1. 引言
Von Hippel-Lindau (VHL)综合征是一种罕见的家族遗传性疾病，属于常染色体显性遗传。临床表现复杂多样，可累及全身多个脏器，常见的疾病表现形式主要有视网膜血管瘤、肾癌及囊肿、中枢神经系统肿瘤以及较为少见的胰腺、附睾囊腺、内淋巴囊性肿瘤等。根据病变部位的不同，从而产生不同的临床症状及体征。可通过组织病理学及基因检测确诊疾病。其发生率约为1/36,000 [1]。而怀孕期间及产后，可能会造成VHL综合征疾病的进一步进展。再加上其家族遗传的特征，故VHL综合征对母婴风险极大，需评估妊娠风险，严密监测，并及早的干预，适时终止妊娠。
2. 病例资料
患者，女，28岁，因“停经15周，恶心呕吐2月余。”入住青岛大学附属医院崂山院区产科。患者自停经30余天开始出现恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，感头晕、乏力，食后即吐，逐渐加重。平素月经规律，早孕B超示符合孕周，现停经15周，上述症状未见改善，查尿酮体3+，遂门诊以妊娠剧吐伴酮症收入院。既往有胃食管反流、慢性非萎缩性胃炎病史。2次自然流产史。独生女，家族中母亲21年前因脑部肿瘤去世，父亲患有高血压病史，祖父因食管癌去世，祖母因“恶性肿瘤(具体不详)”去世。入院查体：腹软，无压痛、反跳痛。宫底耻上三横指，未扪及明显宫缩，阴道检查未查。胎儿B超示：双顶径3.0 cm，符合15周3天；股骨长1.3 cm，符合14周0天。胎盘位于子宫前壁。胎盘成熟度0级，羊水最大深度3.8 cm，胎心率150次/分，律齐。意见：中期妊娠，单活胎。入院诊断：妊娠剧吐伴酮症、孕15周G3P0、不良孕产个人史、妊娠合并胃炎、胃食管反流。
入院后完善相关辅助检查，予补液、止吐等对症支持治疗，维持水电解质酸碱平衡。行腹部彩超示：右肾见多个囊性回声，大者：1.6 × 1.3 cm (位于上极，外突)，均透声可，右肾中部见5.9 × 4.5 cm囊实性包块，以实性为主，CDFI：其内探及数条粗大条状血流信号，RI：0.43，右肾上半部及右肾下极分别见3.2 × 2.2 cm、1.9 × 1.3 cm以实性为主的囊实性包块，均边界清，血流信号不明显；左肾见数个囊性回声，大者：1.2 × 1.0 cm (下极)，均透声可。胰腺大小形态可，表面不光滑，内见多发囊性回声，大者2.0 × 1.6 cm、1.9 × 1.5 cm，均透声可。右肾囊实性包块，不除外肾Ca，胰腺多发囊肿，双肾囊肿。经泌尿外科会诊意见考虑恶性可能性大，建议尽早手术治疗为宜，但孕妇现处于中孕期，此时妊娠状态行手术治疗，风险较大。遂进一步完善磁共振、CT等相关辅助检查，查肿瘤指标示：甲胎蛋白24.80 ng/mL，糖类抗原242 16.50 IU/mL，糖类抗原72-4 1.80 U/mL，糖类抗原19-9 23.50 U/mL，糖类抗原125 30.70 U/mL，癌胚抗原0.70 ng/mL。MRI示：左肾大小形态尚可，右肾形态欠规则，右肾见多发混杂信号结节、团块影，较大者大小约51 mm × 51 mm，边界清，呈不均匀等T1长T2信号，部分内可见短T2分隔影；双肾另见多发大小不等长T1长T2信号结节影；胰腺内见多发大小不等囊状影，呈长T1长T2信号，边界清，DWI信号稍高；小脑蚓、双侧小脑半球、延髓可见多发片状稍长T1稍长T2信号影，FLAIR呈高信号，DWI呈等信号，延髓增粗。考虑VHL综合征可能性大。
结合上述辅助检查结果，在放射科、泌尿外科、神经外科、肿瘤科、眼科等多学科共同讨论下，意见为：患者目前处于中孕期，孕期孕激素作用可刺激肿瘤发展，若目前不给于尽早处理，可能孕期肿瘤继续增大、囊肿破裂、腹腔出血、失血性休克、DIC、肿瘤种植转移，甚至全身转移等，有失去最佳手术时机及增加危及患者生命等可能。若现终止妊娠行引产术，先行肾脏肿瘤手术治疗，可能肿瘤性质为非恶性且有不再妊娠风险。VHL综合征属于常染色体显性遗传，胎儿有1/2可能遗传VHL。与患者及及家属交代相关病情及风险后，患者及家属要求终止妊娠。遂行中孕经腹注射依沙吖啶引产术。并完善外周血VHL基因检测、腹部增强CT等检查。胸部CT平扫：双肺多发结节，转移瘤不除外。颅脑MR增强扫描：幕下脑实质内多发异常强化灶伴水肿，结合病史符合VHL脑表现。腹部CT动态增强扫描：胰腺多发囊肿，结合双肾改变，考虑VHL综合征可能性大(见图1)。引产后患者恢复可，后顺利出院，出院后按时于泌尿外科、神经外科、肿瘤科就诊，进一步行VHL综合征相关治疗。
Figure 1. Kidney neoplasms computed tomography (CT)
图1. 肾肿瘤CT图
3. 讨论
VHL综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，是由VHL肿瘤抑制基因突变引起的。主要了累及中枢神经系统和内脏。中枢神经系统病变最常见于小脑、脑干、脊髓、视网膜等部位；内脏病变最常见于肾囊肿、肾细胞癌(RCC)、嗜铬细胞瘤、胰腺囊肿、神经源性肿瘤等疾病。此病例病变累及小脑、肾脏、胰腺等部位，并伴有肺部转移可能。患者处于中孕期，随着子宫的增大及体内激素水平的变化，继续妊娠风险极大，可能会导致疾病的进一步恶化，甚至会导致孕产妇的死亡。Frantzen等人对29名妊娠妇女的回顾性分析中显示：17%的女性在妊娠期间出现了与VHL相关的并发症，其中50%有生命危险 [2]。RCC和中枢神经系统血管母细胞瘤的相关并发症是导致VHL患者死亡的最常见的原因。且即使患者选择继续妊娠，分娩后后代同样患有VHL综合征的风险极高。有研究表明，VHL综合征65岁前外显率 > 90%，后代有50%几率会发病 [3]。遂最终决定终止妊娠，先行VHL综合征的相关治疗。
VHL综合征发病部位多，发病先后不一，往往已有病灶产生但无明显的临床表现，给临床诊断增加了难度。临床表现缺乏特异性，根据病变部位的不同，可能有：头痛、呕吐、高血压、共济失调或视力、听力障碍等。本例患者呕吐症状较明显，结合患者既往胃炎病史，可能为胃炎所致，但也不除外颅内病变所致的颅内高压所致的呕吐。
除了相关病史及辅助检查，最重要的是可以通过检测患者及其家族人员的基因突变来诊断，比较常见的有错义突变、移码突变、无义突变、插入或缺失突变等情况 [4]。根据基因突变的类型及与嗜铬细胞瘤的关联，VHL综合征可分为1型VHL病和2型VHL病。1型VHL病可伴有视网膜血管瘤，中枢神经系统血管母细胞瘤、RCC，胰腺囊肿和神经内分泌肿瘤，嗜铬细胞瘤的患病风险较低。2型VHL病嗜铬细胞瘤的患病风险很高，又分为2A型、2B型和2C型。2A型VHL病主要表现为血管母细胞瘤和嗜铬细胞瘤，具有较低的RCC风险；2B型VHL病主要表现为血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤和RCC；2C型则仅表现为嗜铬细胞瘤 [5]。结合本例患者辅助检查的结果，暂未发现有嗜铬细胞瘤，遂更倾向于1型VHL病。
VHL综合征的治疗主要以各个器官病变手术治疗为主，对于有脑、肾功能损害或视力损害等情况，可以给予保护相应脏器功能的药物治疗。对于中枢神经系统小部位有症状的患者，也可以采用小剂量放射治疗 [6]。对于肾脏肿瘤：如果肿瘤大小到3 cm左右，应该采用外科手术切除或消融术 [7]。VHL综合征术后肿瘤复发率高，目前尚无对因治疗方法，通过赵瑞娜等人对35例患者研究表明：91.4%进行了手术，57.1%进行了2次及以上手术 [8]。由此可以看出复发率之高。
综上所述，VHL综合症妊娠风险较大，对于妊娠合并VHL综合征患者的处理更应谨慎，临床上对于疑似VHL患者应完善全身相关的影像学检查，尽量早发现、早治疗，改善患者预后。同时VHL综合征可累计全身多个脏器，必要时需要肾病学、眼科学、内分泌学、神经病学等多学科共同诊治，以提高患者生存率。
声明
该病例报道已获得病人及家属知情同意。
NOTES
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