化疗所致恶心呕吐的相关进展

Progress in Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting

摘要: 化疗引起的恶心和呕吐(CINV)是化疗的严重副作用，对肿瘤患者的生活质量产生负面影响，并与化疗的致吐风险有关，因此预防和治疗CINV就显得至关重要。结合国内外关于CINV指南最新的变化，本文从CINV的病理生理学、CINV的相关止吐药物，以及中高致吐性CINV的相关止吐方案、奥氮平防治CINV的进展等方面予以综述。本文就CINV的发生机制、分型、影响因素、致吐药物分级和止吐药进行综述，并重点阐述止吐药的研究进展，旨在为肿瘤科医师提供指导。

Abstract: Chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) is a severe side effect of chemotherapy that negatively impacts the quality of life for cancer patients and is associated with the risk of emesis. Therefore, the prevention and treatment of CINV are of paramount importance. This article reviews the latest changes in domestic and international CINV guidelines, covering the pathophysiology of CINV, relevant antiemetic drugs for CINV, as well as antiemetic regimens for moderate- to-high emetogenic CINV and the progress in using ondansetron to prevent CINV. The article provides an overview of the mechanisms, classification, influencing factors, drug grading, and antiemetic drugs for CINV, with a focus on advancements in antiemetic research, aiming to provide guidance for on-cologists.

1. CINV的病理生理

呕吐反应由位于延髓的大脑呕吐中枢(vomiting center, VC)协调 [1] [2] [3] 。VC集成了各种外周和中枢输入，分别称为外周和中枢通路，并引发催吐反射作为反应。外周通路起源于胃肠道，咽部刺激或胃/十二指肠扩张等刺激通过腹部迷走神经传入传递 [4] 。腹部迷走神经传入纤维表达多种受体，如5-HT3、神经激肽(neurokinin, NK) 1和胆囊收缩素-1，这些受体在受到刺激时可触发催吐反应 [5] ，其中5-HT3是主要介质 [4] 。这些纤维终止于迷走神经背侧复合体，由孤束核(NTS)、后区和背侧运动核组成。NTS和较小程度的后区(也称为“化学感受器触发区”)随后将输入中继至VC [2] 。该途径主要与急性呕吐有关 [4] 。相反，中枢呕吐通路描述了大脑对VC的输入，从而引发催吐反应。VC接受直接的胆碱能和组胺输入，以诱导呕吐以应对疼痛、前庭紊乱或情绪因素。VC还接收来自位于第四脑室底部的化学感受器触发区或后区输入，以响应内源性毒素和其他化学刺激(例如化疗或其他药物) [3] 。后一种途径的神经化学介质包括神经递质血清素(5-HT)及其受体；P物质和NK1受体；以及多巴胺及其受体 [4] [6] ，特别是位于NTS、背侧运动核和后区 [1] [7] 的D18和D19。某些药物，如阿片类药物和多巴胺激动剂，由于该感觉室周围没有血脑屏障，因此直接作用于脑后区域的受体 [4] 。

恶心的病理生理学知之甚少。恶心是一种主观感觉，因此难以描述，但通常认为在胃部和呕吐前 [8] 。目前尚不清楚负责呕吐的相同神经递质和受体，如血清素和P物质，是否与恶心有关；然而，多巴胺能、组胺和毒蕈碱受体可能受累 [9] 。

2. CINV的分类

按照发生时间及治疗效果，CINV通常可分为急性、延迟性、预期性、爆发性及难治性5种类型。急性恶心呕吐发生在给予化疗药物24 h内，一般为给药后的数分钟至数小时，并在给药后5~6 h到达高峰，但多在24 h内缓解。延迟性恶心呕吐发生在给予化疗药物24 h之后，用药后48~72 h达到最高峰，可持续6~7 d。预期性恶心呕吐是指患者在前一次化疗时经历了难以控制的CINV，在下一次化疗开始之前即发生的恶心呕吐。爆发性恶心呕吐是指即使充分使用了预防恶心呕吐的药物，仍出现的恶心呕吐和(或)需要进行解救性止吐治疗。可以发生在给予化疗药物后的任何时间段。难治性恶心呕吐是指以往的化疗周期中使用预防性和(或)解救性止吐治疗失败，而在后续化疗周期中仍然出现的恶心呕吐。

3. 化疗药物的致吐性分级

依据NCCN指南，将化疗药物分为4个催吐风险等级：

1) 高致吐性药物：卡铂(AUC ≥ 4)、卡莫司汀(>250 mg/m²)、顺铂(任何剂量)、环磷酰胺(>1500 mg/m²)、达卡巴嗪(任何剂量)、阿霉素(≥60 mg/m²)、表柔比星(>90 mg/m²)、任何剂量的AC联合方案(例如：环磷酰胺加阿霉素或表阿霉素)等，可致90%以上的患者发生急性呕吐症状；

2) 中致吐性药物：奥沙利铂、卡铂、替莫唑胺、伊立替康及环磷酰胺 < 1500 mg/m²、异环磷酰胺 < 10 g/m²、顺铂 < 50 mg/m²、表柔比星 ≤ 90 mg/m²、多柔比星 ≤ 60 mg/m²，可致30%~90%的患者发生急性呕吐症状；

3) 低度催吐风险，如托泊替康、培美曲塞等，可致10%~30%的患者发生急性呕吐症状；

4) 轻微催吐风险，如门冬酰胺酶、阿伦单抗等，可致10%以下的患者发生急性呕吐症状 [10] 。

4. 止吐药概述

4.1. 奥氮平预防HEC

奥氮平是噻吩并苯二氮卓类的第二代非典型抗精神病药，在精神科实践中常规用于治疗精神病性障碍，但有许多超说明书用途。它阻断多种神经递质受体，包括多巴胺(D1、D2、D3和D4)、血清素(5-HT2A、5-HT2C、5-HT3和5-HT6)、多种毒蕈碱、α-1肾上腺素能和组胺H1受体 [11] [12] 。特别是，D2、5-HT2和5-HT3受体的各种神经调节机制为预防CINV提供了药理学基础。最近奥氮平已被纳入关于在CINV管理中使用止吐药的国际指南。

2000年，PIRL首次报道了奥氮平可以防治CINV的个案，使得奥氮平在防治CINV中逐渐得到了重视。一项I期研究采用奥氮平设计，用于预防接受环磷酰胺、多柔比星、铂类和/或伊立替康等第一个化疗周期的癌症患者的延迟性呕吐(DE)。结果显示50名接受高致吐化疗(顺铂)和接受中度致吐化疗(多柔比星)完全控制(无呕吐发作) DE。因此，奥氮平可能是预防化疗诱发的DE的有效药物 [13] 。另一项奥氮平的II期试验，10例接受高致吐性化疗(顺铂 ≥ 70 mg/m²)的患者，急性期(化疗后24 h)完全缓解(无呕吐，无抢救)为100%，延迟期(化疗后2~5天)为80%，总期(化疗后0~120 h)为80%。20例接受中度致吐性化疗(阿霉素 ≥ 50 mg/m²)的患者，急性期CR为100%，延迟期CR为85%，总期CR为85%。在接受高度致吐性化疗的患者中，恶心得到了很好的控制，在急性期或延迟期，没有患者出现恶心[MD安德森症状量表(MDASI) 0~10分中的0分]。在接受中度致吐性化疗的患者中，恶心也得到了很好的控制，85%的患者在急性期没有恶心，65%的患者在延迟期和总期没有恶心。没有3级或4级毒性，患者没有明显的疼痛、疲劳、睡眠障碍、记忆改变、呼吸困难、食欲不振、嗜睡、口干、情绪变化或躁动。奥氮平对高致吐性和中度致吐性化疗患者的急性和延迟化疗引起的恶心和呕吐是安全有效的 [14] 。维莫查劳等人双盲、安慰剂对照、交叉研究评估了奥氮平与昂丹司琼和地塞米松的安慰剂辅助治疗方案在接受阿霉素–环磷酰胺(阿霉素60 mg/m²和环磷酰胺600 mg/m²，AC)或大剂量顺铂(>70 mg/m²)方案的患者CINV的有效性和安全性。患者以1:1的比例随机分配接受奥氮平或匹配的安慰剂。在第二个化疗周期中，最初接受奥氮平的患者现在接受匹配的安慰剂，而另一组接受匹配安慰剂的患者现在接受奥氮平。患者在开始化疗前接受奥氮平10 mg片剂或匹配的安慰剂口服，昂丹司琼8 mg静脉注射和地塞米松20 mg静脉注射30分钟。在化疗的第2~4天，患者接受奥氮平10 mg片剂或匹配的安慰剂，每日一次，地塞米松4 mg片剂，每日两次。结果在第一个周期，奥氮平组的CR患者在总体阶段(68.7% vs 25.0%, p < 0.001)、急性期(0~24小时) (75.0% vs 31.2%, p < 0.001)和延迟期(24~120小时) (68.7% vs 43.7%, p = 0.038)明显多于安慰剂组。交叉后，奥氮平组的CR患者在总体期(67.2% vs 25.0%, p < 0.001)、急性期(71.9% vs 32.8%, p < 0.001)和延迟期(67.2% vs 37.5%, p < 0.001)明显多于安慰剂组。在交叉分析中，奥氮平组的平均恶心(1.28 vs 3.05, p < 0.001)和疲劳(3.5 vs 4.58, p < 0.001)得分显著降低，但平均食欲(2.5 vs 1.55, p = 0.003)和嗜睡(3.26 vs 2.2, p < 0.001)得分较高。没有3级和4级止吐药物相关毒性。两组间的平均QT间期变化没有差异(−4.30 vs −1.86, p = 0.69) [15] 。综上研究结果均显示奥氮平可以有效预防HEC所致CINV。

4.2. 5-HT3受体拮抗剂(昂丹司琼)

5-HT3受体拮抗剂作用于肠外周和CTZ中枢的血清素受体。昂丹司琼为一种高效、高度选择性的5-HT3受体拮抗剂，于20世纪90年代由英国GLAXO公司研制成功，在体内清除的半衰期为3.5~4.5 h，主要的作用机制是通过拮抗外周迷走神经末梢的5-HT3受体，从而阻断因化疗和手术等因素促进小肠嗜铬细胞释放5-HT，进而阻断呕吐反应；同时通过抑制迷走神经兴奋，阻止中枢化学感受区释放5-HT，能有效抑制呕吐现象。一项随机、平行试验，选取51例癌症患者接受中度/重度致吐化疗，并在化疗当天随机接受口服格拉司琼8 mg每日两次或静脉注射昂丹司琼8 mg每10小时联合静脉注射地塞米松10 mg。结果显示格拉司琼和昂丹司琼开始止吐治疗后前24小时内止吐的完全反应为84.0% (95% CI, 62.9%~95.6%)和84.6 (95% CI, 64.0%~97.5%)。格拉司琼和昂丹司琼开始止吐治疗后延迟呕吐的完全缓解率为16.0% (95% CI, 4.5%~36.1%)和19.2% (95% CI, 6.8%~40.7%)。因此，口服格拉司琼加静脉注射地塞米松和静脉注射昂丹司琼加静脉注射地塞米松在预防中度或重度致吐化疗诱发的急性或延迟呕吐的疗效相当 [16] 。另一项前瞻性、随机、交叉研究。研究了160个化疗周期，包括具有中度和高致吐潜力的化疗药物。研究组接受单剂量静脉注射(IV)帕洛诺司琼5 mcg/kg，标准组在接受化疗期间每5小时静脉注射昂丹司琼2 mg/m²。观察患者在每个化疗周期完成后0~72小时的呕吐、使用抢救止吐药和恶心。结果显示帕洛诺司琼组和昂丹司琼组完全缓解(CR)患者的总体百分比分别为60%和56.2% (p = 0.631)。帕洛诺司琼组和昂丹司琼组急性期CR率分别为75%和70% (p = 0.479)，延迟期分别为68.8%和65% (p = 0.614)。因此，单剂量帕洛诺司琼在预防儿童CINV方面与昂丹司琼相当 [17] 。上述研究均证明昂丹司琼可以有效预防化疗所致CINV。

4.3. NK1受体拮抗剂(福沙匹坦)

NK1受体拮抗剂通过阻断P物质在NK1受体上的结合而在外周和中枢起作用。福沙匹坦是经FDA批准用于治疗CINV的NK1受体抑制剂。福沙匹坦作为前药，是阿瑞匹坦的磷酸酯前药，在体内可以转化为活性的阿瑞匹坦来发挥止吐的效果。福沙匹坦表观分布容积较高，为70 L，在体内停留需要较长时间，所以它作用于延迟性呕吐有较好的疗效 [18] 。一项大型EASE研究中，比较阿瑞匹坦或福沙匹坦预防 HEC引起的恶心呕吐，结果显示，单一剂量的福沙匹坦并不劣于3天方案的阿瑞匹坦 [19] 。由国内正大天晴药业集团股份有限公司申办，经药监局批准开展福沙匹坦预防国人重度致吐性抗肿瘤化疗引起的恶心和呕吐研究。OP期内，福沙匹坦组CR为90.85%、阿瑞匹坦组CR为94.17%，福沙匹坦预防呕吐的疗效不劣于阿瑞匹坦(p = 0.1302)。OP期内福沙匹坦的CRR均不劣于阿瑞匹坦。由此可见，福沙匹坦能够有效预防重度致吐性抗肿瘤化疗所引起的恶心和呕吐，并且提供了一种预防CINV的新选择。

4.4. 皮质类固醇(地塞米松)

皮质类固醇可有效预防CINV，但其作用机制尚不清楚。一项体外研究结果显示，地塞米松可显著降低顺铂诱导的外周血单个核细胞5-HT释放 [20] 。也有证据表明，地塞米松可能通过激活髓质孤立束核中的糖皮质激素受体来发挥中枢止吐作用 [21] 。地塞米松也被证明是有效的单药治疗CINV。一项研究表明大剂量静脉(IV)地塞米松降低了接受阿霉素治疗的患者恶心和呕吐的风险(共22个周期)。一项双盲、随机、交叉研究，包括40名接受非顺铂治疗的患者，58%的患者使用地塞米松后未出现呕吐，而使用甲氧氯普胺的患者中这一比例为28% [22] ，结果表明地塞米松在预防CINV方面优于甲氧氯普胺。对32项研究中5613例因多种癌症接受HEC或MEC治疗的患者的荟萃分析结果表明，地塞米松在完全预防两种急性癌症方面优于安慰剂或无治疗(OR = 2.22; 95% CI 1.89~2.60)和延迟呕吐(OR = 2.04; 95% CI 1.63~2.56) [23] 。

地塞米松单独使用或与其他止吐药物联合使用通常是安全的 [24] 。虽然有理论认为地塞米松可能通过免疫抑制机制干扰化疗的抗肿瘤作用，但目前尚无临床证据支持这种可能性 [25] 。然而，人们必须意识到地塞米松的潜在毒性作用。地塞米松治疗可能导致代谢异常、中枢神经系统影响、青光眼、白内障、痤疮、伤口愈合受损、消化不良、肌病、高血压、感染风险增加或下丘脑–垂体–肾上腺轴抑制。长期治疗可能增加骨质疏松或骨坏死的风险。也有报道称，给药地塞米松后会阴部瘙痒感呈剂量依赖性，持续数分钟 [25] 。因此，使用时应评估患者基本情况，避免造成严重的不良反应。

5. 结论

尽管过去在预防CINV方面取得了长足的进步，有了新的预防措施，但大部分化疗患者仍经历CINV。为减少CINV的发生，需要临床医生、护理、患者及家属的共同努力。目前还没有任何一个止吐药物可以单独控制CINV，我们常常联合止吐。对于高中度催吐方案，我们常使用NK-1受体拮抗剂联合5-羟色胺受体拮抗剂及糖皮质激素三联方案。在以上止吐治疗效果欠佳及严重不良反应时，我们可以尝试换用含奥氮平的三联、四联方案治疗。随着化疗所致恶心、呕吐机制研究的深入和相关止吐药物的不断研发，各种化疗所致恶心、呕吐反应必将得到有效控制，让预防CINV的个体化治疗成为可能。

NOTES

^*通讯作者。