摘要: 目的：系统评价补肾疏肝中药联合来曲唑治疗多囊卵巢综合症所致排卵障碍性不孕的疗效，为临床应用提供依据。方法：电子检索中文数据库：中国知网和万方知识平台；及英文数据库：PubMed、Cochrane Library，在2003年2月至2023年5月(20年)期间，发表有关补肾疏肝中药联合来曲唑治疗多囊卵巢综合症所致排卵障碍性不孕的随机对照试验。根据纳入及排除标准筛选文献，提取文献研究数据，进行质量评价，并以Review Manager 5.4.1软件进行系统评价。结果：按检索策略，共纳入22篇文献研究，共计1811例。Meta分析结果显示：1) 总体疗效补肾疏肝中药联合来曲唑组，优于单纯来曲唑对照组(OR = 4.16，95% CI [3.05, 5.67]，z = 9.02，P < 0.00001)；2) 试验组排卵率成功率高于对照组(OR = 2.80，95% CI [1.96, 4.01]，z = 5.64，P < 0.00001)；3) 试验组周期排卵率成功率高于对照组(OR = 2.18，95% CI [1.63, 2.92]，z = 5.25，P < 0.00001)；4) 试验组妊娠率高于对照组(OR = 2.78，95% CI [2.24, 3.45]，z = 9.21，P < 0.00001)；5) 试验组的黄体生成素水平低于对照组(MD = −3.22，95% CI [−3.84, −2.61]，z = 10.29，P < 0.00001)；6) 试验组的雌二醇水平高于对照组(MD = 13.59，95% CI [9.02, 18.17]，z = 5.82，P < 0.00001)；7) 试验组的睾酮水平低于对照组(MD = −0.26，95% CI [−0.60, 0.08]，z = 1.52，(P < 0.00001)；8) 试验组的流产率低于对照组(OR = 0.22，95% CI [0.09, 0.58]，z = 3.08，P < 0.00001)。结论：临床应用补肾疏肝中药联合来曲唑较单纯应用来曲唑有效通过增加排卵率，提高妊娠率。且患者一旦妊娠，妊娠丢失率较低。同时可通过降低黄体生成素、雄激素、提高雌二醇水平,调节内分泌恢复月经周期。故补肾疏肝中药联合来曲唑，较单纯应用来曲唑，能更有效治疗多囊卵巢综合症所致排卵障碍性不孕。但因纳入文献的研究质量相对不高，疗效评价标准不一，结论仅供参考。
Abstract:
Objective: This paper systemically reviews the efficacy of Kidney-tonifying and Liver-soothing Tra-ditional Chinese Medicine Composition (KTLSC) combined with Letrozole for the treatment of Anov-ulatory Infertility caused by Polycystic Ovary Syndrome, providing an evidence-based guidance for clinical practice. Methods: Chinese databases: China National Knowledge Infrastructure (CNKI) and Wan Fang Data; English databases: PubMed and Cochrane Library were searched to collect the ran-domized clinical trials (RCT) related to the treatment if using KTLSC combined with Letrozole to treat PCOS induced anovulatory infertility over a 20-year period from February 2003 to May 2023. The studies were screened according to the inclusion and exclusion criteria. The selected literature underwent quality evaluation prior to data extraction. Then a meta-analysis was performed by us-ing Review Manager 5.4.1. Results: 22 literature reviews were included by applying the search strategy, there were 1811 cases in total. The results of meta-analysis wereas follow: 1) the combina-tion of KTLSC and Letrozole is more effective than Letrozole-alone control group (OR = 4.16, 95% CI [3.05, 5.67], z = 9.02, P < 0.00001); 2) the ovulatory rate of experimental group was higher than that of the control group (OR = 2.80, 95% CI [1.96, 4.01], z = 5.64, P < 0.00001); 3) the cy-cle-ovulation rate of the experimental group was higher than that of the control group (OR = 2.18, 95% CI [1.63, 2.92], z = 5.25, P < 0.00001); 4) the pregnancy rate of experimental group was higher than the control group (OR = 2.78, 95% CI [2.24, 3.45], z = 9.21, P < 0.00001); 5) the levels of lute-inizing hormone in the experimental group were lower than that in the control group (MD = −3.22, 95% CI (−3.84, −2.61), z = 10.29, P < 0.00001); 6) the levels of estradiol (E2) in the experimental group were higher than that in the control group (MD = 13.59, 95% CI (9.02, 18.17), z = 5.82, P < 0.00001); 7) The level of testosterone of the experimental group was lower than that of the control group (MD = −0.26, 95% CI (−0.60, 0.08), z = 1.52, P < 0.00001). 8) The miscarriage rate in the ex-perimental group was lower than that in the control group (OR = 0.22, 95% CI [0.09, 0.58], z = 3.08, P < 0.00001). Conclusion: The clinical application of kidney-tonifying and liver-soothing traditional Chinese medicine composition combined with Letrozole is more effective than that of Letro-zole-alone. It can raise the pregnancy rate by increasing the ovulation rate. The miscarriage rate is relatively low in pregnancy patients. At the same time, it can regulate the menstrual cycle byreducing the levels of luteinizing hormone and androgen, and increasing the level of estradiol. Therefore, KTLSC Combined with Letrozole is more effective than Letrozole-alone for treating anov-ulatory infertility caused by PCOS. However, the quality of the included studies is unsatisfied, and the efficacy evaluation standards are different, the conclusions are for reference only.
1. 引言
多囊卵巢综合症(polycystic ovary syndrome, PCOS)是妇科常见的生殖内分泌紊乱症候群。PCOS的全球患病率从4%到21%不等 [1] 。病理上以高雄激素血症、胰岛素抵抗、排卵障碍为特征。约占排卵障碍性不孕患者中的70% [2] 。并且即便妊娠，还可能因内分泌及代谢失调，升高妊娠糖尿病、高血压、先兆子痫和早产的患病风险 [3] 。有meta分析 [4] 提示PCOS孕妇中有各种妊娠并发症，其发生率分别为：妊娠糖尿病20.26%、妊娠高血压13.94%、早产13.35%，明显高于非PCOS孕妇。
2. 中西医认识与治疗
2.1. 现代医学发病机制及治疗
目前西医对PCOS的病因及发病机制多认为与遗传、内分泌、代谢、免疫、社会环境因素影响有关，与下丘脑–垂体–卵巢轴功能失常及生殖内分泌系统功能紊乱有关。PCOS的临床特征以卵泡募集增加、选择障碍为主。所以临床以恢复月经周期及促排卵治疗，为PCOS所致不孕的主要方向。常选择促排卵药物达英-35 (Diane-35)、来曲唑(Letrozole)、克罗米芬柠檬酸盐/氯米芬(Clomiphene, CC)，或代谢异常配合二甲双胍(Metformin)等应对 [5] 。
传统药物CC是一种选择性雌激素受体调节剂，通過限制过多卵泡发育，增加获取单、优卵泡发育發揮促排卵的治療作用。但有报道，应用CC促排卵，部分患者出现氯米芬抵抗，且因其对子宫内膜和宫颈黏液的影响，竞争雌激素受体等，不利于精子穿透和胚胎着床。
相比CC，来曲唑属于新一代芳香化酶抑制剂，可以抑制芳香化酶(CYP19)活性，减低睾酮(T)转化为雌二醇(E2)。有系统评价分析 [6] 来曲唑治疗PCOS不育患者有更高的排卵概率，而较高的排卵率亦可能增加了临床妊娠率和活产率。有关促进卵泡发育机制与克罗米芬相似，但来曲唑不对抗脑部雌激素受体，且半衰期短，常用于克罗米芬抵抗的PCOS患者促排卵方案。
2.2. 中医病因病机
中医学中，PCOS属于“月经后期”、“月经先后不定期”、“闭经”等范畴；而相关的不孕症可归属于“不孕”、“全不产”、“无子”、“断绪”等范畴。 [7] 本病病因病机相对复杂，与肾、肝、脾、冲任失调相关，病性涉及虚实寒热，病理因素又兼有痰湿、瘀血，故使“肾–天癸–冲任–胞宫轴”功能紊乱所致 [8] 。PCOS排卵障碍性不孕的主要病机在肾虚肝郁、肾虚血瘀证、肾虚痰湿证 [9] 。
《素问·上古天真论》：“女子七岁，肾气盛，齿更发长。二七，而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子。”肾气充盛，肾阴精足，天癸至，冲任气血充，阴血下注胞宫月经来潮。即肾阴精是卵子发育的物质基础；肾阳之气是卵子成熟与排出的动力。肾阴、肾阳之气亏虚失调，则可导致冲任失调而出现月经紊乱。 [10] 阴阳氤氲之期而怀孕有子，是肾气充、天癸至、月经如期为前提条件。《傅青主女科·调经》“经水出诸肾”，肝藏血、肾藏精，精与血相互滋生、相互转化，故称乙癸同源。故肾气不足，肾精亏虚是PCOS排卵障碍性不孕的根本原因 [11] [12] 。
此外，“女子以肝为先天”，肝肾同源，精血互生。“肝主疏泄”，肝气失于调达，则藏泻失常，冲任气血失调，影响排卵。妇人不孕，情志失常，肝气郁结，经络阻滞，或是肝阴亏虚、肝火旺盛、血不循经，阻滞冲任，从而导致月经不调、无排卵以及不孕 [13] [14] 。《传青主女科》：“妇人有怀抱素恶不能生子者，人以为天心厌之也，谁知是肝气郁结乎。”《景岳全书·妇人规·宜麟策》：“产育由于血气，血气由于情怀，情怀不畅则冲任不充，冲任不充则胎孕不受。”月经如期来潮、排卵过程顺利有赖于肝脏的正常疏泄。由此PCOS可认为是以肾虚为根本，肝肾两脏功能失常，肝郁气滞，冲任失调导致排卵障碍及月经周期异常而引起不孕 [15] 。
2.3. 中医药辨证治疗
2020年关于“多囊卵巢综合症相关不孕治疗及生育保护共识” [16] 提到：“中医：有肾虚、肝经郁热、脾虚痰湿等证候。肾虚证治法：补肾调经助孕，方药为右归丸、滋肾育胎丸；肝经郁热证治法：疏肝清热，调经助孕，方药为加味逍遥丸(丹栀逍遥丸)；脾虚痰湿证治法：健脾化痰，调经助孕，方药为补中益气颗粒、苍附导痰丸。若促排卵后出现黄体化未破裂卵泡综合征(luteinized unrupture follicle syndrome, LUFS)，往往多见于肝郁、肾虚肝郁和脾虚肝郁证，宜在卵泡期配合针灸治疗。”中医治疗PCOS引起的排卵障碍性不孕主要治则在补肾疏肝和调理冲任气血，国内学者 [17] 提出以PCOS中医诊断分型标准体系为原则，以辨证论治为依据，以证候特征和病理本质为基础，建立PCOS“肾虚肝郁证”和“肾虚痰湿证”治疗体系。中医药可以多途径、多靶点的改善PCOS患者的临床症状，促进患者卵泡发育及增加妊娠，且不良反应较少。例如，有补肾促卵方治疗PCOS导致不孕的作用机制研究 [18] ，获得136个药物活性成分及314个药物靶点。又有补肾化痰方研究 [19] 共筛选出125个潜在活性成分，990个药物靶点，4759个PCOS靶点，药物与PCOS交集靶点434个。
3. 文章检索与方法
3.1. 检索方法与策略
透过电子检索国内外数据库，中文数据库：中国知网CKNI、万方医学网；英文数据库：PubMed、Cochrane Library数据库，有关补肾疏肝中药联合来曲唑治疗多囊卵巢综合症所致排卵障碍性不孕的临床随机对照研究(RCT)。检索时间由2003年2月至2023年5月28日，共计20年。中文检索词包括“补肾疏肝”、“中药”、“多囊卵巢综合症”、“不孕”、“来曲唑”、“随机对照”等，英文检索词为“Kidney-tonifying and Liver-soothing”、“Traditional Chinese Medicine”、“Polycystic ovary syndrome”；“Infertility”；“Letrozole”；“randomized controlled trial”等。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行。按照纳入和排除标准，筛选出符合标准的文献进行系统评价及分析。
3.2. 纳入标准及排除标准
3.2.1. 纳入标准
1) 研究类型：国内外期刊公开发表使用口服补肾疏肝类中药治疗多囊卵巢综合症所致排卵障碍性不孕的随机对照试验，是否采用盲法、分配隐藏、中英文文献不限、样本例数、样本来源不限；
2) 研究对象：采用多囊卵巢综合症所致排卵障碍性不孕患者为对象，研究对象的不孕病程、年龄、PCOS诊断标准不限；
3) 干预及对照措施：干预措施为口服补肾疏肝类中药或方剂，配合采用来曲唑促排卵治疗；对照措施为采用来曲唑促排卵治疗。干预措施的补肾疏肝中药或方剂成份、剂量、使用疗程不限。
4) 结局指标：a) 治疗有效率；b) 排卵率；c) 临床妊娠率；d) 性激素水平变化(LH，E2及T)；e) 流产率。
3.2.2. 排除标准
1) 非临床研究类文献；2) 非随机对照试验文献；3) 重复发表、内容不全或无法获取全文的文献；4) 细胞或动物实验文献研究；5) 病例报导；6) 回顾性研究；7) 综述性文献；8) 经验总结；9) 治疗组及对照组治疗方案未涉及来曲唑进行促排卵治疗的文献；10) 治疗组干预措施未有同时使用“补肾”及“疏肝”两大类中药，或治法未提及补肾疏肝的文献；11) 治疗组干预措施中采用针灸、中药灌肠、耳穴、穴位敷贴等中医针灸或外治法的文献。
3.3. 文献筛选及数据提取
采用EndNote 20软件作文献管理，初步筛选上述数据库重复的文献，之后阅读所得研究的题目与摘要，排除明显不符合纳入标准的研究文献。接着，筛选出有可能符合纳入标准的研究，下载文献并阅读全文以确定符合纳入标准。纳入合适的文献后，按照本研究的设计方案提取有关的研究资料。
3.4. 质量评价
纳入的文献需要依据Cochrane评估偏倚风险工具，以进行文献质量评价。评估偏倚风险有7项范畴，包括1) 随机分组、2) 分组隐匿、3) 分配盲法、4) 测量盲法、5) 结果完整性、6) 选择性报告、7) 其他偏倚，并分别按有关风险作出3种评估结果：低风险、不清楚及高风险。
3.5. 统计学方法
采用Cochrane提供RevMan5.4.1版本软件，对所纳入的试验进行统计学分析及异质性检验。1) 以P = 0.1为检验界限，当异质性检验结果为P ≥ 0.1，I2 ≤ 50%，提示各研究之间一致性较好，采用固定效应模型；若异质性检验结果为P < 0.1，I2 > 50%，提示各试验之间异质性显着，采用随机效应模型。2) 组间差异比较，当P < 0.05时，则认为有统计学上差异。本文Meta分析结果以森林图表示，并采用漏斗图分析潜在的发表性偏倚。
4. 文章纳入结果及分析
4.1. 检索结果及筛选情况
按文献检索策略检索，共得CNKI：51篇、WF：21篇，PubMed 21篇，Cochrane Library 15篇。经初步筛选，使用EndNote 20剔除四个数据库重复发表及非相关的文献后为82篇。通过阅读标题与摘要，筛选后为59篇。全面仔细阅读全文后，最终纳入进行Meta分析数目为22篇(见图1)。
4.2. 纳入研究特征
经筛选后纳入进行Meta分析的22项研究 [20] - [41] ，共包含研究对象合计1811例。共计20项研究 [20] - [34] [36] [37] [39] [40] [41] 提及治疗总有效率。有10项研究 [22] [23] [24] [27] [29] [32] [38] [39] [40] [41] 提及排卵率，4项研究 [26] [31] [35] [36] 提及周期排卵率，共计14项研究；19项研究 [20] - [33] [35] [38] [39] [40] [41] 提及妊娠率。10项研究 [20] [21] [26] [29] [31] [33] [34] [37] [38] [39] 提及性激素水平(LH)，7项研究 [20] [21] [26] [29] [31] [33] [39] 提及性激素水平(E2)，6项研究 [31] [34] [36] [37] [38] [39] 提及性激素水平(T)，4项研究 [27] [30] [32] [41] 提及流产率。纳入文献的必要临床结局指标是治疗有效率或妊娠率。(见表1，表2)。
Table 1. The characteristics of included studies
表1. 纳入研究的基本特征
T：治疗组，C：对照组；Y：有描述，N：未有报导；① 治疗总有效率；② 排卵率；③ 妊娠率；④ 性激素水平(LH)；⑤ 性激素水平(E2)；⑥ 性激素水平(T)；⑦流产率；①或③是必要临床结局指。
Table 2. The characteristics of TCM composition of included studies
表2. 纳入文献的方药特征
4.3. 纳入试验的质量情况(误差风险分析)
按照Cochrane Handbook质量评价标准分析已经筛选后纳入的22篇文献 [20] - [41] 。对文献的随机序列产生、分配隐藏、对受试者及试验人员实施盲法、对结局评估实施盲法、结果数据完整性、选择性报告、其他偏倚进行偏倚风险评估(详见图2，图3)。
Figure 2. Risk of bias summary of the randomized studies
图2. 纳入研究质量评价
① 随机序列产生：9篇 [20] [21] [29] [32] [33] [35] [36] [38] [39] 使用随机数表法，故评为低偏倚风险。2篇 [37] [40] 按照住院时间产生，3篇未提及是否采用随机方法 [23] [24] [34] ，故评为高偏倚风险。8篇 [22] [25] [26] [27] [28] [30] [31] [41] 未提及随机方法，故评为偏倚风险不确定。
② 纳入研究均未清楚提及分配隠藏，故评为偏倚风险不确定。
③ 对受试者、试验人员采用盲法：纳入研究均未清楚提及使用盲法，故评为偏倚风险不确定。
④ 对结局评估者实施盲法：纳入研究均未提及评估使用盲法，故评为偏倚风险不确定。
⑤ 结果数据完整性：纳入研究均无缺失数据，故评为低偏倚风险。
⑥ 选择性报告：纳入研究均使用客观疗效指标，无选择性报告，故评为低偏倚风险。
⑦ 其他偏倚：未报道其他来源的偏倚，因此均评为偏倚风险不确定。
5. 疗效分析
5.1. 治疗总有效率
所纳入文献中，共20篇 [20] - [34] [36] [37] [39] [40] [41] 报导了试验组与对照组的治疗有效率，共计1654例，试验组及对照组各有827例，异质性检验结果为P = 1.00，I2 = 0%，提示无异质性，采用固定效应模型。共计13篇文献 [20] [22] [23] [24] [25] [27] [28] [29] [30] [31] [36] [37] [39] [40] 分组为基础方或原方未经加减进行治疗，及另外7篇文献 [21] [26] [29] [32] [33] [34] [41] 分组为按周期加减。合并后Meta分析结果表示：OR = 4.16，95% CI [3.05, 5.67]，z = 9.02，P < 0.00001，提示试验组治疗总有效率高于对照组。其中总基础方治疗与周期加减治疗无差异，提示试验组在两亚组中效果无差异(P = 0.86)。(见图4)。
5.2. 总排卵率
5.2.1. 整体排卵率
所纳文献中，共有10篇 [22] [23] [24] [27] [29] [32] [38] [39] [40] [41] 报导了试验组与对照组的成功排卵率(成功排卵人数)，共计827例，试验组413例，对照组414例，异质性检验结果为P = 0.65，I2 = 0%，提示无异质性，采用固定效应模型。Meta分析结果表示：OR = 2.80，95% CI [1.96, 4.01]，z = 5.64，P < 0.00001，提示试验组排卵率高于对照组，试验组成功排卵人数较对照组多。(见图5)。
Figure 4. Forest plot of the total effective rate of treatment
图4. 治疗总有效率的森林图
Figure 5. Forest plot of the ovulatory rate
图5. 排卵率的森林图
5.2.2. 周期排卵率
所纳文献中，共有4篇 [26] [31] [35] [36] 报导了试验组与对照组的周期排卵率，共计周期数843例，试验组429例，对照组414例，异质性检验结果为P = 0.77，I2 = 0%，提示无异质性，釆用固定效应模型。Meta分析结果表示：OR = 2.18，95% CI [1.63, 2.92]，z = 5.25，P < 0.00001，提示试验组周期排卵率成功率高于对照组。(见图6)。
Figure 6. Forest plot of the cycle-ovulatory rate
图6. 周期排卵率的森林图
5.3. 妊娠率
所纳文献中，共有19篇文献 [20] - [33] [35] [38] [39] [40] [41] 报导了试验组与对照组的妊娠率，共计1516例，试验组769例，对照组747例，异质性检验结果为P = 0.78，I2 = 0%，提示无异质性，采用固定效应模型。Meta分析结果表示：OR = 2.78，95% CI [2.24, 3.45]，z = 9.21，P < 0.00001，提示试验组妊娠率高于对照组。治疗中使用补肾疏肝中药联合来曲唑的妊娠机会大于单纯使用来曲唑。(见图7)。
Figure 7. Forest plot of the pregnancy rate
图7. 妊娠率的森林图
5.4. 性激素水平(LH，E2及T)
5.4.1. 黄体生成激素(LH)
所选10篇文献 [20] [21] [26] [29] [31] [33] [34] [37] [38] [39] 报导补肾疏肝中药联合来曲唑干预后的LH水平变化，共计886例患者，分别有试验组443例，对照组443例。异质性检验结果显示各研究存在较大异质性(P < 0.00001，I2 = 90%)，故采用随机效应模型分析。另外，按中药使用方法分为周期加减组及原方加减组，进行亚组分析。而敏感性分析示剔除任意研究或改变模式后均不能逆转分析结果。对异质性原因进行分析，主要考虑为测量时间、患者年龄、病程及实验室检验等差异，有关原因同样适用于E2及T水平变化。合并后Meta分析结果显示两组差异具有统计学意义[MD = −3.22，95% CI (−3.84, −2.61)，z = 10.29，(P < 0.00001)]，提示补肾疏肝中药联合来曲唑应用于PCOS不孕患者降低LH值优于单纯使用来曲唑。(见图8)。
Figure 8. Forest plot of the level sex hormone LH
图8. 性激素水平(LH)的森林图
5.4.2. 雌二醇(E2)
所选7篇文献 [20] [21] [26] [29] [31] [33] [39] 报导补肾疏肝中药联合来曲唑干预后的雌二醇水平变化，共计例612名患者，试验组306例，对照组306例。异质性检验结果显示，各研究存在较大异质性(P = 0.0009，I2 = 74%)，故采用随机效应模型分析。合并后Meta分析结果显示两组差异具有统计学意义：[MD = 13.59，95% CI (9.02, 18.17)，z = 5.82，(P < 0.00001)]，提示补肾疏肝中药联合来曲唑应用于PCOS不孕患者较单纯使用来曲唑有更高E2值。(见图9)。
5.4.3. 睾酮(T)
所选6篇文献 [31] [34] [36] [37] [38] [39] 报导补肾疏肝中药联合来曲唑干预后的睾酮变化，共计例527名患者，试验组264例，对照组263例。异质性检验结果显示各研究存在较大异质性(P < 0.00001，I2 = 98%)，故采用随机效应模型分析。合并Meta分析结果两组差异具有统计学意义[MD = −0.26，95% CI (−0.60, 0.08)，z = 1.52，(P < 0.00001)]，表明应用补肾疏肝中药联合来曲唑较单纯使用来曲唑更能降低PCOS不孕患者T值。(见图10)。
Figure 9. Forest plot of the level sex hormone E2
图9. 性激素水平(E2)的森林图
Figure 10. Forest plot of the level sex hormone T
图10. 性激素水平(T)的森林图
5.5. 流产率
纳入文献中，共有4篇文献 [27] [30] [32] [41] 报导了试验组与对照组的流产率，共计184例妊娠患者，试验组108例，对照组76例，异质性检验结果为P = 0.73，I2 = 0%，提示无异质性，采用固定效应模型。Meta分析结果表示：OR = 0.22，95% CI [0.09, 0.58]，z = 3.08，P < 0.00001，提示试验组流产率低于对照组。治疗中使用补肾疏肝中药联合来曲唑的流产机会小于单纯使用来曲唑。(见图11)。
6. 发表偏倚分析(漏斗图分析)
分析治疗总有效率及妊娠率的漏斗图以探讨相关文献的发表偏倚。由于排卵率及周期排卵率的纳入文献不足(不足10个)，故不在此显示。从图12(a)及图12(b)两个漏斗图可见，左侧图点较少，出现左下侧缺角。但图点基本上程对称分布，而图点皆处于置信区间，未见明显的发表偏倚情况。漏斗图有可能是因为部分研究样本量不足，或文献随机对照的质量偏低等原因造成。(见图12)。
(a) 
(b)漏斗图：(a) 治疗总有效率；(b) 妊娠率
Figure 12. (a) Funnel plot of the total effective rate of treatment; (b) Funnel plot of the pregnancy rate
图12. (a) 治疗总有效率的漏斗图；(b) 妊娠率的漏斗图
7. 中药不良反应统计分析
所纳入的22篇文献 [20] - [41] 中，仅有2篇文献 [31] [38] 有报导口服中药后或治疗过程中出现药物不良反应。1篇报导观察组及对照组出现轻度胃肠道不适共10例，对照组有头痛、骨痛各1例；观察组出现皮疹、疲劳各1例。两组患者不良反应比较，差异无统计学意义。另1篇报导观察组及对照组出现性欲减退共3例，胃肠道反应共4例，观察组有头痛1例，对照组有皮疹1例。两组差异无统计学意义。(见图13)。
Figure 13. Adverse reaction of traditional Chinese medicine
图13. 中药不良反应图
8. 常用中药出现频次分析
纳入的22篇文献中 [20] - [41] ，经药物名称及种类整理 [42] [43] 及使用Microsoft Excel作统计后，共涉及56种中药，总频次为325次，频次达10次或以上的中药共11种。以补虚药中的补阳药：菟丝子及地黄(包括生地黄及熟地黄)出现频次最高，各有21次；其次为补气药山药，有18次；依次是山茱萸、女贞子、当归、柴胡、川楝子、枸杞子、茯苓、淫羊藿。(见图14)。
Figure 14. The frequency of occurrence of traditional Chinese medicine
图14. 中药出现频次图
从资料分析可见，补肾疏肝中药治疗PCOS所致排卵障碍性不孕中，归属肾经的补肾药物较多使用菟丝子、地黄(包括生地黄及熟地黄)、山药、山茱萸、女贞子、淫羊藿、枸杞子、茯苓；归属肝经的疏肝理气药多使用柴胡，川楝子。另外还配合使用补血类。
9. 讨论
9.1. 结局指标分析
本研究选取了五种结局指标：1) 治疗总有效率、2) 排卵率、3) 妊娠率，以及4) 性激素水平变化(LH，E2及T)，5) 流产率，作为系统评价补肾疏肝中药联合西药来曲唑治疗PCOS引致排卵性障碍不孕的临床疗效。综合各个试验结果Meta分析提示：补肾疏肝中药联合来曲唑的临床疗效较单纯来曲唑优胜。治疗总有效率及妊娠率是直接反映PCOS不孕的临床疗效，排卵率可以提示PCOS患者卵巢恢复情况。因排卵情况改善，增加了成功排卵次数，提升了妊娠机会。流产率则可以反映补肾疏肝中药联合来曲唑干预后，PCOS患者怀孕后母儿适应情况。补肾疏肝中药联合来曲唑可调节PCOS不孕患者的性激素紊乱情况，有效降低患者黄体生成素、雄激素水平，提高雌二醇水平 [44] 。
9.2. 统计分析
纳入的22篇文献中 [20] - [41] ，最高频用药为补虚药，56种中占25种。首三名药物是补阳药：菟丝子、地黄，及补气药山药。三者皆可归属肾经。菟丝子功效有补肾益精、养肝明目、固胎止泄；熟地黄可滋阴补血，益精填髓。山药则补脾养胃，生津益肺，补肾涩精。而出现频次最高的2种疏肝理气药分别是归属肝经的柴胡及川楝子。柴胡和解少阳，而且可以疏肝解郁；川楝子舒肝行气止痛，驱虫。值得留意的是，肝喜条达，疏肝类药物少佐数味调气之品即可，以防理气太过，耗气伤阴。所以疏肝类药物在56种中药中只占7种。
此外，当归不属于补肾或疏肝药类，但出现频次较高，常是随证或月经周期加减使用的补血类药。当归补血活血养肝，调经止痛，润肠通便，适合用于PCOS肝肾阴血亏虚的闭经情况。肝肾同源，精血互生，肝血与肾精之间存在相互滋生、相互转化的关系，故补肝血有滋肾精，调血经之效。由此可见，中医治疗PCOS引致排卵性障碍不孕的治疗原则离不开补肾疏肝和调理冲任气血。尚可因PCOS的病理特点或临床表现，适当使用利水渗湿、活血化瘀、化痰散结类中药。
9.3. 研究价值分析
多囊卵巢综合症临床表现复杂，异质性高，症状及病理变化应个体差异变化多。因此，现代医学并未能提出确切的治疗方法。PCOS的管理特征是生命全周期 [45] ，需要考虑患者青春期、育龄期、围绝经期不同时期的情况，所以很难以单纯西药治疗。实践证实中西医互补含有具大优势。中医药强调“辨证论治”，个体化治疗，用药相对灵活，治疗上既填精养血亦促排卵，与现代医学治疗PCOS所致排卵性障碍不孕目的一致。而且中药不易出现药物抵抗或不良反应，可以为医学界提供新治疗方向。
10. 结论
补肾疏肝中药联合促排卵药物来曲唑，较单纯使用来曲唑治疗PCOS所致排卵障碍性不孕更有效。补肾疏肝中药联合来曲唑可以增加患者排卵机会，在提高妊娠率上有确切的效果。配合使用补肾疏肝中药能更有效降低患者黄体生成素、雄激素水平，提高雌二醇水平。在患者妊娠后，应用补肾疏肝中药联合来曲唑的患者较单纯使用来曲唑有更低的妊娠丢失率。
然而，因纳入的研究质量偏低，数量不足、疗效评价标准不一，仅供参考。期望更多高质量、设计严谨的随机双盲对照试验，支持有关论点。
参考文献
NOTES
*通讯作者。