney deficiency, bones are not nourished and this has been considered as basic pathogenesis in the development of osteoporosis. To sum up, based on the theory of “kidney governs the bones and produces marrow,” this paper discusses the relationship between osteoporotic fracture and the kidney to clarify the importance of treating from the view of kidney in preventing and treating osteoporotic fractures. This can provide a good method and new idea to further play the role of advantage of TCM on the treatment of osteoporotic fracture, drug safety and effectiveness.

1. 研究背景与现状

作为最常见的全身性骨骼疾病，骨质疏松症正逐渐成为一种严重的公共医疗负担，而其中最为严重的并发症即为骨质疏松性骨折，对中老年群体的健康及生存质量造成极大影响。近年来随着世界范围内老龄化进程的加速，骨质疏松性骨折的发生率及患病率持续升高，对患者的家庭及社会造成巨大的经济负担[1]。受遗传以及环境的影响，使得机体成骨活性降低，破骨活动增强，进而影响到骨重建平衡状态，并且导致骨量丢失，同时伴有骨小梁变细甚至消失，从而使得骨强度下降，在受到轻微创伤的情况下即可引起脊柱、股骨和桡骨远端等处骨折，而股骨颈骨折则具有很高的致死率，可引起患者长期卧床、运动障碍甚至死亡。目前临床上针对骨质疏松性骨折的预防及治疗方法多为应用抗骨吸收药及促进骨形成的药物进行治疗，但其治疗仍存在一定弊端如长期服用出现一些少见副作用以及费用较高等，寻找更加安全有效、费用较低、持久可行的方法是目前研究的重点[2]。中医认为，“肾主骨、生髓”理论是阐释骨骼生长、发育及衰老的主要理论依据。《素问·六节藏象论》云：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也；其华在发，其充在骨”。肾之所藏为先天之精，来自父母，乃生命形成之根本；后天之精由脾胃运化水谷而得，以充实先天之精。骨髓的生成和骨骼的滋养，本质上是“肾精”这一物质基础的具体功能和外在表现。《素问·阴阳应象大论》：“肾生骨髓”、《素问·四时刺逆从论》：“肾主身之骨髓”同样揭示了肾、髓、骨三者之间密切的生理关系。中医认为，肾为先天之本，主藏精，精能化生髓，髓居骨中而滋养骨骼，故肾中精气的盛衰直接决定骨密度与骨强度。肾主藏精，精足则髓盛，骨得滋养则强健；肾精不足则髓海不充，骨失所养，则致骨弱易折。这为揭示骨质疏松发生的原因及中医药从“补肾填精”方面治疗预防骨质疏松性骨折提供了理论依据及临床切入点[3]。

2. 肾主骨生髓理论的现代研究进展

2.1. 肾主骨生髓理论的中医内涵

“肾主骨生髓”理论最早源自《黄帝内经》。认为肾精为先天之本，是人体最根本的生命物质，是化生骨髓的原始动力和物质基础。肾精在人体骨骼和骨髓的生长发育、健康维护以及修复过程中起着关键作用。根据中医理论，肾藏精，精能化气，气能生血，血能养髓，髓能充骨，可见肾与骨、髓之间的关系密切[4]。

肾在中医中并非单指一脏器，而是作为一个系统存在，其不仅主管生殖系统，并与骨骼之生长发育、强弱以及骨髓之生成都有密切关系。肾精足则骨髓充盈，骨坚强；肾精亏虚，机体过早衰老，不充养于骨髓，则可出现骨质疏松、骨折等症。肾主骨生髓理论突出了肾与骨、骨髓之间的相辅相成、互相制约的关系，这为骨质疏松性骨折的防治奠定了重要的理论基础[5]。

中医认为，肾精的生成与代谢受饮食、环境、情绪等多种因素的影响，因此，可以通过对肾的功能的调节，改善肾精的生成与代谢，使髓满骨充，进而有效预防和治疗骨质疏松性骨折。通过选用具有补肾壮骨、填精生髓作用的中药或方剂治疗骨质疏松性骨折，例如淫羊藿、熟地黄、山茱萸、枸杞子、杜仲、骨碎补等药材，经典方剂如金匮肾气丸、六味地黄丸等，这些药材与汤药被认为能够补肾益精，使肾气充足。陈友应以补肾为主线贯穿骨质疏松性骨折三期治疗，以补肾药物为主，通过辨证酌加活血化瘀、和营止痛、温筋散寒等药物，达到促进骨痂生长、改善骨质疏松、增强骨骼的韧性的目的[6]。此外，脾胃为后天之本，炼化水谷之气灌注四肢，同时以后天养先天，肾充则髓满，则筋骨盛壮，进而改善骨骼状态。通过合理的饮食结构、适量的体育锻炼、良好的作息习惯等，旨在提高身体整体素质，预防骨质疏松性骨折的发生[7]。

综上，肾主骨生髓理论在指导中医治疗骨质疏松中占有重要地位，它为我们揭示了肾脏、肾精、骨髓和骨骼之间的内在联系，为骨质疏松性骨折的防治提供了理论指导和实践依据。辨证使用中药对肾进行调节和养护，有效的改善身体骨骼状态，达到预防和治疗骨质疏松性骨折的目的[8]。

2.2. 肾主骨生髓理论的现代研究

肾主骨生髓理论是中医学中关于骨骼生长发育的重要理论之一，近年来在现代科学研究中得到了新的发展和应用。这一理论认为，肾脏不仅对骨骼健康具有重要作用，而且与骨髓的生成和功能密切相关。随着分子生物学、生物化学等现代科学技术的发展，越来越多的研究开始从微观层面探讨肾主骨生髓的机制。由于骨量减少和骨质量降低，导致骨质疏松发生，其主要特征是骨密度的降低和骨微结构的破坏，其发病机制涉及骨代谢失衡、骨微结构改变以及骨骼力学性能下降等多个方面，从而导致了发生骨折的危险因素增加。骨质疏松性骨折发病机制的核心是骨代谢失衡。骨代谢包括骨形成和骨吸收两个过程，这一平衡状态受到多种激素和细胞因子的调节。骨吸收超过骨形成，就会导致骨量减少。激素紊乱是作用机制之一[9]，现代医学研究发现，肾主骨生髓的理论与骨代谢过程中的多种激素和生长因子有关，如雌激素、甲状旁腺激素、维生素D等，由于肾脏病理性的改变，上述激素代谢紊乱，导致成骨细胞与破骨细胞的代谢平衡失调，进一步对骨形成产生影响。同时肾脏也是一些生物蛋白的受体与分泌源头，例如α-Klotho蛋白、骨形成蛋白-7，影响着机体中的矿物质水平，从而调控骨骼代谢[10]。在骨保护素/核因子κB受体活化因子配体/核因子κB受体活化因子(OPG/RANK/RANKL)信号通路方面，可以通过调节信号通路，抑制破骨细胞的分化成熟，影响骨形成相关分子蛋白，从而促进骨形成[11]。石敏通过脾肾同绝经后骨质疏松，认为“脾肾不足–骨削肉减–髓空骨枯–骨肉不相亲”是绝经后骨质疏松的主要病机，其本质为脾肾关系即骨骼与肌肉在结构和功能上的失衡，从生物分子学层面讲是OPG/RANK/RANKL信号转导系统发生的紊乱，骨形成、吸收与代谢之间的比率失调。通过补肾健脾的方式使OPG/RANKL信号通路的最终环节上调OPG水平，下调RANKL水平，降低破骨细胞活性，减少骨破坏，从而达到预防骨质疏松的目的[12]。Wnt/β-catenin信号通路广泛参与骨的形成与代谢，通过诱导间充质干细胞向成骨转化，直接或间接抑制了破骨细胞的增生[13]。李艳萍在通过补肾的方式通过干预骨髓间充质干细胞成骨过程Wnt/β-catenin通路中相关因子表达，起到对成骨过程的调节作用[14]。有研究表明炎症微环境与骨质疏松的发生关系密切，炎症微环境可以调控骨形成–骨吸收之间的平衡，同时肾虚会诱发炎症微环境改变，使成骨下降，破骨上升，进一步导致了骨质疏松，揭示了肾精与骨代谢相关基因表达之间的联系。例如，通过调控某些基因的表达，可以影响骨细胞的增殖和分化，进而影响骨质的形成和维护。陈桂锋在研究中指出，炎症微环境的改变对破骨细胞的生长、成熟起着重要作用，能够加剧骨量丢失，从而诱发骨质疏松，通过补肾中药调节炎症微环境，能够更好的促进骨量恢复，这为肾主骨生髓理论提供了现代医学证据[15]。朱琴等研究者假设人体存在下丘脑–垂体–肾上腺–骨相关细胞轴，通过增强肾脏功能，可能间接改善免疫功能，从而对骨质疏松性骨折的预防和治疗产生积极影响[16]。有研究表明[17]肠道菌群通过免疫系统、炎性因子、微量元素、代谢产物、内分泌骨信号因子对骨生成与骨吸收产生促进或抑制作用，其影响因素较多，产生的机制也不尽相同，还需进一步针对性研究。有研究显示，富含钙、维生素D及蛋白质的食物有助于维持骨健康，而这些营养素的摄入与肾脏功能密切相关。通过调整饮食结构，补充必要的营养素，可以作为肾主骨生髓理论在骨质疏松性骨折防治中的一个重要策略[18]。

现代研究中肾主骨生髓理论得到了广泛的关注和深入的探讨。在临床实践中展现出了其在骨质疏松性骨折防治方面的应用价值，同时也从微观方面角度揭示了其与骨代谢的关系。但是部分机理还尚未明确，仍需继续探索肾主骨生髓理论的深层次机理，如何将其更好地应用于临床实践，为骨质疏松性骨折的防治提供更为有效的策略[19]。

3. 骨质疏松性骨折的防治研究进展

3.1. 骨质疏松性骨折的防治研究进展

3.1.1. 药物治疗

药物治疗包括骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、双重作用药物、中成药、其他作用机制药物等，是目前预防和治疗骨质疏松性骨折的主要手段。这些药物通过不同的机制增强骨密度、改善骨质量，达到降低骨折风险[20]的目的。除去西药治疗外，部分单一中药同样可以预防骨质疏松，例如淫羊藿，其主要成分淫羊藿苷通过激活Wnt/β-catenin促进成骨，抑制核因子κB受体活化因子配体/骨保护素失衡以减少破骨，同时调控Notch、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B及丝裂原活化蛋白激酶通路协同平衡骨代谢[21]，孙兢[22]等Mate分析指出，淫羊藿苷通过OPG/RANK/RANKL轴激活成骨细胞形态，发挥骨保护作用，女贞子可以通过细胞增殖、分化、生存和代谢，以及炎症多维度生物学过程调控治疗骨质疏松症[23]，田启会等发现骨碎补中的黄酮类成分通过过抑制Wnt信号通路促进骨髓间充质干细胞分化[24]，孟春力[25]研究发现，骨碎补骨碎补可通过增强PI3K/AKT、ERK1/2信号通路活性促进成骨细胞的增殖，增加成骨细胞的成骨活性，发挥抗骨质疏松的作用。蛇床子、补骨脂、杜仲、续断等药物[26]对Wnt/β-catenin信号通路和OPG/RANKL/RANK信号通路都具备调控作用，从而达到抑制骨吸收，促进骨生成，达到调节骨代谢、防治骨质疏松的目的。

3.1.2. 其他防治方式

早期诊断和干预，王连平[27]在研究中发现，通过X光影像技术可以早期有效地区分健康人群，骨量下降患者以及骨质疏松，查显友[28]通过早期对骨密度及骨代谢物水平测量，可以及时识别高风险人群，并采取相应的干预措施，可以有效预防骨质疏松性骨折的发生。物理疗法如体外冲击波、低强度脉冲超声疗法、全身振动疗法、运动疗法等方式[29]，能够有效提高骨密度，增强肌肉力量和平衡能力，减少跌倒和骨折的风险。曹雪鹏、王冀苏[30] [31]等人研究发现从生活方式对患者进行干预包括增加钙和维生素D的摄入、戒烟限酒、保持适当的体重、进行规律的体育活动等。这些措施能够从多个方面促进骨骼健康，降低骨质疏松跌倒骨折风险。

4. “肾主骨、生髓”理论在骨质疏松性骨折中的应用

4.1. “肾主骨、生髓”理论与骨质疏松性骨折的关系

中医学中“肾主骨、生髓”理论是肾脏与骨骼关系的重要学说。肾蕴含先天精气，是人体生命活动的根本，肾能够产生肾精，肾精化生骨髓，骨髓进一步充养骨骼，骨骼生长发育提供物质基础。中医将骨质疏松归为“骨痿”范畴，肾在“肾–髓–骨”这生殖轴上起着最为基础、关键的作用，肾阴虚会直接导致肾精化生不足；长期肾阳虚，阳损及阴，导致肾精化生乏源，最终的结果是骨髓生成不足，骨骼缺乏滋养，从而形成“骨痿”[32]。邓昶[33]指出，骨质疏松的病因还包括肝虚、脾虚、血瘀，而肾虚为最主要的病因病机。从肾论治为骨质疏松性骨折的防治提供了独特的视角和方法。肾藏精，精能化血，血能生骨。肾精充足，则骨骼强健，不易发生骨折。反之，若肾精亏虚，骨髓不充，骨骼失养，则容易导致骨质疏松，进而增加骨折的风险。从现代医学角度来讲，肾脏通过调节激素水平影响骨密度和骨强度，在骨细胞的生成与更新中扮演着重要角色。同时，肾脏功能的下降与骨质疏松症的发生有直接关联。这说明肾的健康与否对预防骨质疏松性骨折尤为重要。

4.2. 中药方剂对骨质疏松性骨折的治疗作用

中药复方从多病理生理角度发挥作用，并能对骨代谢及骨组织损伤起到较好的修复效果，在骨质疏松性骨折的防治上具有肯定且突出的效果。“补肾益精、强筋健骨”是中药复方防治骨质疏松的基本原则，即从肾精亏虚入手，针对病因进行干预，进而起到预防及治疗骨质疏松症的效果。研究发现，补肾壮骨方中包含的熟地黄、山茱萸、枸杞子等药物均含大量的微量元素以及活性物质，能够促进肠内钙吸收与骨组织钙沉积作用，有利于提高骨密度，改善骨质量。此类中药不仅可以有效增加骨量，延缓骨量丢失，并能明显减少骨质疏松患者骨折的发生率[33]。肖亚平等认为[26]，杜仲、续断等药有增加成骨细胞活性及促进其分化的作用，并可以抑制过激激活的破骨细胞，使得骨重建达到一个动态平衡状态，对于骨折处的骨痂生长以及结构重塑起着非常重要的作用；中药汤剂还可以调节机体中的雌激素、睾酮等多种性激素水平，间接调节骨代谢，促进成骨以及骨折愈合[34] [35]。由于骨质疏松性骨折发生与机体内氧化应激水平增加及慢性轻度炎症有关，而丹参、川芎等活血药也起着重要的作用，它们的抗氧化及抗炎功效可以降低局部炎症反应，消除过多的自由基，缓解氧化应激引起的骨细胞及骨基质受损，从而为骨折愈合提供有利的微环境[36]。

5. 结论

骨质疏松症的发生是受多种内在如遗传、营养、激素等，外在如生活行为等因素影响的结果，“肾主骨、生髓”为中医重要基础理论之一，在人体生长发育过程中起着决定性的作用，对骨骼、骨髓、精血的化生具有重要的主导作用。西医研究表明，肾主骨理论有其现代研究的基础，为该理论应用于骨质疏松性骨折的预防及治疗提供了一定的理论支撑。“肾主骨”的相关现代研究表明，肾脏功能与人体骨代谢之间有着密切的关系。虽然该理论在临床中具有较好的应用价值，但是仍然存在一些不足之处：目前对于中药复方补肾强骨涉及的详细作用机制尚未完全阐明，上述作用机制及药效物质基础以及相关靶点通路有待进一步深入发掘，传统中医理论在现代循证医学中有待进一步研究。进一步明确“肾主骨、生髓”的科学内涵，在现代生命科学技术及临床研究的基础上，将建立更加系统、科学有效的骨质疏松性骨折防治模式。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。