1. 引言
类风湿关节炎是临床慢性炎症自身免疫性疾病的一种，患者的特征为骨质侵蚀、滑膜增生、多关节炎，当前对于其病因、发生机制还不是很明确 [1]。近几年，临床大量的数据显示，类风湿关节炎患者发生死亡的原因与心血管疾病存在很大的关系。同型半胱氨酸(HCY)、脂联素(ADP)是冠状动脉粥样硬化性心脏病发生的独立危险因素，同时，HCY、ADP在类风湿关节炎患者中也存在代谢异常现象 [2]。近几年，临床上逐渐对类风湿关节炎并发心血管疾病的风险引起了重视，当前这方面是临床研究的重点 [3]。此次研究的目的主要为探讨血清HCY、ADP在类风湿关节炎患者中的表达及与心血管病变的相关性，临床上当前关于此类研究较少。我院在血清HCY、ADP在类风湿关节炎患者中的表达及与心血管病变的相关性研究中，发现血清HCY、ADP在类风湿关节炎患者中的表达明显异常，且与心血管疾病的发生存在密切的联系，希望通过本次研究可以为临床预防、治疗该疾病提供科学的依据，研究如下。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
选取2018年1月~2019年12月于青岛大学附属医院收治的类风湿关节炎患者88例作为研究组，根据有无发生心血管疾病分为心血管疾病组(30例)、无心血管疾病组(58例)，同时选取同时间段在我院接受体检的健康人群88例作为对照组。纳入标准：1) 研究组均符合类风湿关节炎相关诊断标准 [4]；2) 心血管病变诊断标准 [5]：① 进行颈动脉B超检查显示颈动脉斑块形成或者是颈动脉内膜增厚；② 进行心脏彩超检查显示心包积液、心室舒张、收缩功能异常；③ 存在各种心律失常症状；④ 进行十二导心电图检查显示左室高电压、频发室早、ST-T变化、频发房早、传导阻滞。3) 对照组经临床检查一切正常；4) 知情研究。排除标准：1) 处于各种感染急性期；2) 处于妊娠、怀孕期间；3) 其他原因导致的严重肝肾疾病；4) 其他原因引发的血液系统疾病；5) 合并有其他自身免疫性疾病。研究组88例，男37例，女51例，年龄50~77岁，平均年龄(62.4 ± 2.4)岁；其中存在心血管疾病的患者30例、无心血管疾病的患者58例；对照组88例，男38例，女50例，年龄50~78岁，平均年龄(62.6 ± 2.5)岁。两组资料无差异(P > 0.05)，研究得到我院相关部门审批。
2.2. 方法
给予研究组患者甲氨蝶呤(MTX，国药准字：H20113120，悦康公司生产)治疗，10 mg/周，同时给予患者美洛昔康(国药准字：H20030643，广东人人康公司生产)治疗，1次7.5 mg，2次/d。连续治疗6个月。
2.2.1. 血清HCY、ADP水平检测
所有患者入院后清晨采集空腹静脉血3 mL，离心分取血清后使用酶联免疫吸附试验(ELISA法)对血清HCY、ADP水平进行检测，试剂盒由美国RD生物科学公司生产提供 [6]。
2.2.2. 疾病活动性评分(DSA28)判断，C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)检测
DSA28评分范围在0~9.4分之间，缓解：<2.6分；低：2.6~3.2分；中：3.3~5.1分；高：>5.1分 [7]。所有患者入院后清晨采集空腹静脉血3 mL，离心分取血清后使用放免法对CRP、ESR情况进行检测，试剂盒由解放军中医院生产提供。以上所有操作均严格按照说明书进行。研究组所有指标均在治疗后检测并与对照组相比。
2.3. 观察指标
1) 比较两组人群同型半胱氨酸(HCY)、脂联素(ADP)水平。
2) 比较心血管疾病组、无心血管疾病组、对照组HCY、ADP水平。
3) 分析研究组治疗前后HCY、ADP水平情况。
4) 分析研究组治疗前后疾病活动性评分(DSA28)、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)。
5) 分析血清HCY、ADP在类风湿关节炎患者中的表达与心血管病变数量的相关性。
2.4. 统计学方法
数据应用SPSS23.0进行分析，计量资料采用均数±标准差(x ± s)表示，连续性变量的两组间比较采用两独立样本的t检验，多组比较采用方差分析。血清HCY、ADP与心血管病变数量的关系采用Pearson相关性性检验分析，P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 两组人群HCY、ADP水平对比
研究组HCY水平高于对照组(P < 0.05)，研究组ADP水平低于对照组(P < 0.05)，见表1。
Table 1. Comparison of HCY and ADP levels (
)
表1. HCY、ADP水平对比(
)
3.2. 心血管疾病组、无心血管疾病组、对照组HCY、ADP水平对比
心血管疾病组HCY水平高于无心血管疾病组、对照组(P < 0.05)，心血管疾病组ADP水平低于无心血管疾病组、对照组(P < 0.05)，见表2。
Table 2. Comparison of the levels of HCY and ADP in the cardiovascular disease group, the non-cardiovascular disease group and the control group (
)
表2. 心血管疾病组、无心血管疾病组、对照组HCY、ADP水平对比(
)
3.3. 研究组治疗前后HCY、ADP水平情况分析
研究组治疗后HCY水平低于治疗前(P < 0.05)，研究组治疗后ADP水平高于治疗前(P < 0.05)，见表3。
Table 3. Analysis of HCY and ADP levels before and after treatment in the study group (
)
表3. 研究组治疗前后HCY、ADP水平情况分析(
)
3.4. 研究组治疗前后DSA28、CRP、ESR情况分析
研究组治疗后DSA28、CRP、ESR低于治疗前(P < 0.05)，见表4。
Table 4. Analysis of DSA28, CRP and ESR before and after treatment in the study group (
)
表4. 研究组治疗前后DSA28、CRP、ESR情况分析(
)
3.5. 血清HCY、ADP在类风湿关节炎患者中的表达与心血管病变的相关性分析
血清HCY在类风湿关节炎患者中的表达与心血管病变数量呈正相关(P < 0.05)，ADP水平在类风湿关节炎患者中的表达与心血管病变数量呈负相关(P < 0.05)，见表5。
Table 5. Correlation analysis of serum HCY and ADP expression in patients with rheumatoid arthritis and the number of cardiovascular diseases
表5. 血清HCY、ADP在类风湿关节炎患者中的表达与心血管病变数量的相关性分析
4. 讨论
类风湿关节炎是自身免疫性疾病的一种，有关研究显示，类风湿关节炎并发心肌梗死的概率比正常人群偏高。该疾病女性发生率高于男性，我国发生该疾病的概率大约为0.32%~0.36% [8]。类风湿关节炎患者的临床症状主要为进行性、对称性、慢性多关节炎，病理表现为关节滑膜增生、慢性炎症，会对关节、肌腱、韧带、软骨下骨进行侵犯导致关节慢性炎症出现，最终会对患者的关节囊、骨、关节软骨造成破坏，会使患者发生关节畸形甚至是功能丧失 [9]。近几年，有关研究显示，类风湿关节炎与心血管疾病在免疫机制、炎症反应方面有较高的相似性，也就是会有大量的活化巨噬细胞产生，并会诱导炎症介质产生 [10]。有关研究证实，类风湿关节炎患者发生心血管事件的概率逐年增高，且逐渐呈年轻化趋势，这与常规的糖尿病、高血脂、高血压、肥胖、吸烟等因素有关外，还与C反应蛋白、脂联素、同型半胱氨酸等因素有关 [11]。
HCY属于含硫基氨基酸的一种，是蛋氨酸代谢的中间物，HCY可以对蛋氨酸正常循环进行维持。在正常的情况下，HCY代谢过程主要有三种，分别为直接释放到细胞外液当中、缩合形成胱硫醚、再甲基化形成蛋氨酸。在正常的机体中，HCY合成与代谢之间始终是保持平衡的，且血浆中的蛋白会与70%~80%的HCY结合，由于其他原因使得正常机体中的HCY水平高于15 μmol/L时称为高同型半胱氨酸血症 [12]。有关流行病学研究发现，当HCY水平高于6.3 μmol/L时就会显著提高心血管疾病发生风险，其中的危害主要有促进动脉平滑肌细胞增生、凝血、血管内皮损伤等。
随着冠心病危险因素、保护因素的不断增多，从21世纪90年代就认为HCY与冠心病的发生存在紧密的联系，且是深静脉栓塞、动脉粥样硬化灯心血管疾病发生的独立危险因素，会显著提高患者致死率 [13]。HCY的生物学效应比较广泛，主要有促进平滑肌细胞增生、迁移、增加纤维蛋白原的形成、促使血小板发生聚集、增强血小板生物活性、对血管内皮细胞造成直接的损伤。HCY促使心血管疾病发生的机制研究中，有学者发现，在白塞病、类风湿疾病、系统性红斑狼疮疾病患者中均存在HCY水平显著升高现象，且HCY水平越高患者发生心血管疾病、死亡的概率更高 [14]。还有学者研究发现，类风湿疾病患者中有HCY水平显著升高现象，发生机制与炎症因子、新蝶呤升高有很大的关系，其中新蝶呤主要是在树突状细胞、巨噬细胞受到刺激后产生，也是细胞导免疫激活的重要标志物，而在类风湿疾病患者外周血中，滑膜巨噬细胞、单核细胞可以产生新蝶呤，有关国外的研究也发现冠状动脉粥样硬化性心脏病、动脉粥样硬化患者存在免疫激活现象。HCY不仅会使机体内皮细胞受到损伤，而且还会对炎症因子、免疫调节机制造成影响，诱导、促进炎症反应、自身免疫的发生。
临床很多研究证实，在动脉硬化发生中脂肪因子也发挥着重要作用，脂联素在血清中是占比最大的脂肪因子，它可以对单核巨噬细胞释放的TNF-α进行抑制，从而可以抑制冠心病的发生 [15]。脂联素在炎症反应发生中的作用还存在较大的分歧。有关研究报道显示，脂联素可以促进前列腺素E2、TNF-α、IL-6的释放，最终发挥促炎作用。脂联素在炎性关节疾病中的作用依然存在争议，但是为了促使类风湿疾病患者的病情好转，需要对脂联素水平进行提高，这更有利于降低血管疾病的发生风险 [16]。此次研究显示，研究组HCY水平高于对照组(P < 0.05)，研究组ADP水平低于对照组(P < 0.05)，这就说明，在类风湿疾病患者中存在HCY水平显著升高现象，这与其他学者的结果基本相同。
本次研究显示，研究组治疗后HCY水平低于治疗前(P < 0.05)，研究组治疗后ADP水平高于治疗前(P < 0.05)；研究组治疗后DSA28、CRP、ESR低于治疗前(P < 0.05)，这就说明，对患者的HCY、ADP水平进行检测后给予有效的措施进行治疗可以显著改善其水平，改善患者预后。且通过治疗可以对患者的其他各指标进行改善。
有关研究显示，HCY水平与冠心病、冠脉病变的发生存在独立正相关影响，对HCY水平与心血管疾病的发生的相关性进行推测，发现HCY水平越高，患者发生心血管疾病的概率越高 [17]。这与本此研究研究基本相同，此次研究显示，心血管疾病组HCY水平高于无心血管疾病组、对照组(P < 0.05)，心血管疾病组ADP水平低于无心血管疾病组、对照组(P < 0.05)；血清HCY在类风湿关节炎患者中的表达与心血管病变的呈正相关(P < 0.05)，ADP水平在类风湿关节炎患者中的表达与心血管病变的呈负相关(P < 0.05)，说明HCY水平、ADP水平与类风湿关节炎患者发生心血管疾病存在密切的联系。因此，临床需要对类风湿关节炎患者的病情进行控制，给予有效地药物治疗，最终有利于降低心血管疾病的发生。
本次研究存在一定的局限性。首先，样本量较少，尽管符合统计学要求，但部分参数可能存在假阴性情况。其次，我们仅进行了相关性分析，无法得出有效的因果关系，HCY水平、ADP水平与类风湿关节炎患者心血管疾病存在的具体联系仍有待多中心、大样本的研究进一步阐述。
5. 结论
总之在我们本次研究中发现，血清HCY在类风湿关节炎患者中表达水平显著升高，ADP水平在类风湿关节炎患者中表达水平显著降低，且HCY、ADP在类风湿关节炎患者中的表达与心血管病变存在明显的关系，及时给予患者治疗可以改善HCY、ADP水平。
NOTES
*通讯作者。