撤稿: 32周以下早产儿先天性甲状腺功能减退症的研究

The Study of Congenital Hypothyroidism Requiring Levothyroxine Treatment in Preterm Infants Born before 32 Gestational Weeks

摘要: 撤稿声明：“32周以下早产儿先天性甲状腺功能减退症的研究”一文刊登在2021年3月出版的《临床医学进展》2021年第11卷第3期第1329-1334页上。因该文研究内容另作他用，作者主动申请撤稿。根据国际出版流程，编委会现决定撤除此重复稿件，保留原出版出处：孙美荣, 孙学梅. 32周以下早产儿先天性甲状腺功能减退症的研究[J]. 临床医学进展, 2021, 11(3): 1329-1334. https://doi.org/10.12677/ACM.2021.113190 并对此撤稿带来的不便致以歉意。

1. 引言

近年来，随着早产儿救治成功率的提高，甲状腺功能减退在早产儿中的检出率逐渐升高，是新生儿期最常见的内分泌疾病。Goissen等 [1] 报道胎龄 < 32周早产儿甲状腺功能障碍的发生率可高达29%，胎龄 < 28周更可达64%，故甲状腺功能检测在新生儿期逐渐受到重视。多种因素如早产、各种围生期压力、碘或药物影响等，更容易导致早产儿出现甲状腺功能疾病 [2] [3] [4]。先天性甲状腺功能减退症(Congenital hypothyroidism, CH)是一种常见的甲状腺功能疾病，特征为促甲状腺激素(Thyroid stimulating hormone, TSH)升高、甲状腺素(Thyroxine, T4)、游离甲状腺素(Free thyroxine, FT4)降低，可分为永久性和暂时性CH；可不同程度影响早产儿体格及智力发育，需及早进行干预，否则将导致生长发育迟缓和脑损害 [5]。国内有些研究显示，新生儿CH的发病率在0.4‰~0.8‰不等 [6] [7] [8]。泰国最近报道CH在早产儿中发病率可达2.6% [9]。目前，足月新生儿甲状腺功能已得到充分研究并确定了相应的TSH和FT4的参考值范围 [10]，但现在还没有如何筛查和诊断早产儿，尤其是胎龄 < 32周早产儿CH的最佳共识，治疗标准、初始剂量、持续时间等在各研究中心亦很混乱 [11]。本研究对胎龄 < 32周早产儿出生后甲状腺功能进行连续检测，以确定胎龄 < 32周早产儿诊断为CH的治疗及转归。

2. 对象与方法

2.1. 研究对象

选取2016年1月至2018年12月在临沂市人民医院出生或生后7天内转入研究中心的胎龄 < 32周早产儿为研究对象，排除治疗期间死亡或转入其他治疗中心的早产儿。将研究对象分为两组：一组为应用LT4治疗的治疗组；另一组为确定每个治疗对象之后，按时间序列选取的前2个TSH < 20 mU/L、FT4正常的无需治疗的早产儿作对照组，匹配要求包括：性别相同，胎龄相差 ≤ 7天，出生体重相差 ≤ 250 g。记录每例早产儿出生情况、疾病发生情况、必要的生长指标测量结果、甲状腺功能检测结果以及母亲一般情况。

2.2. 方法

2.2.1. 筛查方法

在出生后1周、2周、3周、4周、矫正胎龄36周、40周或出院时，采集研究对象静脉血，应用全自动电化学发光免疫分析仪检测血清TSH、FT4浓度。

2.2.2. 诊断及治疗标准

血清TSH增高，FT4降低者，可诊断为CH；在本研究中，如TSH > 20 mU/L，伴或不伴FT4浓度升高，应立即给予LT4替代治疗 [12]，初始治疗剂量一般8~15 (μg/kg∙d⁻¹)。如果TSH水平在6~20 mU/L，暂无需治疗，建议在1周或2周后复查甲功。

2.2.3. 随访

在初始治疗的1~2周予第一次甲功复查，而后每2周评估检查，直至TSH维持在正常范围。出院后，在第1年每3个月随访一次，第1~2年每4个月随访一次。每次随访需记录体重、身长、头围测量结果。3岁时LT4应在4~6周内逐渐减量至停用，然后进行评估明确诊断，每6个月随访一次。如果在随访中，1) TSH < 5 mU/L，则CH为暂时性；2) TSH ≥ 10 mU/L，为永久性；3) TSH在5~10 mU/L，随访2年，如TSH上升到≥10 mU/L，或持续在6~10 mU/L，可诊断为轻度永久性CH；若TSH < 5 mU/L则为暂时性CH。永久性CH需终身接受LT4治疗，定期在内分泌门诊随访。

2.2.4. 统计方法

应用SPSS 25.0，计量资料符合正态分布用平均均值 ± 标准差( $\bar{x}$ ± s)方式表示，两组间比较采用t检验，多个组间比较采用单因素方差分析；不符合正态分布时以M (P25, P75)表示，两组间比较采用非参数秩和检验，多组比较采用Kruskal Wsllis H秩和检验。计数资料应用百分比(%)表示，采用χ²检验。P < 0.05认为结果有统计学差异。

3. 结果

3.1. 患儿一般情况比较

从2016年1月到2018年12月，本研究纳入314例早产儿，治疗组30例(9.6%)，平均胎龄为29.2周 ± 1.5周，平均出生体重1154.0 g ± 323.1 g，平均身长38.4 ± 2.5 cm，平均头围28.0 ± 1.7 cm，其中男16例，女14例。对照组纳入60例，平均胎龄为29.4周 ± 1.4周，平均出生体重1151.8 g ± 282.4 g，平均身长、头围分别为38.3 ± 2.9 cm、28.0 ± 1.8 cm，其中男32例，女28例。两组早产儿基线特征无明显差异(P > 0.05)，见表1。

Table 1. Comparison of general conditions of premature infants between treatment group and control group ( x ¯ ± s)

表1. 治疗组、对照组早产儿基线特征比较( $\bar{x}$ ± s)

3.2. 治疗组甲状腺功能检测结果

在治疗组，第1周检测甲功共23例，6例TSH < 20 mU/L，17例TSH > 20 mU/L开始应用LT4治疗，其中14例TSH在20~50 mU/L，2例在50~100 mU/L，另有1例TSH > 150 mU/L；第2周有检测结果的有16例，TSH > 20 mU/L有7例，其中有3例在20~50 mU/L，3例50~100 mU/L，1例TSH > 100 mU/L，6例开始LT4治疗；在第3周20例结果中有10例TSH > 20 mU/L，其中7例TSH在20~50 mU/L，1例在50~100 mU/L，2例TSH > 150 mU/L，有7例开始LT4治疗；第4周22例TSH检测结果中，6例TSH > 20 mU/L，其中有2例TSH在20~50 mU/L，1例在50~100 mU/L，2例TSH > 100 mU/L，1例TSH > 150 mU/L，6例均已开始治疗。给予治疗的30例早产儿矫正胎龄36周时20例TSH < 5 mU/L，3例TSH在5~10 mU/L，6例TSH在10~20 mU/L，1例TSH > 150 mU/L。开始使用LT4治疗的平均年龄为31.1周，初次使用LT4的平均剂量为8.5 (μg/kg∙d⁻¹)。

3.3. 两组早产儿生长发育情况比较

治疗组、对照组早产儿随访至矫正年龄3个月时，体重、身长、头围两组相比较其差异有统计学意义(P = 0.037, P = 0.023, P = 0.035)；6个月时，两组早产儿体重、身长、头围均无统计学差异(P = 0.269, P = 0.622, P = 0.561)，见表2。

Table 2. Comparison of growth and development of premature infants between treatment group and control group ( x ¯ ± s)

表2. 治疗组、对照组早产儿生长发育情况比较( $\bar{x}$ ± s)

3.4. 疾病转归

出院后所有患儿均常规随访，截止2020年12月，30例有29例早产儿在3岁时终止LT4治疗取得成功，有1名早产儿诊断为永久性CH。确诊为永久性CH的1例早产儿，出生胎龄31.1周，出生体重1 230 g，生后第3周时TSH > 150 mU/L并启动LT4替代治疗，暂未发现有生长发育延迟现象。

4. 讨论

胎儿出生后由于寒冷、缺氧刺激、TH供应突然中断等原因，TSH迅速激增，于30分钟至60分钟内到达峰值70~100 μIU/ml，持续3天逐渐降低，约1周左右降至正常 [2] [11] [13]。此时因为高TSH的刺激，导致FT4增加，并在24~36小时内达高峰，持续高于正常水平数周后下降。足月儿和早产儿有不同的甲状腺生理。足月儿FT4水平在4~6周内下降，但其水平在生后6个月内仍高于正常年长儿及成人 [14]。对于早产儿而言，胎龄 > 30周早产儿，出生后1~2个月时间内甲状腺激素水平接近足月儿；胎龄 < 30周早产儿，其激素水平在生后1~2周内降至最低点，之后在数周内仍维持低于足月儿水平，然后逐渐升高至正常出生时水平 [2]。

一些国外报道，TSH延迟升高性CH的发生率在极低出生体重儿中为0.34%，在超低出生体重儿中的发病率可高达1.72% [15]；对于胎龄 < 30周的早产儿来说，其发生率可至6.9% [16]。TSH延迟升高性CH在胎龄小、体重低的早产儿中发生率较高。本研究中治疗组的30名早产儿中，第1周开始治疗的早产儿约1/2，仍有一半早产儿存在TSH延迟升高。延迟性TSH浓度升高多发生在早产儿出生后2~6周，因此，仅依靠一次筛查漏诊率很高，反复评估早产儿血清TSH和FT4水平是必要的 [17] [18]。

本研究中治疗组早产儿出生时体重、身长、头围与对照组相比，其差异无统计学意义，且围生期相关危险因素如妊娠期高血压、糖尿病、胎膜早破、呼吸窘迫综合征等因素均无统计学差异，保证了后期数据的可比性，随访至3月龄时，治疗组身长、体重、头围存在发育落后现象，但这种生长发育的落后是暂时的，治疗组的早产儿会在3月龄至6月龄期间发生生长追赶。当6月龄时，治疗组早产儿在体重、身长、头围方面均与对照组的生长发育水平相持平。说明CH会造成早产儿的体重、身长、头围的发育延迟，及早给予小剂量LT4干预治疗有积极影响。

纳入研究的30例需要LT4治疗的早产儿，至研究终止，29例确定为暂时性甲状腺功能减退症，1例诊断为永久性CH。这表明早产儿的甲状腺功能障碍大多数是暂时性的，在3岁之前停止补充左甲状腺素是可能的。

此次研究还有几个局限性。第一，缺乏影像学评估。甲状腺成像有助于鉴别CH患儿甲状腺缺如、甲状腺发育不良与其他原因，有助于我们明确诊断 [19]。第二，缺乏神经系统随访。据报道，甲状腺功能障碍会影响脑部发育，对患儿运动、语言、智力等造成一定影响，及时治疗可有效，因此我们应该对神经系统发育进行定期随访评估 [20] [21]。

5. 结论

32周以下早产儿的先天性甲状腺功能减退症大部分属于暂时性甲状腺功能减退症，可影响生长发育，及早给予干预有积极影响。

伦理审批

本研究方案已获得临沂市人民医院伦理委员会审查批准，所有受试者的父母均同意参加本研究并签署了知情同意书。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。