摘要: 目的：探讨艾滋病病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)合并结核分枝杆菌(
Mycobacterium tuberculosis, MTB)感染者的贫血特点及抗结核治疗前后红细胞系统变化情况，为临床治疗提供理论依据。方法：回顾性分析2019~2023年某医院收治的58例HIV/MTB合并感染者(A组)及82例HIV单一感染者(B组)的红细胞系检测结果，采用SPSS 27.0软件进行统计分析。结果：A组在抗结核治疗前基线(0周)及治疗以后不同时期(1周、2周、4周、8周、12周、24周)与B组在抗反转录治疗(Anti-Retroviral Therapy, ART)前基线(0周)的红细胞系检测指标：红细胞(RBC)、血红蛋白(HGB)、红细胞压积(HCT)、平均红细胞体积(MCV)、红细胞分布宽度变异系数(RDW-CV)比较结果显示：B组基线RBC、HGB、HCT均较A组基线高(P均 < 0.05)，但MCV、RDW-CV无显著差异(P均 > 0.05)；两组患者均以正细胞性贫血为主，差异无统计学意义(P > 0.05)；A组在接受抗结核药物治疗4周、8周、12周、24周时RBC、HGB、HCT、MCV均高于基线，差异均有统计学意义(P均 < 0.05)；在接受抗结核治疗2周时RDW-CV高于基线(P < 0.05)；但其他时间点差异均无统计学意义(P均 > 0.05)。结论：未经抗结核治疗的HIV/MTB合并感染者较HIV单一感染者更易出现贫血；经4周的抗结核治疗后，有助于改善HIV/MTB合并感染患者的贫血状况。
Abstract: Objective: To explore the characteristics of anemia in patients co-infected with Human Immunodeficiency Virus (HIV) and Mycobacterium tuberculosis (MTB), and the changes in the erythrocyte system before and after anti-tuberculosis treatment, in order to provide a theoretical basis for clinical treatment. Methods: A retrospective analysis was conducted on the erythrocyte system test results of 58 patients with HIV/MTB co-infection (Group A) and 82 patients with HIV mono-infection (Group B) admitted to a hospital from 2019 to 2023, using SPSS 27.0 software for statistical analysis. Results: Comparisons of erythrocyte system test indicators including Red Blood Cells (RBC), Hemoglobin (HGB), Hematocrit (HCT), Mean Corpuscular Volume (MCV), and Red Cell Distribution Width CV (RDW-CV) at baseline (0 weeks) before anti-tuberculosis treatment and at different periods after treatment (1 week, 2 weeks, 4 weeks, 8 weeks, 12 weeks, 24 weeks) in Group A, and at baseline (0 weeks) before HARRT treatment in Group B, showed that the baseline RBC, HGB, and HCT in Group B were higher than those in Group A (P < 0.05 for all), but there was no significant difference in MCV and RDW-CV (P > 0.05 for both); the type of anemia in both groups was mainly normocytic anemia, with no statistically significant difference (P > 0.05); in Group A, RBC, HGB, HCT, and MCV were all higher than baseline at 4 weeks, 8 weeks, 12 weeks, and 24 weeks after anti-tuberculosis treatment, with statistically significant differences (P < 0.05 for all); RDW-CV was higher than baseline at 2 weeks after anti-tuberculosis treatment (P < 0.05); but there were no statistically significant differences at other time points (P > 0.05). Conclusion: Patients with HIV/MTB co-infection without anti-tuberculosis treatment are more prone to anemia than those with HIV mono-infection; anti-tuberculosis treatment for 4 weeks helps to improve the anemic condition of patients with HIV/MTB co-infection.
1. 引言
艾滋病与结核病(Tuberculosis, TB)是影响全球人类健康的两个重要的公共卫生问题。2025年WHO全球结核病报告显示[1]，2024年全球新发结核病患者为1070万例，其中HIV/MTB合并感染人数高达61.9万例。该年度报告还显示2024年全球结核病死亡人数估计为123万例，其中HIV/MTB合并感染者死亡人数估计为15.0万例。故而结核病对HIV/AIDS患者预后及生存有着非常重要的影响。
结核病是HIV/AIDS患者最常见的机会性感染，同时也是HIV/AIDS患者死亡的重要原因。研究显示，贫血是HIV/MTB合并感染者的重要合并症之一[2]，此外，贫血还会增加HIV/MTB合并感染者的死亡率、影响CD4+ T淋巴细胞数量的恢复[3] [4]。既往研究中对HIV/MTB合并感染者贫血情况及抗结核治疗对该人群贫血改善的研究较少，因此，系统掌握HIV/MTB合并感染者的贫血特点，并尽早采取积极有效的治疗和预防手段，对于改善患者预后及降低死亡率至关重要。本研究拟通过对HIV/MTB合并感染者及HIV单一感染者的贫血程度、贫血类型及基线红细胞系检测指标进行比较，并对HIV/MTB合并感染者在抗结核治疗不同时间点红细胞系统变化情况进行分析，为临床实施有效干预措施及制定合理的治疗方案提供依据。
2. 材料与方法
(一) 研究对象
选取2019~2023年某医院收治的HIV/MTB合并感染者58例(A组)，同期在该院确诊的HIV感染者82 (B组)作为对照。纳入标准：1) A组患者以齐多夫定(AZT) + 拉米夫定(3TC) + 依非韦伦(EFV)为ART方案，以异烟肼(INH) + 利福平(RIF) + 乙胺丁醇(EMB) + 吡嗪酰胺(PZA)四联标准化方案为抗结核治疗方案；2) B组患者以齐多夫定(AZT) + 拉米夫定(3TC) + 依非韦伦(EFV)为ART方案；3) 无血液系统疾病；4) 未服用抑制或刺激造血功能的药物；5) 无重要信息缺失。
排除标准：1) 非HIV/MTB感染或非HIV感染的患者；2) 随访期间失访或更换用药方案的患者；3) 存在血液系统疾病；4) 服用抑制或刺激造血功能的药物；5) 重要信息缺失。
(二) 结核病诊断标准
结核病诊断依据2017年我国发布的《肺结核诊断》标准[5]。
(三) 贫血程度和贫血类型诊断标准
参照世界卫生组织(WHO)的贫血诊断标准[6]，将成年女性血红蛋白水平 < 120 g/L，成年男性血红蛋白水平 < 130 g/L定义为贫血；根据外周血红蛋白将贫血严重程度划分为，轻度：>90 g/L，中度：60~90 g/L，重度：30~59 g/L和极重度：<30 g/L [7]。
根据MCV确定贫血类型：小细胞性贫血为MCV < 80 fl、大细胞性贫血为MCV > 100 fl、正细胞性贫血为MCV 80~100 fl。
(四) 检测仪器
使用日本希森美康XN-1000全自动血细胞分析仪对红细胞(RBC)、血红蛋白(HGB)、红细胞压积(HCT)、平均红细胞体积(MCV)、红细胞分布宽度变异系数(RDW-CV)进行检测。
(五) 观察方法
A组于抗结核治疗前基线(0周)及治疗后1周、2周、4周、8周、12周、24周定期采集静脉血样进行血常规检查，B组于ART治疗前基线(0周)采集静脉血样进行血常规检查。统计两组红细胞系参数：RBC、HGB、HCT、MCV、RDW-CV。
(六) 统计分析
采用SPSS 27.0软件进行分析，正态分布计量资料以(均数 ± 标准差)表示，偏态分布计量资料以中位数和四分位间距(IQR)表示，患者基本特征比较采用χ2检验、Fisher’s确切概率法。
3. 结果
(一) 一般资料
共入组140例患者，其中A组58例、B组82例。A组贫血发生率为75.9% (44/58)，B组贫血发生率为4.9% (4/82)，两组患者贫血程度存在显著差异(P < 0.001)；两组患者贫血类型均以正细胞性贫血为主，A组正细胞性贫血占59.1% (26/44)，B组占50.0% (2/4)，差异无统计学意义(P > 0.05)。详见表1。
Table 1. Basic characteristics of two groups of patients [n (%)]
表1. 两组患者基本特征[例(%)]
基本特征 |
A组(n = 58) |
B组(n = 82) |
χ2值/F |
P |
性别 |
|
|
|
|
男 |
42 (72.4) |
55 (67.1) |
0.455 |
0.578 |
女 |
16 (27.6) |
27 (32.9) |
|
|
年龄 |
|
|
|
|
<50岁 |
40 (69.0) |
67 (81.7) |
3.061 |
0.080 |
≥50岁 |
18 (31.0) |
15 (18.3) |
|
|
BMI |
|
|
|
|
<18.5 |
43 (74.1) |
57 (69.5) |
0.910a |
0.688 |
18.5~23.99 |
13 (22.4) |
19 (23.2) |
|
|
≥24 |
2 (3.5) |
6 (7.3) |
|
|
贫血程度 |
|
|
84.388a |
<0.001 |
正常 |
14 (24.1) |
78 (95.1) |
|
|
轻度贫血 |
21 (36.2) |
4 (4.9) |
|
|
中度贫血 |
22 (37.9) |
0 (0.0) |
|
|
重度贫血 |
1 (1.7) |
0 (0.0) |
|
|
极重度贫血 |
0 (0.0) |
0 (0.0) |
|
|
贫血类型 |
|
|
0.801a |
0.798 |
正细胞性 |
26 (59.1) |
2 (50.0) |
|
|
大细胞性 |
11 (25.0) |
1 (25.0) |
|
|
小细胞性 |
7 (15.9) |
1 (25.0) |
|
|
注：a为采用Fisher确切概率法检验，P < 0.05为差异有统计学意义。
(二) 两组患者基线红细胞系检测指标比较
在两组患者基线红细胞系检测指标中，RBC、HGB、HCT差异有统计学意义(P均 < 0.05)，MCV、RDW-CV差异无统计学意义(P均 > 0.05)。详见表2。
Table 2. Comparison of baseline erythrocyte system detection indicators between two groups of patients
表2. 两组患者基线红细胞系检测指标比较
组别 |
RBC (1012/L) |
HGB (g/L) |
HCT (%) |
MCV (fL) |
RDW-CV (%) |
A组 |
3.44 ± 0.74 |
99.28 ± 23.30 |
30.37 ± 6.75 |
88.70 ± 9.87 |
16.37 ± 3.05 |
B组 |
4.84 ± 0.62 |
147.5 ± 14.07 |
44.30 ± 5.93 |
91.21 ± 4.33 |
14.47 ± 4.86 |
t |
−7.55 |
−4.01 |
−7.876 |
−0.556 |
1.476 |
P |
<0.001 |
0.001 |
<0.001 |
0.582 |
0.149 |
(三) A组患者抗结核治疗后红细胞系检测指标比较
A组患者在接受抗结核药物治疗4周、8周、12周、24周时RBC、HGB、HCT、MCV均高于基线，差异均有统计学意义(P均 < 0.05)；在接受抗结核治疗2周时RDW-CV高于基线(P < 0.05)；但在接受抗结核药物治疗1周、2周时RBC、HGB、HCT、MCV及接受抗结核治疗1周、4周、8周、12周、24周时RDW-CV与基线比较，差异均无统计学意义(P均 > 0.05)。详见表3。
Table 3. Comparison of erythrocyte system detection indicators in group A patients after anti-tuberculosis treatment
表3. A组患者抗结核治疗后红细胞系检测指标比较
|
基线 |
1周 |
2周 |
4周 |
8周 |
12周 |
24周 |
RBC |
3.44 ± 0.74 |
3.44 ± 0.73 |
3.44 ± 0.56 |
3.73 ± 0.77 |
3.81 ± 0.61 |
3.70 ± 0.63 |
3.84 ± 0.51 |
t |
|
0.048 |
0.114 |
−3.36 |
−3.37 |
−2.252 |
−3.785 |
P |
|
0.962 |
0.909 |
0.001 |
0.001 |
0.028 |
0.000 |
HGB |
99.28 ± 23.30 |
100.75 ± 20.69 |
100.34 ± 17.00 |
110.19 ± 21.94 |
115.82 ± 15.26 |
111.12 ± 18.47 |
120.06 ± 12.22 |
t |
|
−0.729 |
−0.489 |
−4.309 |
−5.176 |
−3.43 |
−6.323 |
p |
|
0.469 |
0.626 |
0.000 |
0.000 |
0.001 |
0.000 |
HCT |
30.37 ± 6.75 |
31.24 ± 7.11 |
30.80 ± 4.89 |
33.70 ± 6.35 |
34.36 ± 4.49 |
35.09 ± 6.20 |
34.58 ± 3.62 |
t |
|
−0.725 |
−0.380 |
−2.703 |
−3.723 |
−3.921 |
−3.956 |
P |
|
0.471 |
0.705 |
0.009 |
0.000 |
0.000 |
0.000 |
MCV |
88.70 ± 9.87 |
89.69 ± 9.59 |
91.29 ± 8.69 |
91.76 ± 7.79 |
94.30 ± 7.31 |
94.28 ± 4.90 |
92.29 ± 5.54 |
t |
|
−0.744 |
−1.869 |
−2.090 |
−3.808 |
−3.962 |
−2.494 |
P |
|
0.460 |
0.067 |
0.041 |
0.000 |
0.000 |
0.016 |
RDW-CV |
16.37 ± 3.05 |
17.00 ± 2.99 |
17.68 ± 3.24 |
17.29 ± 3.15 |
17.18 ± 1.44 |
16.93 ± 1.33 |
16.01 ± 1.67 |
t |
|
−1.244 |
−2.184 |
−1.595 |
−1.852 |
−1.303 |
0.792 |
P |
|
0.219 |
0.033 |
0.116 |
0.069 |
0.198 |
0.432 |
4. 讨论
既往研究表明，HIV和MTB的感染均能对血液系统造成损害，进而诱发贫血[8] [9]。据报道[10]，AIDS患者中约有25%出现贫血症状，其中76.2%的患者表现为轻度贫血。还有报道[11]指出，在结核病患者中，约有16.7%的患者合并有贫血。由此可见，贫血作为HIV/MTB感染者的常见合并症，不仅影响患者的预后，还可能导致死亡率上升。鉴于以上因素，深入探讨HIV/MTB合并感染者的贫血状况显得尤为重要。本研究不仅有助于为临床治疗提供科学依据，而且对于改善HIV/MTB合并感染者的预后具有积极意义。此外，对这一问题的深入研究还有助于减轻社会负担，提高公共卫生水平。
本研究显示，HIV/MTB合并感染组贫血发生率远高于HIV单一感染组，HIV单一感染组基线RBC、HGB、HCT均较HIV/MTB合并感染组基线高。该结果表明MTB合并感染会大幅提高HIV/AIDS患者贫血发生率、加重贫血程度，导致患者预后不良。目前，MTB感染加重HIV/AIDS患者贫血可能与以下原因有关：1) 炎症性贫血的叠加与加重：HIV感染本身就会导致慢性免疫激活和炎症状态，产生如白细胞介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)等炎症因子。这些因子会抑制肾脏促红细胞生成素(EPO)的产生、干扰铁代谢导致“功能性缺铁”、抑制骨髓红系造血。合并结核之后，结核是一种强烈的肉芽肿性炎症，会大幅加剧上述炎症反应，两种感染产生的炎症因子产生协同或叠加效应，使得炎症性贫血的程度比任一种单独感染都严重得多[12] [13]。2) 营养消耗与缺乏的加剧：结核病本身是一种高消耗性疾病，双重感染后患者营养状况往往急剧恶化，导致造血所需原料普遍缺乏。3) 骨髓抑制与浸润：MTB可以直接感染或浸润骨髓，导致肉芽肿形成，破坏正常的骨髓造血微环境；HIV也能感染骨髓基质细胞，影响其支持造血的功能。故而HIV/MTB合并感染对骨髓的抑制作用是双重打击，可能导致更严重的骨髓病性贫血[14]。4) 机会性感染导致的失血：某些胃肠道结核(如肠结核)可引起溃疡和慢性渗血，导致失血性贫血；艾滋病患者可能合并其他导致出血的机会性感染故而加重失血，导致贫血更加严重。5) 药物相互作用：ART和抗结核药物联用(尤其是利福平，它是强效的肝酶诱导剂)可能影响彼此的血药浓度，增加毒性风险，间接影响骨髓。6) 由于选取研究对象不一致，各种报道显示的HIV感染/AIDS患者贫血发生率有很大差异。一项美国的多中心研究显示，通过对规范接受ART治疗的HIV感染/AIDS患者随访，只有7.2%的随访对象在7年后出现贫血[15]。而在非洲的一项回顾性分析中则发现，HIV/AIDS患者在接受ART治疗前，贫血的发生率高达44.2%，但经过治疗后，贫血发生率显著下降[16]。世界各地HIV单纯感染者和HIV/MTB合并感染者贫血发生率差异极大，这主要与研究人群不一样和各地ART治疗及抗结核治疗是否规范关系密切。本研究中B组贫血率仅为4.9%也与我国居民的生活水平和ART治疗水平存在密切的关联性。
本研究还发现，两组患者贫血类型均以正细胞性贫血为主。这一结论可能与以下原因有关：1) HIV感染者中多为慢性病性贫血，它直接源于HIV感染引发的慢性免疫激活和炎症，故而常常表现为正细胞性贫血。2) HIV感染本身及伴随的胃肠道机会性感染可导致慢性腹泻、吸收不良和营养不良，结核病也常常存在营养不良的情况，多种造血原料同时缺乏(如铁、维生素B12、叶酸)，可能相互“抵消”对红细胞大小的影响，最终表现为正细胞性。故而，不论是HIV单独感染者还是HIV/MTB合并感染者，贫血通常不是由单一原因引起的，而是多种因素交织作用的最终表现，这些因素同时影响红细胞生成和破坏，但尚未导致红细胞大小发生明显改变。
本研究的创新之处是对HIV/MTB合并感染者抗结核治疗前后红细胞系的检测指标进行了深入分析，发现：HIV/MTB合并感染组患者在接受抗结核药物治疗4周、8周、12周、24周时RBC、HGB、HCT、MCV均高于基线，差异均有统计学意义(P均 < 0.05)；在接受抗结核治疗2周时RDW-CV高于基线(P < 0.05)。舒远路等[17]的研究显示，HIV/MTB合并感染者抗结核治疗4周时HGB较基线显著上升；还有一些研究[18] [19]显示，在结核强化期治疗之后HGB高于结核治疗前水平，与本文的研究结论较为一致，这可能与启动抗结核病治疗后，患者体内MTB菌量迅速减少，MTB抑制红细胞生成减少这一毒副反应也大幅度减低从而贫血得以纠正有关。王倩等[20]的研究表明，抗结核治疗4周内为贫血的高发期，且抗结核治疗前HIV/MTB合并感染者的贫血严重程度是抗结核治疗不良反应是否发生的重要危险因素。除此之外，巴西还有一项研究表明，在191名HIV/MTB合并感染者中，77.8%的预后不良病例是持续贫血患者[21]。故而HIV/MTB合并感染者尽早开始抗结核治疗对于改善患者的贫血状况、减少不良反应是非常重要的。
本研究存在一些局限性，首先，本研究采用回顾性分析，研究例数较少，可能会影响结果的准确性；其次，未统计两组患者的HIV病毒载量和CD4+ T淋巴细胞计数两项实验室指标，分析人群分组可能会存在选择偏倚，对两组患者的贫血率和贫血程度的结果统计会有一定偏差；最后，两组患者的贫血相关实验室指标(铁、铁蛋白、叶酸、维生素B12等)未进行检测，对两组患者均以正细胞性贫血为主的结论分析较为简单。在未来的研究中应考虑扩大分析人群，收集更多的实验室数据进行更为深入的研究。
综上所述，HIV/AIDS合并结核患者在抗结核治疗中面临较多挑战，医生在日常诊疗时要增强防范意识，更多关注血液系统变化，及时发现及处理各类不良反应，对患者进行定期复诊，必要时应该采取个体化的抗结核治疗方案。未经抗结核治疗的HIV/MTB合并感染者较HIV单一感染者更易出现贫血，经4周的短期抗结核治疗后，有助于改善HIV/MTB合并感染者的贫血状况。故而，HIV/MTB合并感染者尽早启动抗结核治疗对于纠正患者贫血、改善预后及降低死亡率有重要意义。
声 明
本研究获得云南省传染病医院伦理委员会批准(审批号：科2022029)，患者均签署知情同意书。
基金项目
云南省科技厅–昆明医科大学应用基础研究联合专项资金资助项目(202301AY070001-282)；云南省感染性疾病临床医学研究中心专项“精准导向的艾滋病诊疗关键技术研究”(202405AJ310002-1, 202405AJ310002-KF03)；省级临床医学研究中心科研项目(2024YNLCYXZX0316)。
NOTES
*通讯作者。