摘要: 目的：评价天麻素治疗神经衰弱的临床治疗效果。方法：检索中国知网、维普、万方、中国生物医学文献数据库和PubMed，搜集天麻素治疗神经衰弱的临床随机对照试验(RCT)，对照组采用阿普唑仑单药治疗，实验组在对照组基础上加用天麻素，截止时间至2023年3月31日，数据处理使用RevMan 5.4软件。结果：共纳入16项RCTs，1548例患者。Meta分析结果显示，天麻素双联治疗组的治疗总有效率显著高于单药治疗组[OR = 4.31, 95%CI (3.12, 5.95), P < 0.05]；天麻素双联治疗组的汉密尔顿焦虑量表(HAMA) [MD = −7.31, 95%CI (−10.14, −4.12), P < 0.05]、汉密尔顿抑郁量表(HAMD) [SMD = −6.35, 95%CI (−8.81, −3.89), P < 0.05]、匹兹堡睡眠质量指数(PSAI) [MD = −2.22, 95%CI (−2.64, −1.81), P < 0.05]评分均显著低于单药治疗组。结论：天麻素可显著改善患者焦虑、抑郁评分，提高患者睡眠质量，提高神经衰弱的临床治疗效果。
Abstract:
Objective: To evaluate the clinical efficacy of gastrodin in the treatment of neurasthenia. Methods: CNKI, VIP, Wanfang, CBM, and PubMed databases were searched to collect clinical RCTs of gastrodin in the treatment of neurasthenia until March 31, 2023. Data were processed using Review Manager 5.4 software. Results: A total of 1548 patients were enrolled in 16 RCTs. The control group included 761 patients who received alprazolam monotherapy, while the experimental group included 787 patients who received additional gastrodin to the control group. Meta-analysis results showed that the total effective rate of gastrodin dual therapy group was higher than that of alprazolam mono-therapy group [OR = 4.31, 95%CI (3.12, 5.95, P < 0.05)]. The scores of Hamilton Anxiety Scale (HAMA) [MD = −7.33, 95%CI (−10.54, −4.21), P < 0.05], Hamilton Depression Scale (HAMD) [SMD = −2.06, 95%CI (−2.99, −1.13), P < 0.05] and Pittsburgh Sleep quality Index [SMD = −2.89, 95%CI (−3.12, −2.66), P < 0.05] in the combined treatment group were significantly lower than those in the monotherapy group. Conclusion: Gastrodin can significantly improve the clinical treatment effect of neurasthenia, improve the symptoms of anxiety and depression, and improve the quality of sleep.
1. 引言
神经衰弱是一种脑和躯体功能异常的神经官能症 [1] ，临床表现有情绪控制力差、记忆力下降、易疲劳、睡眠障碍等，该病多由长时间神经功能过度紧张、情绪超负荷等因素引起 [2] 。神经衰弱起病缓慢、病程长，严重影响患者身心健康和生活质量，由于缺乏有效治疗药物，目前西医学主要以对症治疗为主。苯二氮䓬类药物作为神经衰弱的常用药物，可改善患者情绪及躯体障碍症状，但头昏、共济失调等副作用明显，且治疗个体差异大 [3] [4] ，长期或大剂量使用可造成机体耐受及成瘾性，因此治疗时应以最小有效剂量使用，且疗程需控制在在2~4周 [5] ，寻找适宜的治疗药物对于提高神经衰弱的临床治疗效果，降低不良反应至关重要。
天麻素是从我国传统中药天麻中分离得到的化学单体，具有改善记忆力、保护神经细胞 [6] 、抗抑郁 [7] 、镇静、催眠 [8] 、抗焦虑 [9] 等广泛的药理作用。这些作用表明天麻素可用于神经衰弱的临床治疗，但目前有关天麻素治疗神经衰弱的临床研究多为单中心、小样本量的随机对照试验(Randomized controlled trial, RCT)为主，缺乏可靠的循证证据。本研究旨在搜集天麻素治疗神经衰弱的临床RCTs，并对其有效性进行Meta分析，为临床决策提供循证证据。
2. 资料与方法
2.1. 文献检索
检索中国知网、维普、万方、中国生物医学文献数据库和PubMed，查找天麻素治疗神经衰弱的临床RCTs，检索时间从建库至2023年3月31日。中文检索词包括“神经衰弱”、“天麻素”、“对照试验”、“随机”、“临床疗效”。英文检索词为“neurasthenia”、“gastrodin”、“clinical trial”、“randomized controlled trial”、“RCT”。
2.2. 纳入与排除标准
2.2.1. 纳入标准
(1) 研究类型：临床随机对照试验；(2) 研究对象：纳入患者需根据《中国精神障碍诊断与分类标准》(CCMD-3)诊断为神经衰弱，不限性别、年龄、种族；(3) 干预措施：对照组采用阿普唑仑单药治疗，实验组在对照组基础上加用天麻素(给药方式不限)，其他常规治疗措施实验组与对照组一致。(4) 结局指标：主要结局指标为临床治疗总有效率。次要结局指标包括：① 汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分；② 汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分；③ 匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评分。
2.2.2. 排除标准
(1) 非临床研究，如动物实验、体外实验、综述、文摘等；(2) 非随机对照实验；(3) 干预措施不符合的研究，如采用针刺、推拿或其他药物治疗的研究；(4) 数据重复发表的研究。
2.3. 文献筛选与资料提取
由2名研究人员独立进行文献筛选和资料提取，完成后交换核对结果，若有分歧则通过讨论解决，必要时参考第三名研究人员意见。检索结果导入EndNote剔除重复文献，阅读余下文献的标题、摘要和关键词等信息后剔除明显不相关文献，对剩余文献进行全文阅读，最终决定是否纳入。资料提取使用自行设计的Microsoft Excel表格，提取资料包括：第一作者及发表时间、样本量、性别、年龄、病程、疗程、干预措施、结局指标。
2.4. 文献质量评价
由2名研究人员独立对所纳入文献进行质量评价，完成后交换核对结果，评价过程中产生的分歧通过讨论解决，必要时参考第三名研究人员意见，评价依据为Cochrane Handbook 6.3版本中针对RCT的评价方法。
2.5. 统计分析方法
采用RevMan 5.4软件对数据进行处理，异质性分析采用Cochrane’ Q检验和I2检验，检验结果若无异质性(P ≥ 0.1且I2 < 50%)，使用固定效应模型合并效应量；若异质性较高(P < 0.1或I2 ≥ 50%)，则采用随机效应模型合并效应量。合并结果使用Z检验，P < 0.05则具有统计学意义。计数资料的合并效应量使用比值比(OR)或风险比(RR)及95%CI表示，计量资料的合并效应量使用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)及95%CI表示。
3. 结果
3.1. 文献筛选结果
检索得到文献97篇，初筛后剔除重复文献28篇，通过阅读篇名、关键词和摘要后剔除43篇，对余下26篇文献进行全文阅读，最终得到符合纳入标准的文献16篇 [10] - [25] ，筛选流程见图1。
3.2. 纳入研究基本特征
所纳入研究均为中文发表，发表时间从2013至2020年，共包括1548名患者。所有文献均报告了临床总有效率，8篇 [10] [13] [16] [19] [20] [21] [23] [25] 报告了HAMA评分，6篇 [10] [16] [19] [21] [23] [25] 报告了HAMD评分，6篇 [10] [12] [14] [16] [19] [25] 报告了PSQI评分，纳入文献基本特征见表1。
Figure 1. Literature screening flowchart
图1. 文献筛选流程图
Table 1. Baseline characteristics of included studies
表1. 纳入研究的基线特征
注：Exp.：实验组；Con.：对照组；①：总有效率；②：HAMA评分；③：HAMD评分；④：PSQI评分；-：无此数据。
3.3. 纳入研究的偏倚风险评价
纳入文献中，1篇 [13] 使用硬币法，3篇 [14] [17] [23] 使用随机数字表法，其余12篇提及随机分配但报道具体方法。1篇 [15] 文献报道使用双盲。所有文献均未提及分配隐藏，所有文献结局数据完整，未选择性报告研究结果，偏倚风险评估结果见表2。
Table 2. Assessment results of the risk of bias
表2. 偏倚风险评估结果
3.4. Meta分析结果
3.4.1. 总有效率
所有研究均报道了总有效率，异质性检验结果P = 1，I2 = 0%，认为各研究间异质性较小，使用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，天麻素双联治疗组的治疗总有效率[OR = 4.31, 95%CI (3.12, 5.95)]显著高于单药治疗组，差异有统计学意义(P < 0.00001)，详见图2。
3.4.2. HAMA评分
8篇 [10] [13] [16] [19] [20] [21] [23] [25] 文献报道了HAMA评分，异质性检验结果P < 0.1，I2 = 98%，提示各研究之间存在较大异质性，使用随机效应模型行Meta分析。结果显示，天麻素双联治疗组的HAMA评分[MD = −7.13，95%CI (−10.14, −4.12)]显著低于单药治疗组，差异有统计学意义(P < 0.00001)，详见图3。
3.4.3. HAMD评分
6篇 [10] [16] [19] [21] [23] [25] 文献报道了HAMD评分，异质性检验结果P < 0.1，I2 = 96%，提示各研究之间存在较大异质性，使用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，天麻素双联治疗组的HAMD评分[MD = −6.35，95%CI (−8.81, −3.89)]显著低于单药治疗组，差异有统计学意义(P < 0.00001)，详见图4。
Figure 2. Forest plot of meta analysis of total effective rate
图2. 总有效率的meta分析森林图
Figure 3. Forest plot of meta analysis of HAMA
图3. HAMA评分的meta分析森林图
Figure 4. Forest plot of meta analysis of HAMD
图4. HAMD评分的meta分析森林图
3.4.4. PSQI评分
6篇 [10] [12] [14] [16] [19] [25] 文献报道了PSQI评分，异质性检验结果P = 0.1，I2 = 92%，提示各研究之间存在较大异质性，使用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，天麻素双药治疗组的PSQI评分[MD = −2.22, 95%CI (−2.64, −1.81)]显著低于单药治疗组，差异有统计学意义(P < 0.00001)，详见图5。
Figure 5. Forest plot of meta analysis of PSQI
图5. PSQI的meta分析森林图
3.4.5. 亚组分析
以阿普唑仑的日剂量差异为分组因素对HAMA和HAMD进行亚组分析。结果显示，不同剂量组的组内异质性和组间异质性均较大，提示阿普唑仑日剂量差异不是HAMA和HAMD异质性的来源，详见表3。
Table 3. Results of subgroup analysis
表3. 亚组分析结果
注：ALP：阿普唑仑；RE：随机效应模型。
3.4.6. 敏感性分析
以改变效应模型的方法对结果作敏感性分析。结果显示效应模型改变后合并效应量未发生显著改变，认为Meta分析结果较为稳定可靠，详见表4。
Table 4. Results of sensitivity analysis
表4. 敏感性分析结果
注：HAMA：汉密尔顿焦虑量表；HAMD：汉密尔顿抑郁量表；PSQI：匹兹堡睡眠质量指数。
3.4.7. 发表偏倚
对总有效率的Meta分析作漏斗图，图形基本对称，提示总有效率的Meta分析存在发表偏倚的可能性较小，HAMA评分、HAMD评分、PSQI评分因纳入文献小于10篇，未做漏斗图分析发表偏倚，详见图6。
Figure 6. Funnel plot of total effective rate
图6. 总有效率的漏斗图
4. 讨论
本研究共纳入16项RCT，1548例患者，meta分析结果显示，相比于传统单用西药治疗，联用天麻素可显著提高神经衰弱治疗总有效率，同时可显著改善患者焦虑、抑郁情绪，提高睡眠质量。
神经衰弱临床症状复杂，包括紧张、焦虑、烦恼等情感症状以及睡眠障碍、眩晕、肌肉紧张性疼痛等躯体症状。在我国，由于城市化加快、社会竞争激烈，神经衰弱成为常见的神经症亚型，由于病理机制不明，神经衰弱暂无特异性治疗药物。苯二氮䓬类药物可明显改善神经衰弱患者的精神及躯体症状，但该类药物为国家严格管控的第二类精神药品，不良反应多且处方开具繁琐。在常规治疗的基础上，寻找新的治疗药物对于降低治疗不良反应、减少苯二氮䓬类药物滥用及防范精神类药品流入非法渠道均具有重要意义。
天麻(Gastrodia elata Bl.)作为我国传统名贵药材，具有熄风止痉、平抑肝阳、祛风通络的功效 [26] 。天麻素是天麻的主要提取成分，消除半衰期为4.44小时，进入体内后可迅速分布于肾脏，依次为肝、肺、心、脾及脑 [27] 。在保护神经细胞、提高记忆力方面，天麻素及其代谢产物可通过升高Bcl-2的表达水平，降低Bax及caspase-3的表达水平发挥作用 [28] 。在镇静、催眠、抗焦虑方面，天麻素可通过调节脑内五羟色胺(5-HT)、细胞外调节蛋白激酶(ERK)分子的磷酸化 [29] 以及降低及海马组织中IL-1β和IL-6的表达等发挥作用 [30] 。此外，天麻素还具有镇痛、改善前庭神经功能和椎基底动脉供血不足等作用 [31] [32] [33] ，天麻素的多重药理学活性显示该药物可用于神经衰弱相关临床症状的治疗。本研究表明天麻素在神经衰弱的治疗中具有良好作用，因此在临床治疗中，可将天麻素作为神经衰弱的治疗药物。
本研究仍有以下不足：(1) 所纳入研究部分未严格遵循或未详细报道随机分配方案，因此可能存在较大的偏倚风险；(2) 所纳入部分研究样本量较小，可能导致抽样误差增大。这些不足可能会影响meta分析最终结果，因此后续需纳入更多高质量研究加以验证。
NOTES
*通讯作者。