1. 前言
吡虫啉是烟碱类超高效杀虫剂，目前已发展成为世界第一大杀虫剂 [1] 。吡虫啉杀虫剂具有广谱、高效、低毒、低残留以及害虫不易产生抗药性等特性，由于其对人、畜、植物和天敌具有较好的安全性特点，吡虫啉正逐步取代剧毒的有机磷类农药，成为我国乃至世界重点发展的骨干品种之一。从吡虫啉的结构式出发，目前通行的合成方法为2-氯-5-氯甲基吡啶 [2] (CCMP)与2-硝基亚氨基咪唑烷 [3] 缩合，对于2-硝基亚氨基咪唑烷，已有经济高效的合成方法，但是2-氯-5-氯甲基吡啶仍比较难以获得，针对该化合物的合成和技术研究一直没有间断，发表的相应成果也很多 [4] 。其中较为典型的，如文献“采用的DL-苹果酸为原料制备CCMP” [5] 所公开的制备方法中，2-氯-5-氯甲基吡啶的总收率只有18%；文献“采用2-氯-5-甲基吡啶制备CCMP” [6] ，反应需要用到昂贵的氯化钯和剧毒的氯气，而产率最高也只有60%；目前大部分生产企业采用环戊二烯环合成法，虽然已经投入大规模工业生产，但其结果始终没有让人们满意。本文从另外一个思路出发，选取一些较为容易制备的氯甲基吡啶衍生物来代替2-氯-5-氯甲基吡啶，与2-硝基亚氨基咪唑烷缩合，制备出类吡虫啉的化学修饰产物。以便于通过对新化合物的活性测试，找到一种成本低廉，且具备或超过吡虫啉药效的新化合物。
2. 实验部分
2.1. 仪器和试剂
仪器：Bruker Avance II 400 MHz核磁共振仪，WB-2000旋转蒸发仪，SHB-Ⅲ循环水式多用真空泵，JA1003N电子天平，ZF-7A手提紫外检测灯。
试剂：2-硝基亚氨基咪唑烷(CAS: 5465-96-3)和2,3-二甲基吡啶(CAS: 583-61-9)从Alfa Aesar化学有限公司购得(99%)，所有其他试剂和溶剂均为分析纯(AR)，未做进一步处理直接使用。
2.2. 实验方法
室温下，把19.52 g (0.15 mol) 2-硝基亚氨基咪唑烷用30 mL乙腈溶解在500 mL的反应瓶中，分批加入4.32 g (0.18 mol) 氢化钠作缚酸剂，充分混合均匀，在搅拌状态下滴加17.61 g (0.1 mol) 4-氯-3-甲基-2-氯甲基吡啶的50 mL乙腈溶液，滴加完毕升高温度至90℃回流反应5 h，薄层色谱法跟踪检测反应完全，减压蒸馏除去反应中的溶剂乙腈，向剩余的残留物中加入100 mL 5 wt% (质量百分数)的NaOH水溶液，混合均匀后再用氯仿萃取三次，将有机相合并、干燥，最后旋干除去有机相氯仿制得该类吡虫啉衍生物的粗产物，用硅胶柱层析进一步分离，制得该类吡虫啉衍生物的纯品重量为24.89 g，产率为92.3%。具体反应方程式如下图1所示：
Figure 1. Reaction scheme of1-(4-Chloro-3-methylpyridine)-N-nitroimidazolealkanes-2-amine
图1. 1-(4-氯-3-甲基吡啶甲基)-N-硝基咪唑烷-2-基胺反应方程式
3. 结果与讨论
3.1. 1-(4-氯-3-甲基吡啶甲基)-N-硝基咪唑烷-2-基胺核磁数据
以4-氯-3-甲基-2-氯甲基吡啶为原料制备类吡虫啉的合成方法中，所用的2-硝基亚氨基咪唑烷与4-氯-3-甲基-2-氯甲基吡啶的物质的量比例为：(1.1~1.5)：1；氢化钠与2-硝基亚氨基咪唑烷的质量比为：(1.1~1.3)：1。用4-氯-3-甲基-2-氯甲基吡啶和2-硝基亚氨基咪唑烷反应合成的产物是1-(4-氯-3-甲基吡啶甲基)-N-硝基咪唑烷-2-基胺，其结构式为：
1-(4-氯-3-甲基吡啶甲基)-N-硝基咪唑烷-2-基胺的核磁谱解数据分析如下：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 2.18 (s, 3H, -CH3 in py), 2.84 (s, 1H, -NH-), 3.65 (t, 1H, H in 2-nitroaminoimidazoline), 3.82 (t, 1H, H in 2-nitroaminoimidazoline), 4.56 (s, 2H, -CH2-), 7.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H, H in py), 8.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H, H in py)。
3.2. 反应方法的优化
该制备方法中4-氯-3-甲基-2-氯甲基吡啶选用的合成方法为：以2,3-二甲基吡啶为起始原料，经N-氧化、硝化、氯化、醇化、氯甲基化等五大步骤合成，最终成品的产率可达65%。2-氯甲基-3-甲基-4-氯吡啶的合成方程式如下图2所示。
3.3. 生物活性评价
3.3.1. 对蚜虫的毒力测试
实验采用喷雾法。先用乙醇将样品溶解，用加入一定量表面活性剂吐温-20的去离子水将试样配成5~7个系列浓度，在接种一定量蚜虫的小麦苗上均匀喷洒系列浓度的药液，并用清水做空白对照，每种浓度重复3次，处理后置于27℃ ± 1℃的光照培养箱(12小时光照，12小时黑暗)中。
结果检查：分别在处理后的24小时检查死活虫数。采用DPS统计。
试验结果：LC50(小麦蚜虫)= 6.75 μg/mL。
Figure 2. Synthesis scheme of4-Chloro-3-methyl-2-chloromethylpyridine
图2. 2-氯甲基-3-甲基-4-氯吡啶的合成方程式
3.3.2. 防治飞虱的田间药效试验
选马鞍山市当涂县郊区水稻面积一亩，分为10个小区，随机设2个作为空白对照，余下8个小区作为处理区，用药前调查水稻飞虱基数，随机选4个处理区喷洒1000倍稀释后的5%吡虫啉可湿性粉剂，另外4个处理区喷洒1000倍稀释后的5%的1-(4-氯-3-甲基吡啶甲基)-N-硝基咪唑烷-2-基胺乳油，有效药量分别为15克/亩，空白对照区喷清水。喷药后24小时检查活虫数，计算虫口减退率及防效。
吡虫啉对水稻飞虱的防治效果为85%，1-(4-氯-3-甲基吡啶甲基)-N-硝基咪唑烷-2-基胺对水稻飞虱的防治效果为87%。
4. 结论
该文研究了以4-氯-3-甲基-2-氯甲基吡啶为原料，来替代2-氯-5-氯甲基吡啶，与2-硝基亚氨基咪唑烷反应合成1-(4-氯-3-甲基吡啶甲基)-N-硝基咪唑烷-2-基胺。该方法改用4-氯-3-甲基-2-氯甲基吡啶为原料，原料易得，且价格便宜；反应中改用氢化钠作为缚酸剂，其缚酸效果更好，并且无需使用昂贵的氯化铯作为催化剂，合成路线环保，成本低廉；所制备的化合物为吡虫啉的同系物，制备方法更为简单，药用效果良好。
基金项目
校企产学研合作项目(项目编号：GX20150112a)。
NOTES
*通讯作者。