诱导化疗联合洛铂同期放化疗治疗局部晚期头颈部鳞癌临床研究

Clinical Studies on Induction Chemotherapy Followed by Concurrent Lobaplatin Chemoradiotherapy for Locally Advanced Head and Neck Squamous Cell Carcinoma

摘要: 目的：研究诱导化疗联合洛铂同期放化疗治疗局部晚期头颈部鳞癌的毒副反应及疗效。方法：16例经病理证实头颈部局部晚期鳞状细胞癌患者，采用TPF方案(多西他赛 + 顺铂 + 氟尿嘧啶)诱导化疗2周期，21天/周期。2周期诱导化疗结束后3周开始行同期放化疗，放疗采用调强放射治疗，剂量为95% PGTVp 69.96 Gy/33f，95% PGTVnd 69.96 Gy/33f，90% PTV1 60.06 Gy/33f，90% PTV2 50.96 Gy/28f，同期化疗：洛铂50 mg/m2 d1，21天/周期，共两周期。放化疗结束1个月后行辅助化疗：方案及方法同诱导化疗，共2周期。结果：诱导化疗后的有效率：81%，CR率6%、PR率为75%、NC率为19%、PD率0%。同期放化疗结束后有效率：94%，CR率38%、PR率为56%、NC率为6%、PD率0%。1年总生存率92%。诱导化疗的主要毒副反应：3~4级血小板降低1例，3~4级白细胞降低6例，3~4级中性粒细胞降低5例；同期放化疗的主要毒副反应，3~4级口腔黏膜炎4例，3~4级血小板降低11例，3~4级白细胞降低7例，3~4级中性粒细胞降低5例，消化道反应表现为1~2级，1级谷丙转氨酶升高2例。结论：1) 诱导化疗联合同期洛铂放化疗毒副反应主要是血小板降低，但经积极处理后可顺利完成治疗，其他不良反应如消化系统、肝、肾毒性、耳毒性反应较轻。2) 诱导化疗联合同期洛铂放化疗的近期疗效较好，但仍需大宗病例进一步研究。

Abstract: Objective: To investigate the efficacy and the adverse effects in locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck treated with the induction chemotherapy (ICT), followed by intensity- modulated radiotherapy (IMRT) and concurrent chemo therapy (CCC). Methods: Chose 16 stages III - IV head and neck squamous cell carcinoma patients with no distant metastases who were enrolled in this study. All people were treated with a protocol of ICT 2 cycles (21 days/cycle) with Docetaxel, Cisplatin and Fluorouracil (TPF). After 2 cycles of induction chemotherapy, it began the concurrent chemoradiotherapy in the third week with the dose of 95% PGTVp 69.96 Gy/33f, 95% PGTVnd 69.96 Gy/33f, 90% PTV1 60.06 Gy/33f, 90% PTV2 50.96 Gy/28f. Concurrent chemotherapy was 50 mg/m2 Lobaplatin d1, 21 days/cycle and a total of two cycles. Additionally, a month after the chemotherapy, an adjuvant chemotherapy, with the same scheme as that of induction chemotherapy curative effect of induction chemotherapy was 81%, with CR 6%, PR 75%, NC 19% and PD 0%. The overall response rate was 94%, with CR 38%, PR 56 %, NC 6% and PD 0%. Additionally, a month after the chemotherapy, an adjuvant chemotherapy had the same scheme as that of induction chemotherapy. Results: The overall response rate was 94%. The 12 months overall survival rate was 92%. The main side effects from induction chemotherapy were thrombopenia with 1 case, leukopenia with 6 cases, neutropenia with 5 cases in grade 3 to 4. The main side effects from concurrent lobaplatin chemoradio therapy were oral mucositis with 4 cases, thrombopenia with 11 cases, leukopenia with 7 cases, neutropenia with 5 cases in grade 3 to 4. The reactions of alimentary tract were relatively reduced. The grade glutamic-pyruvic transaminase was 2 cases slightly higher. Conclusions: 1) The main side effect from concurrent lobaplatin chemoradiotherapy was thrombopenia. Other side effects: digestive system and renal ears toxicity were soft. 2) The recent efficacy of the linduction chemotherapy followed by Con- current lobaplatin chemoradiotherapy was good, and the exact efficacy and side effects still needed further research to expand the number of cases.

1. 引言

每年有超过500,000的新增头颈部肿瘤患者，其中绝大多数是鳞癌。近70%患者就诊时已为局部晚期，且无法手术或手术不能全切，以同期放化疗的综合治疗是标准的治疗方案。在2007年EORTC开展的系列研究(TAX323和TAX324) [1] [2] 中证实不能手术切除的局部晚期头颈部鳞癌，含紫杉类方案(TPF方案)诱导化疗 + 同期放化疗(或放疗)方案较PF方案诱导化疗 + 同期放化疗(或放疗)方案的疗效有了进一步的改善，体现在疾病无进展生存及中位总生存的显著延长。本研究为TPF方案诱导化疗联合洛铂同期放化疗治疗局部晚期头颈部鳞癌的临床研究方案，以探讨该方案的毒副反应及疗效。

2. 材料与方法

2.1. 临床资料

自2011年12月至2014年3月我科经病理及影像学证实为局部晚期头颈部鳞状细胞细胞癌，年龄34~70岁，中位年龄为55岁，性别不限，KPS评分≥70，有明确可测量病灶，病理类型分别为：下咽癌3例，喉癌7例，眼结膜癌1例，舌癌2例，扁桃体癌2例，鼻腔鳞癌1例。临床分期(2010UICC)III期4例，IVa期9例，IVb期3例。T₁ 0例，T₂ 1例，T₃ 7例，T₄ 8例，N₀ 4例，N₁ 5例，N₂ 7例，N₃ 0例。

2.2. 诱导化疗方案

TPF诱导化疗方案2个周期：多西他赛75 mg/m² ivgtt d1；顺铂：75 mg/m²，静脉泵入(10 am-10 pm)，d1-5；氟尿嘧啶：750 mg/m²，静脉泵入(10 pm-10 am)，d1-5，采用电子化疗全自动注药泵静脉输入给药，21天/周期。

2.3. 同期放化疗方案

2周期诱导化疗结束后3周后行同期放化疗，全部病例采用调强放射治疗(IMRT)，靶区及剂量：GTVp (原发病灶)：95% PGTVp69.96Gy/33f，GTVnd(转移淋巴结)：95% PGTVnd 69.96Gy/33f，CTV1(高危临床靶区)：90% PTV1 60.06Gy/33f，CTV2(低危临床靶区)：90% PTV2 50.96Gy/28f，危及器官计划体积及限量(planning organ at risk volume, PRV)如下：脊髓 < 40 Gy，脑干 < 54 Gy，腮腺D50剂量 < 35 Gy，下颌骨 < 60 Gy，同期的化疗药物为洛铂，50 mg/m²，ivgtt d1，21天/周期，于放射治疗同一天开始，共用2周期。放化疗结束1个月后行辅助化疗：方案及方法同诱导化疗，共2周期。

2.4. 不良反应及疗效评价

采用CTCAE 3.0评价化疗、放疗的不良反应；采用RECIST实体肿瘤的疗效评价标准根据治疗前后的CT或MRI进行疗效评价。完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(NC)、进展(PD)评价，CR + PR为有效，每3月采取本科门诊或住院复查评定疗效，复查项目：全身体格检查、头颈部CT或MRI，胸片或及上腹部B超等。

3. 结果

3.1. 治疗完成及随访情况

15例患者顺利完成2周期诱导化疗、同期放化疗及辅助化疗，一例喉癌患者只完成1周期辅助化疗。随访时间自首次诊治开始之日计算，随访截止时间2014年9月，中位随访时间达17个月(3～30个月)，随访率100%。

3.2. 近期疗效

诱导化疗即刻疗效：CR率6% (1例)、PR率为75% (12例)、NC率为19% (3例)、PD率0% (0例)、CR + PR率81%。同期放化疗即刻疗效：CR率38% (6例)、PR率为56% (9例)、NC率为6% (1例)、PD率0% (0例)、CR + PR率94%。

3.3. 生存情况

16例病人1年总生存率92%。随访满2年有4人均存活。1例分期为T4aN2bM0IVa期喉癌患者在同期放化疗结束3月后出现肝转移，本例患者在诱导化疗后及同期放化疗结束后评价为PR，但肿瘤都进一步缩小，患者仅完成1周期辅助化疗，未及时返院行第二周期，3月后返院检查发现肝转移，未继续治疗病人死亡。1例舌癌患者在诱导化疗结束后评价为PR，同期放化疗结束后评价为CR，在同期放化疗结束9月后因心脏疾病死亡。

3.4. 急性不良反应

诱导化疗的主要毒副反应：3~4级血小板降低发生率为6%，3~4级白细胞降低发生率为35%，3~4级中性粒细胞降低发生率为29%，消化道反应主要表现在恶心、呕吐表现在1~2级；同期放化疗的主要毒副反应：3~4级口腔黏膜炎发生率为23%，3~4级血小板降低发生率为64%，3~4级白细胞降低发生率为41%，3~4级中性粒细胞降低发生率为29%，消化道反应主要表现为恶心、呕吐都为1~2级，有1例患者出现3级腹泻反应。所有粒细胞减少症患者均未出现粒细胞减少性发热。放射性脊髓炎，放射性脑病均未出现。肝、肾功能异常表现在1级。其他不良反应均可耐受。具体见表1、表2。

4. 讨论

每年新增头颈部肿瘤患者中大约三分之二为局部晚期，诱导化疗联合同期放化疗的综合治疗是重要的治疗方案。2010年Paccagnella [3] 等进行了一个II期随机临床研究，报告显示TPF联合方案诱导化疗后给予同期放化疗与同期放化疗比较，在疾病无进展生存及中位总生存的显著延长。本方案化疗药物剂量与国外TPF方案推荐剂量相似，只是把常规给药方式改为时辰给药治疗模式，诱导化疗有效率为81%，主要不良副反应为白细胞减少(88%)，多数为轻度反应，3~4级白细胞减少仅为37%，中性粒细胞减少症毒副反应低，未出现粒细胞减少性发热，且临床有效率较高，考虑TPF时辰诱导化疗的给药模式，在提高疗效的同时并能够减轻药物毒副反应。

同期放化疗患者的5年生存较单纯放疗可以得到8%的获益，但在提高疗效的同时，也带来了急性不良反应的增加，如口腔粘膜炎的发生率的增加严重影响患者的生活质量。多项随机对照研究发现在晚期头颈部癌治疗中，调强放射治疗比常规放疗疗效好，且能够减轻放疗毒副反应[4] 。在同期放化疗中，头颈部鳞癌同期放化疗中常以铂类为主[5] [6] ，目前以顺铂为基础的联合化疗方案是近20年来循证医学证据最充分的一线标准方案之一。同期放化疗患者的5年生存可以得到8%的获益，但顺铂由于常见的胃肠道反应、肾毒性、耳毒性等缺点，限制了其在临床长期、广泛的应用。所以积极探索“高效、低毒”的新型铂类药物及其联合化疗方案，是更进一步提高抗肿瘤药物疗效的重要路径之一。洛铂[7] (LBP)为第三代铂类衍生物，以DNA为其作用部位，通过选择性抑制瘤细胞的DNA合成，及使DNA模板失活，导致DNA聚合酶的催化作用丧失[8] 。LBP具有抗瘤谱广、抗瘤活性强、稳定性好、溶解度高以及毒性小等多项优势，并且在药动学方面具有起效快、持续时间长、肿瘤组织选择性强等特点。国外曾经进行洛铂的II期临床试验，结果表明LBP单药对人类食管癌、鼻咽癌、喉癌[9] 和小细胞未分化肺癌[10] 等均具有抗癌作用。本研究发现LBP毒副反应主要为骨髓抑制，基本与文献报道相符[11] ，3~4级血小板发生率为67%，3~4级白细胞降低为44%，3~4级中性粒细胞降低细胞降低为33%，中性粒细胞减少症毒副反应低，未出现粒细胞减少性发热。其他不良反应如消化道反应主要表现在1~2级，未出现3~4级消化道反应，有2例出现1级谷丙转氨酶增高，未出现肾脏毒性。因常见的毒副反应以骨髓抑制为主，故需定期复查血象，16例患者中经研究发现化疗结束后骨髓抑制常发在化疗后一周开始下降，但经积极升血2周后恢复，故16例患者中第二周期LBP没有进行减量，血小板减少的严重程度与患者的年龄及化疗周

Table 1. Toxicities during induction chemotherapy (%)

表1. 诱导化疗不良反应例(%)

Table 2. Toxicities during concurrence chemoradiotherapy (%)

表2. 同期放化疗不良反应例(%)

期密切相关。对于老龄患者，LBP引起的血小板减少比较明显，恢复较慢；化疗周期越多，血小板减少可能越严重，恢复也越慢。其他常见的不良反应包括消化道反应如食欲不振、恶心、呕吐及乏力等，其发生率较低，并且无明显的肝肾毒性、周围神经毒性和耳毒性，故LBP在临床应用时通常不需要水化。

有研究报道洛铂联合吉西他滨治疗与顺铂联合吉西他滨治疗复发转移性鼻咽癌的治疗比较[12] ，LBP组总有效率66.7% (32/48)；DDP组总有效率58.3%(28/48)，虽然无统计学意义，但LBP组有效率有升高趋势。LBP组血液学毒性中，3~4级白细胞、血小板减少分别是27.1%、22.9%；DDP组血液学毒性中，3~4级白细胞、血小板减少分别是33.3%、20.8%，两组血液学毒性相当，但LBP有效率有升高趋势。Guo Xian Long等[13] 也报道了多西紫杉醇联合洛铂治疗复发性和转移性鼻咽癌，此项研究中总有效率(CR + PR) 61.5%，疾病控制率(CR + PR + SD) 84.6%，提示LBP联合紫衫治疗复发转移性鼻咽癌有较高有效率。

本研究中1年总生存率92%，随访满2年有4人均存活。有1例喉癌T4aN2bM0IVa期的患者同期放化疗后3月后出现肝、骨转移，患者同期放化疗结束评价为PR，未及时完成辅助化疗，考虑患者发生转移与原发灶、淋巴结分期晚及未行辅助化疗有关。有1例分期为T4aN2cM0IVa期的舌癌患者完成诱导化疗、同期放化疗及辅助化疗，诱导化疗结束后评价为PR，同期放化疗结束后评价为CR，但在同期放化疗结束后9个月死于心脏疾病，在此期间未出现肿瘤复发及远处转移。本研究结果提示诱导化疗联合LBP同期放化疗疗效良好，但仍需扩大病例数，为头颈部鳞癌治疗进一步提供更加可靠的临床依据。

5. 结论

LBP以其较轻的毒副作用以及较强的抗肿瘤活性，已初步显示了其在肿瘤治疗中的重要作用。通过本研究临床观察，LBP联合放疗的毒副作用以血小板减少尤为明显，发生的消化系统、耳肾毒性、脱发及乏力等不良反应均可耐受，提示洛铂在头颈部鳞癌治疗中可能有良好的前景。