未分化甲状腺癌靶向治疗现状

Current Status of Targeted Therapy for Undifferentiated Thyroid Cancer

摘要: ATC是一种死亡率较高的甲状腺肿瘤，约占甲状腺恶性肿瘤的1%~2%。目前虽以手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等综合治疗为主，然而治疗现状堪忧。提高ATC患者生活质量和总生存期成为我们临床工作者重点及难点。本文就靶向药物治疗方案、治疗效果、近期临床试验结果等进行综述，为ATC的靶向药物治疗方案的选择提供参考。

Abstract: ATC is a thyroid tumor with high mortality, accounting for about 1%~2% of thyroid malignant tumors. At present, although surgery, radiotherapy, chemotherapy, targeted therapy, immunotherapy and other comprehensive treatments are mainly used, the current situation of treatment is worrying. Improving the quality of life and overall survival of ATC patients has become the focus and difficulty for our clinical workers. This paper reviews the targeted drug treatment scheme, therapeutic effect and recent clinical trial results, so as to provide reference for the selection of targeted drug treatment scheme of ATC.

1. 引言

甲状癌是内分泌系统最常见的恶心肿瘤，呈逐年上升趋势，其中ATC预后较差，中位生存期3~6个月 [1]，美国癌症联合委员会将所有ATC诊断为第IVA阶段 [2]。随着生物学技术及分子时代的到来，手术及碘治疗无法进行的ATC正逐步被基于分子的个性化治疗所取代癌症的靶向治疗，越来越被重视，包括络氨酸激酶抑制剂、BRAF抑制剂、及PI3K/mTOR通路抑制剂等在内的靶向药物的出现大大提高了未分化甲状腺癌的生存率 [3]。那么这篇文章将对ATC靶向药物治疗进展进行综述。

2. 酪氨酸抑制剂

酪氨酸受体属于MAPK通路，酪氨酸激酶与该受体结合，从而激活下游的RAS-RAF-MEK的级联反应，进而对细胞的增殖、分化和凋亡进行调节。在酪氨酸激酶受体家族(PTKs)中，包括EGFR、VEGFR、PDGFR、FGFR、及c-Kit等，针对这些受体，衍生出单靶点及多靶点药物，其中乐伐替尼、索拉菲尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、卡博替尼、凡德他尼为代表。目前在治疗ATC的乐伐替尼、索拉菲尼、帕唑帕尼、伊马替尼发展较好。

2.1. 乐伐替尼(Lenvatinib)

乐伐替尼是一种口服多靶点TKI，lenvatinib已被证明可抑制ATC细胞增殖、侵袭、迁移并增加肿瘤细胞凋亡，主要针对的靶点VEGFR/FGFR/RET等。在FGFR中，FGFR1对甲状腺癌的增殖及其侵袭尤为重要，lenvatinib就是对这一受体抑制最甚。Teresa Di Desidero等 [4] 在一项异种ATC移植动物实验结果显示，乐伐替尼与长春瑞滨联合治疗与乐伐替尼或者长春瑞滨单独治疗25 d后，提示该组合显著抑制了肿瘤生长，而没有产生明显的毒性，提示乐伐替尼联合长春瑞滨将成为治疗ATC未来有效治疗方案。Mijin Kim等经行一项关于乐伐替尼多中心研究显示；对14名ATC患者使用乐伐替尼，ORR为29%，DCR为93%，CBR为71%，中位PFS和中位OS分别为5.7个月和6.7个月。其中主要不良反应是高血压(86%)、食欲不振(86%)、疲劳或乏力(79%)、蛋白尿(79%)和甲状腺功能减退(79%) [5]；Wirth LJ等 [6] 在多中心的二期实验研究，纳入34名ATC患者，来评估乐伐替尼对ATC的功效和安全性，由于中期分析未达到最小ORR阈值，该研究无效终止，结果显示1例患者获得CR，超50%的患者肿瘤缩小，中位PFS2.6个月，中位OS3.2个月，表明单一用药需要进一步研究。

2.2. 索拉菲尼

索拉菲尼是一种多靶点的TKI，其主要靶点为VEGFR1/2、RET、PDGFR等，VEGF、PDGFFR主要参与肿瘤生长及增殖，索拉非尼对其抑制，主要起到抑制肿瘤生长的作用。Yasuhiro Ito等人 [7] 纳入10名日本ATC晚期患者，中位PFS为2.8个月，中位OS为5.0个月；SD为40%，未得到CR及PR，提示索拉非尼治疗晚期或转移性甲状腺癌效果不佳。GuOFANG CHEN等 [8] 用索拉菲尼和二甲双胍单一或者联合分别作用于2种不同类型的甲状腺癌细胞株，结果显示索拉非尼/二甲双胍组与索拉菲尼组相比凋亡诱导分别提高1.3%和13.6%，提示二甲双胍和索拉菲尼具有协同作用。Soo Young Kim等人 [9] 一项关于索拉菲尼，紫杉醇和放疗在异种移植动物实验中获得，放疗联合低剂量的紫杉醇、索拉非尼，在ATC异种移植模型中，这种联合治疗显著减少了肿瘤体积并增加了存活率，同时可降低这些药物的毒副作用，表明低剂量抗癌药物治疗ATC成为可能。

2.3. 帕唑帕尼

帕唑帕尼是一种单靶点TKI。主要针对VEGFR、PDGFR、FGFR等靶点。Crescent R. Isham等人 [10] 在体外研究中，帕唑帕尼/紫杉醇联合治疗在相对于紫杉醇或帕唑帕尼单一治疗减少肿瘤体积 > 50%。Crescent R. Keith C. Bible等 [11] 在一项二期多中心临床实验中，纳入15名ATC患者，由于帕唑帕尼抗肿瘤活性差，试验提前停止。虽然在一些患者中观察到短暂的疾病消退，但没有证实的RECIST反应。中位OS为111天，表明帕唑帕尼用以单一药物治疗ATC效果不佳；Teresa Di Desidero等人 [12] 在体外研究中帕唑帕尼联合拓扑替康或者单独同时处理ATC细胞72小时后，结果提示帕唑帕尼联合拓扑替康高度协同作用，表明了将该方案成为治疗ATC的新可能。

2.4. 伊马替尼

伊马替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，针对Bcr-Abl和c-kit/血小板衍生生长因子受体(PDGFR)，已在慢性骨髓性白血病和胃肠道间质瘤发挥重要临床作用。Sumiko Okubo等人 [13] 在体外研究中使用吉非替尼和伊马替尼治疗三种ATC细胞系，所有细胞系表达吉非替尼和伊马替尼的靶点，首次发现吉非替尼和伊马替尼都具有抗ATC细胞的抗肿瘤活性，提示吉非替尼和伊马替尼在治疗HER1、Bcr-Abl、c-kit/血小板衍生生长因子受体(PDGFR)突变ATC的一种不错的选择。Huan T. Ha等人 [14] 开展了一项单中心、二期研究，纳入11例晚期ATC患者，在11名患者中，其中8名患者完成了8周的伊马替尼治疗。结果显示：PR2/8 (25%)和SD4/8 (50%)、未达到CR。中位随访时间为32.7个月。6个月PFS估计为27%。6个月OS估计为46%。最常见不良反应外水肿、疲劳和低钠血症，伊马替尼虽然比多柔比星/紫杉醇在给予晚期ATC患者表现较好。但更需多中心实验进一步研究其有效性。EunSook Kim等人 [15] 在一项关于多西紫杉醇联合伊马替尼治疗ATC的试验研究发现，多西紫杉醇联合伊马替尼相对于伊马替尼单独在第四天两种ATC细胞中抑制增加27.5%和69.9%，提示伊马替尼可以增强在多西紫杉醇在ATC细胞中的抗肿瘤活性。

2.5. 安罗替尼

中国自主研发的多靶点TKI，主要针对的靶点VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit。Lin Gui等人 [16] 报告了一例中国ATC术后复发患者，具有TP53和NRAS突变，高表达PD-L1。安洛替尼联合PD-1抑制剂辛替利单抗联合治疗后，6个月后复发的颈部包块6.7 × 6.5厘米缩小到1.9 × 1.4厘米。14.5个月和18.3个月的随访CT扫描显示肿瘤持续缩小，皮疹是治疗期间观察到的唯一不良事件，生活质量良好，能经行正常体育锻炼如游泳、慢跑，这是第一个研究和证明免疫治疗联合抗血管生成剂对ATC的疗效的病例。

2.6. 其他

舒尼替尼，也是一种多靶点TKI抑制剂，主要作用的靶点有VEGFR、PDGFR、RET等。Maria D’Agostino等人 [17] 在体外研究中结果显示，与对照组相比，舒尼替尼对间变性甲状腺癌细胞的生长或分化影响很小或没有影响，因此提示其不太可能有效治疗间变性甲状腺癌。

3. BRAF抑制剂

BRAF基因，以V600E基因变异最为常见，这一位点突变，从而激活MAPK信号传导通路。BRAF抑制剂可通过阻碍下级信号的活化，阻滞细胞增殖，从而起到抑制肿瘤发生发展的作用，代表药达拉菲尼、维罗非尼。

3.1. 达拉非尼

达拉非尼与曲美替尼(DT方案)，已2018年被FDA批准治疗BRAFV600E突变的ATC患者。Robert J. Kreitman等人 [18] 在BRAF V600E突变ATC二期实验纳入16例ATC患者。得出达布芬尼联合曲马替尼是在BRAF V600E-突变间变性甲状腺癌中显示出强大临床活性，结果提示：ORR69%，其中1例达到CR。Yina Liao等人 [19] 在在体外一项研究提示：达拉非尼联合褪黑素与达拉非尼或者褪黑素单独对比，显示出对ATC细胞强大的抑制力。此外Ghorbani-ANarkoolo m等人 [20] 检测研究褪黑素对人ATC细胞系毒性的影响。将培养的ATC细胞在褪黑素浓度(0.6, 1, 4, 16, 28 mm)处理24小时，得出在高浓度褪黑素下显度降低细胞活力。综上提示褪黑素可辅助达拉非尼发挥重要作用。

3.2. 维罗非尼

维罗非尼已经FDA批准用于治疗由BRAF v600突变导致的黑色素瘤。Kristen A Marten等 [21] 报告的1例BRAF变异的ATC患者，每周接受紫杉醇和卡铂辅助化疗，并接受放射治疗7周后，发生肺转移的患者随后口服威罗替尼，未发现药物毒性，发现早期治疗效果显著，但治疗2个月后，疾病在一步进展。另一个研究者Gerald W. Prager等 [22] 也报道了一例BRAF突变的患者，经化疗及放疗治疗后，颈部疾病仍然进展，并发生肺部转移，口服威罗替尼，7周后，用正电子断层扫描进行了第一次评估，以评估治疗效果，并显示出几乎完全的反应，同时临床症状(包括吞咽困难、疼痛和肿胀)大幅减轻，患者的一般状况显著改善至几乎正常。

4. PI3K/mTOR信号通路

PI3K/AKT/mTOR信号通路中，mTOR属于在一通路的下游分子，抑癌基因TSC1、TSC2和STK11中的失活突变导致mTOR途径激活，进而促进细胞增殖，而这一通路的抑制剂代表药依维莫司，正是抑制mTOR磷酸化，进而阻碍肿瘤细胞的增殖。

依维莫司(verolimus)是美国食品药品监督管理局批准的mTOR口服变构抑制剂。Jochen Lorch等 [23] 报告了5例ATC患者，中位OS 7.4个月；其中一位患者PR持续27.9个月。Wagle Nikhil等 [24] 报告1例接受放疗和化疗发生转移性ATC患者。随后接受依维莫司治疗后，6个月随访发现转移病灶大大缩小(从3.0 × 2.6厘米到1.1 × 0.8厘米)，对依维莫司持续反应18个月。

5. 其他

蛋白酶体抑制剂硼替佐米 [25]，卡非佐米 [26]、CDK抑制剂dinaciclib [27]、氧化物酶体–激活受体γ激动剂 [28]、血管生成抑制剂福布他林 [29] 等这些靶向药物需进一步研究，仅过氧化物酶体–激活受体γ激动剂、血管生成抑制剂福布他林进行了临床试验。

6. 小结

综上所述，靶向治疗在近几年发展较快，ATC的治疗已经不是单一手术治疗或者靶向治疗可完成，基于分子个性化联合治疗越来越被重视，酪氨酸抑制剂乐伐替尼在ATC治疗中展现有效，而索拉非尼及帕佐帕尼治疗效果不佳且不良反应较重，低剂量的索拉非尼联合其他药物可能为治疗ATC提供更多的选择。BRAF抑制剂中达拉非尼与曲美替尼(DT方案)显示出强大临床疗效且耐受良好。mTOR抑制剂在 ATC中的疗效有待研究，治疗前检测PI3K/AKT/mTOR通路基因是必要的。ATC发病率较低，开展更加高效的临床研究是必要的，靶向药物联合免疫治疗会成为新的研究热点。