1. 引言
结肠肉瘤样癌是具有双向分化的极少见肿瘤，由上皮样和肉瘤样成分构成[1] 。病理诊断尚缺乏统一标准，形态复杂与很多疾病难于鉴别。临床上以腹部肿块、腹痛为主要表现，往往生长迅速，易出现复发转移和药物抵抗，预后差，中位生存期一般不超过6个月[1] [2] 。人们对该病往往缺乏足够的认识，易出现误诊或漏诊。
2. 病历摘要
患者，女，60岁，石棉接触史20余年。2011年7月患者因“右上腹间断疼痛半月”于当地医院就诊，增强CT (图1(a)，图1(b))示：右中腹部占位性病变，局部与结肠肝区分界不清；肝右叶包膜下结节强化灶，转移性病变不除外，初步诊断：腹腔肿瘤。2011年7月19日全麻下行右半结肠切除术，术中所见：肿瘤位于升结肠近肝曲，病变大小约8 cm × 8 cm × 6 cm，已经浸润浆膜层成缩窄性生长，肠腔狭窄并不全梗阻，周围淋巴结见轻度肿大，肠系膜根部淋巴结轻度肿大，侧腹膜有粘连。术后病理：大体所见：肠管一段，长28 cm，距一侧切端11 cm，粘膜下见7 × 6.5 cm灰白硬肿物。镜下见：癌组织由上皮样和梭形细胞组成，二者之间有移行(图2(a))。梭形细胞弥漫分布，异型明显，核大深染，核分裂相多见(图2(b))。病理诊断：结肠肉瘤样癌，癌组织侵达浆膜层，未累及上下手术切缘，肠周淋巴结(3/13)内见癌组织转移，另于肠周查见癌结节(2个)。免疫组化结果：CK(+)、EMA(−)、VIM(+)、CD117(−)、CD34(−)、S100(−)、SMA(−)。术后行多西他赛+表阿霉素方案化疗6周期，末次化疗结束时间2012年3月。
2012年6月术后复查肝右叶包膜下方转移灶(图2(c))。2013年8月复查腹部增强CT示(图1(d)，图1(e))：肝右后叶VI段占位性病变。2013年8月22日行腹壁肿瘤切除 + 肝脏VI段部分切除 + 膈肌部分切除 + 腹腔结节活检术，术中所见：腹水(−)，肝脏VI段与腹壁关系密切，仔细分离可见腹壁肿瘤大小约8 cm × 4 cm，累及膈肌，侵及肝脏。胃肠(−)。肝左外叶处膈肌可见多个硬质结节，大小均约0.2 cm，小网膜可见多枚粟粒样结节，切除小网膜结节送术中快速冰冻病理，示脂肪及结缔组织内低分化腺癌浸
Figure 1. CT imaging of sarcomatoid carcinoma of ascending colon. (a) - (b): preoperative ascending colon mass with suspected right hepatic lobe envelope and abdominal lymph nodes metastases (2011.07); (c): right hepatic lobe envelope metastasis (2012.06); (d) - (e): enlargement of the right liver lobe envelope and abdominal lymph nodes metastasis before second operation (2013.08); (f): abdominal lymph nodes metastasis after second operation (2014.04); (g) - (h): stable disease after four cycles of gemcitabine and dacarbazine (2014.10); (i) - (j): progressive disease after six cycles of gemcitabine and dacarbazine (2015.01); (k) - (l): progressive disease after second cycles of Pemetrexed (2015.03)
图1. 升结肠肉瘤样癌CT表现 (a)~(b)：2011.07术前升结肠占位，肝右叶包膜下方转移灶、腹腔淋巴结肿大；(c)：2012.06术后复查肝右叶包膜下方转移灶；(d)~(e)：2013.08二次手术前肝右叶包膜下方转移灶较前增大、腹腔淋巴结肿大；(f)：2014.04二次手术后腹膜后淋巴结转移；(g)~(h)：2014.10吉西他宾联合氮烯咪胺方案4周期后复查(疗效评价稳定)；(i)~(j)：2015.01吉西他宾联合氮烯咪胺方案6周期后复查(疗效评价进展)；(k)~(l)：2015.03单药培美曲塞方案2周期后复查(疗效评价进展)
润。镜下诊断：肿瘤组织镜下呈双相分化：部分细胞弥漫分布，呈肉瘤样，圆形、卵圆形、多边形、梭形及蝌蚪形，大小不一，核大深染，核仁明显，核分裂象多见，胞质丰富嗜酸性，瘤细胞间血管丰富，部分呈巢团或腺管状排列。免疫组化示：CK(++)、Vimentin(+)、HMBE-1部分(+)、WT-1(−/+)、CD117(−)、HMB-45(−)、Dog-1(−)、S-100(+)、SMA(−)、Ki67阳性率30%~50% (图2(c)，图2(d))。病理诊断：结合形态学及免疫组化结果，考虑肉瘤样癌可能性大。术后未行放化疗，口服龙源惠康治疗。
2014年4月复查CT(图1(f))：肝右后叶(与CT比较为原来手术部位)被膜下条片状影、肝圆韧带裂前上方结节影，考虑转移瘤可能性大。肝门区、右侧心膈角区淋巴结转移可能性大。
2014年5月给予异环磷酰胺+顺铂方案化疗2周期，具体为：异环磷酰胺2.0d1-4，顺铂30 mg d1、2,40 mg d3，胃肠道反应II度，复查腹部增强CT示：腹腔淋巴结较前无明显缩小，疗效评价稳定。2014年7月在与患者及家属沟通后，调整治疗方案为：达卡巴嗪0.3d1-4+吉西他滨1.4d1，8化疗4周期，每2周期进行CT复查,疗效评价稳定。2014年10月吉西他宾联合氮烯咪胺方案4周期后复查疗效评价稳定(图1(g)，图1(h))。末次化疗时间2014年11月29日。
2015年1月患者出现右上腹痛，复查腹部增强CT示(图1(i)，图1(j))：肝右叶被膜下条片状影，周围强化；肝门区淋巴结肿大，较前进展。追问病史患者有20余年石棉接触史，复阅两次术后病理，并再
Figure 2. Pathology of sarcomatoid carcinoma (a): Sarcomatoid and carcinoma components are transitional (H&E, ×100); (b): sarcomatoid components are composed of spindle cells (H&E, ×200); (c): strong cytoketin expression in epithelioid cells (×100); (d): diffuse expression of vimentin in the spindle cells (×200); (e): negative expression of CK56 in the spindle cells (×200); (f): negative expression of D2-40 in the spindle cells (×200)
图2. 结肠肉瘤样癌病理(a)：肉瘤样成分与癌成分相互移行（HE，×100)；(b)：主要为梭形细胞组成的肉瘤样成分(HE，×200)；(c)：上皮细胞表达细胞角蛋白(CK，×200)；(d)：梭形细胞表达波形蛋白(Vimentin，×200)；(e)：梭形细胞不表达CK56 (×200)；(f)：梭形细胞不表达D2-40 (×200)
次行恶性间皮瘤免疫标记物染色，Calretinin(+++)、HMBE-1(−)，D2-40(−)，CK5/6(−) (图2(e)，图2(f))。经会诊讨论后，肉瘤样细胞异型性明显，并伴有坏死，符合肉瘤样癌表现，并排除肉瘤样间皮瘤。
2015年1月，根据患者身体状况并应家属要求，考虑患者有石棉接触史，病理上不能完全排除间皮瘤，按照恶性间皮瘤行培美曲塞单药化疗2周期，腹痛无明显缓解。2015年3月复查腹部增强CT示(图1(k)，图1(l))：肝右叶被膜下病变和肝门区淋巴结较前增大，疗效评价进展。2015年3月再次行病理科会诊，讨论意见，两次手术病理特点接近，上皮样癌与肉瘤样癌双向分化，并有移行，肉瘤样细胞CK与Vimentin同时阳性，且异型性明显，并伴有坏死，仍考虑肉瘤样癌。
3. 讨论
结肠肉瘤样癌十分罕见，其发病机制尚不清楚，较长时间以来与“癌肉瘤”、“化生性癌”等概念混用。自1986年Weidner首次报道结肠肉瘤样癌以来[2] ，截至到2015年1月，国外共报道35例[1] [3] ，国内报道6例[4] -[6] 。该病侵袭性强，进展快，易复发转移，预后差。目前报道的肉瘤样癌仅有2例生存时间超过本病例，一例无瘤生存5年[7] ，一例存活49月后死亡[2] ，因此本例的诊断、临床特点和治疗值得深入探讨。
3.1. 组织起源及分子发生机制
肉瘤样癌有上皮性癌和肉瘤样间质两种成分，所以一开始有人认为可能是癌和肉瘤碰撞而成，即所谓的“碰撞学说(多克隆学说)”；也有可能是原始全能干细胞向上皮和肉瘤组织的双向分化，或者是某个部位残余的胚胎成分发生的，即所谓的“全能干细胞学说(单克隆学说)和胚胎残余学说”[8] [9] ；有时这两种组织常混在一起，有移行过渡区，有学者认为肉瘤样成分是上皮性癌组织化生而来，因此产生了所谓的“化生学说”。
结肠癌肉瘤罕见，其分子发生机制尚不清楚。上皮间质转化(EMT)可能是重要机制[10] ；微卫星标记杂合性缺失、10号染色体失活、P53突变可能与癌肉瘤多种成分并存有关[11] [12] 。
3.2. 病理学特点与鉴别诊断
肉瘤样癌有上皮和肉瘤样间质两种成分，常以肉瘤样组织占优势，一般大于50%。表层以鳞癌成分多见，腺癌次之；位于深层的肿瘤组织分化较差，主要为梭形细胞组成的肉瘤样成分，肉瘤样间质常有杂乱无章或较之呈束状排列的梭形细胞所构成，核分裂活跃，有时伴有多少不等的瘤巨细胞。肉瘤样癌中癌的成分CK或EMA往往阳性表达，肉瘤样成分对间叶性标记物Vimentin表达阳性。由于部分肉瘤样细胞仍保留了癌细胞的特征，故其免疫表型同时显示上皮性标记。但有一部分肉瘤样癌中的肉瘤样细胞缺乏上皮性表达[13] ，CK、EMA等上皮指标阴性不能作为排除肉瘤样癌的依据。
3.2.1. 结肠肉瘤样癌与癌肉瘤
肉瘤样癌本质上是一种特殊类型的上皮样癌，光镜下有明确的癌和肉瘤样成分，并有移行过渡, 且无明确的骨、软骨、横纹肌肉瘤等异源性成分，以上两种肿瘤细胞成分均经免疫组化证实CK阳性表达，应诊断为肉瘤样癌 。当有明确的骨、软骨、横纹肌肉瘤等异源性成分时应诊断癌肉瘤。
Virgilio根据免疫组织化学的结果对目前已报道的35例肉瘤样癌及癌肉瘤进行了回顾性分析，对癌肉瘤与肉瘤样癌进行了区别，结果发现7例肉瘤样癌诊断改为癌肉瘤，1例癌肉瘤改为肉瘤样癌，13例无法区分癌肉瘤或肉瘤样癌。无论癌肉瘤或肉瘤样癌，预后均较差，这样的区分其临床意义尚待进一步研究。应该指出的是，上述提到的35例中长期生存的两例患者[1] [2] ，诊断应为癌肉瘤而不是肉瘤样癌[1] ，因此如果排除癌肉瘤，本文报道的结肠肉瘤样癌患者是迄今为止生存期最长的患者。国内曹智报道的结肠肉瘤样癌伴有软骨样分化，从严格定义上讲，也应属于癌肉瘤[4] 。
3.2.2. 结肠肉瘤样癌与肉瘤样间皮瘤
本例患者有20余年石棉接触史，诊疗过程中曾考虑过“间皮瘤”的可能，而且按间皮瘤调整治疗方案后也未能控制疾病发展，因此应重视与腹膜间皮瘤特别是局限性腹膜间皮瘤相鉴别。
对于CK弥漫性阳性的胸、腹膜肉瘤样肿瘤，首先考虑的是肉瘤样恶性间皮瘤和肉瘤样癌，二者形态学表现有相似之处，但肉瘤样恶性间皮瘤主要有由梭形细胞构成，排列成束状或杂乱分布，通常形成纤维肉瘤样或所谓恶性纤维组织细胞瘤样外观。有时梭形肿瘤细胞成分较少，形态比较温和，间质有明显的致密胶原纤维，形成促纤维组织增生性外观，类似纤维胸膜板，这类肿瘤被称为促纤维组织增生性肉瘤样恶性间皮瘤。另外，可借助结合免疫组织化学进行鉴别诊断，如calretinin、D2-40、CK5/6、HMBE-1、Podoplanin等[14] [15] 。尽管本例患者calretinin强表达，但其表达特异性不高，可见于66.7%的肉瘤样癌[16] 。
3.2.3. 结肠肉瘤样癌与其他疾病
结肠肉瘤样癌，特别是上皮细胞标记阴性时，还应与胃肠道间质瘤、无色素性黑色素瘤、恶性纤维组织细胞瘤、多形性横纹肌肉瘤等鉴别。本例除了组织病理学特点不符合上述疾病，而且以下免疫组化结果有助于排除上述诊断，WT-1(−/+)、HMB-45(−)、CD117(−)、Dog-1(−)、SMA(−)。
3.3. 临床特点、治疗和转归
根据目前国内外报道的41例(国外35例，国内6例，其中包括本例)总结结肠肉瘤样癌的临床特点[1] [4] -[6] ，男性18例，女性22例，1例不详(盆腔CT未显示子宫及附件，推测为男性) [17] ；年龄13~86岁，中位年龄在65岁；根据发病部位划分，左半结肠和直肠最常见，其中盲肠2例，升结肠7例(其中国内2例)，横结肠3例，降结肠6例(其中国内1例)，乙状结肠9例(其中国内1例)，直肠14例(其中国内2例)；发生同时或异时转移者28例(包括本例)，转移部位包括肝脏转移最多共13例，腹膜及网膜转移4例，肺转移4例，盆腔转移4例，脑转移1例(其中有4例仅报道转移，未说明具体部位)。接受手术28例，其中姑息手术6例。接受放疗3例。接受化疗13例，采用FOLFOX6方案4例，5-Fu方案6例，丝裂霉素方案2例，异环磷酰胺 + 表柔比星，吉西他滨 + 达卡巴嗪方案1例(本例)，其中化疗有效4例。生存时间最短者于术后4天因急性肾衰竭死亡，21例(51.21%)存活时间不超过6个月。
本例曾接受了两次手术，尽管在首诊时即出现肝包膜转移，但目前已带瘤生存长达44个月，提示并非所有结肠肉瘤样癌发展迅速，病程凶险[3] 。尽管接受了多种药物化疗，但总体疗效不理想。因此，早期诊断和根治性手术可能是提高结肠肉瘤样癌长期生存的关键，同时加强对这类少见疾病的基因组学的研究寻找更好的治疗靶点。