1. 引言
蛛网膜下腔出血(Subarachnoid Hemorrhage, SAH)是一种危及生命的严重出血性卒中，约占所有脑卒中类型的5%~10%，其中颅内动脉瘤破裂是其最常见的发病原因 [1] ，并且SAH患者病死率较高，其中aSAH患者的病死率可达到30.5%~35% [2] ，即使存活，不仅会给个人的生活质量造成严重影响，也会给家庭和社会带来负担。因此，aSAH仍然是严重危害人类健康且给社会和家庭造成严重影响的极危险疾病。其中早期脑损伤(Early Brain Injury, EBI)和迟发性脑缺血(Delayed Cerebral Ischemia, DCI)是导致aSAH患者不良预后和死亡率的重要原因 [3] [4] ，微血栓形成是参与脑损伤与DCI的重要机制之一 [5] [6] [7] [8] 。微血栓形成从解剖学角度可概括为小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉病变导致的缺血性病理改变的一组疾病，脑微血栓形成最先在发生痉挛的动脉中发现，并认为是导致症状性脑血管痉挛的重要原因 [9] 。在SAH兔模型中发现脑微循环中早期微凝块的形成 [10] ，从显微镜可观察到SAH模型中血小板微血栓的形成及导致的脑微循环血流量不足，这些都提示了微血栓的形成。此外，尸检发现在aSAH后2天内死亡的患者大脑小动脉中存在微血栓 [11] ，但是关于SAH后微血栓形成的研究大多都是在大鼠动物模型上进行的，缺乏相关临床研究。
本研究对42例aSAH患者进行磁共振弥散加权成像检查后发现，至少一半患者弥散加权成像存在异常高信号，病灶呈现单发或多发，从aSAH病理生理角度，可理解为微血栓形成，且这些病灶与临床症状无明显相关性，为无症状脑梗死。本研究从aSAH后DWI异常高信号入手，探讨aSAH后微血栓形成的作用机制及防治措施，以及其与DCI之间的关系，可能对aSAH患者的防治提供新思路。
2. 研究对象与方法
2.1. 研究对象
回顾性分析包头市中心医院神经内科自2020年7月至2023年6月收治的42例aSAH患者的临床资料，其中男性19例，女性23例，入院后所有患者进行了1.5T磁共振成像，获得轴位T1加权(T1W)、T2加权(T2W)和DWI，所有磁共振检查均由影像科医生进行评估。
纳入标准：1) 年龄18~75周岁；2) 根据《中国动脉瘤性蛛网膜下腔出血诊疗指导规范》的有关诊断标准，经头颅CT (Computerized Tomography, CT)、数字减影血管造影(Digital Subtraction Angiography, DSA)明确诊断；3) 发病前MRS (Modified Rankin Scale, MRS)评分0分；4) 初次发生SAH；5) 入院后均行颅内动脉瘤介入栓塞术治疗；6) 患者或家属知情同意。
排除标准：1) 单纯SAH，无颅内动脉瘤；2) DSA检查有颅内动脉瘤，但因无法进行手术而改为开颅夹闭术；3) 起病72 h内未接受颅动脉瘤栓塞术或开颅动脉瘤夹闭术者；4) 伴有严重的其它器官损害，例如：严重的肝肾功能衰竭、心功能不全、恶性肿瘤、大面积心肌梗塞或免疫系统紊乱的病人等。
2.2. 研究方法
1) 基线资料采集：收集aSAH病人住院时的基线资料，如：包括年龄，既往病史(脑血管疾病、高血脂、高同型半胱氨酸血症、高血压等)，个人史(吸烟、饮酒情况等)，Fisher分级，改良版世界神经外科联盟(World Federation of Neurological Societies, WFNS)分级，Hunt-Hess分级等。
2) 临床资料采集：包括手术方式、责任动脉瘤位置、是否发生脑积水、是否发生迟发性脑缺血、是否行脑脊液置换术、有无其他脏器合并症(如肺炎、心衰、严重肝肾功能不全等)、住院时长、住神经内科监护室(Neurology Intensive Care Unit, NICU)时长等。
3) 观察指标：DWI信号异常率，DCI发生率。
2.3. 统计学分析
采用SPSS25.0软件进行数据分析。分类资料用采取卡方检验和Fisher精确检验，用n(%)来表示；对连续性数据进行正态性检验，不符合正态分布的计量资料两组组间采用秩和检验，用中位数[四分位间距]来表示；符合正态分布采取t检验，用均数 ± 标准差来表示；回归分析采用单因素及多因素Logistics回归。P < 0.05时，认为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 一般临床结果资料
42名aSAH患者完成头颅磁共振检查，检查时间范围在1~38 d，aSAH患者DWI所显示的点状高信号，提示新鲜的腔隙性脑梗死，呈现出脑小血管病的影像学特征。根据DWI是否存在异常高信号分为两组，即DWI正常组和DWI异常组。其中DWI正常组20例，DWI异常组22例，DWI异常组中显示病灶多发9例，单发13例；位于半卵圆中心16例(68%)，基底节区4例(18%)，枕叶3例(14%)，胼胝体2例(9%)，额叶2例(9%)，小脑脑干1例(5%) (见表1)。
Table 1. General clinical data of patients with abnormal DWI (n = 22)
表1. DWI异常患者一般临床资料(n = 22)
3.2. DWI正常组与DWI异常组基线变量及院内变量的比较
通过分析比较发病DWI正常组与DWI异常组基线变量及院内变量，在两组上对既往史(脑血管病、高脂血症、高血压病、高同型半胱氨酸血症)、个人史(吸烟、饮酒)、责任动脉瘤位置(前交通动脉、大脑前动脉、颈内动脉、大脑中动脉、大脑后动脉、后交通动脉、椎动脉)、WFNS分级、Fisher分级、Hunt-Hess分级、脑室外引流术、脑脊液置换术、脑血管痉挛、手术方式(单纯弹簧圈栓堵、支架、支架辅助弹簧圈)、其他脏器合并症(肺炎、心衰)进行卡方检验和Fisher精确检验，结果显示脑脊液置换、Hunt-Hess、Fisher分级在两组上存在显著差异(P < 0.05)。对DWI正常组与DWI异常组的年龄进行t检验，入住NICU时长、住院时长进行秩和检验，两组无显著差异(P > 0.05) (见表2)。
Table 2. Comparison of baseline and in-hospital variables between abnormal and normal DWI groups
表2. DWI异常组与正常组的基线变量与院内变量比较
3.3. DWI异常的多因素相关性分析
以有无DWI异常为因变量，同时纳入脑脊液置换术、Fisher分级、Hunt-Hess分级为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示Fisher分级、Hunt-Hess分级是DWI异常的独立危险因素(OR > 1, P < 0.05) (见表3)。
Table 3. Multivariate logistic regression analysis of DWI anomalies
表3. DWI异常的多因素logistic的回归分析
3.4. DWI异常与DCI的相关性分析
以有无发生DCI为因变量，同时纳入是否发生迟发发生DWI异常为自变量进行单因素Logistic回归分析，结果显示DWI异常是发生DCI的独立危险因素(P < 0.05) (见表4)。
Table 4. Univariate logistic regression analysis of DCI
表4. 发生DCI的单因素logistic回归分析
4. 讨论
SAH后早期即对微血管有影响，血栓性微血管的数量可能与血脑屏障破坏、血管痉挛、神经元凋亡以及微循环障碍密切相关 [12] ，炎症反应、内皮细胞损伤、血小板聚集、基底层降解、凝血级联激活等都在SAH后短时间内发生，这些变化会导致血脑屏障破坏、微血管痉挛和微血栓形成，进而导致SAH后早期脑损伤和微循环障碍。近期有研究报道，微血栓形成可能是SAH后DCI潜在的干预靶点 [13] ，SAH后微血栓形成在aSAH后的不良预后中起到了重要作用，然而目前对微血栓形成的具体机制仍有很大探索空间。
基础实验已证实脑血管痉挛是导致微血栓形成的重要机制，这主要是因为脑血管痉挛患者血液具有高凝状态、血小板过度活跃和出现锯齿形红细胞等特点，这会引起纤维蛋白原浓度上升，微血栓形成和红细胞变形能力下降，进一步加重脑缺血 [14] ，从而出现微血栓。而脑动脉内表面前列腺素(Prostaglandin, PG)内的过氧化物可合成血栓素A2 (Thromboxane A2, TXA2)和贝前列素前列环素(Prostaglandin-I-2, PGI2)，PGI2是TXA2的拮抗剂，它具有抗血小板聚集和舒张血管的作用，故可以防止血栓形成，由于PG对内皮细胞的多途径、多机制、多器 官的保护效应已经得以证实，这使之在慢性缺血再灌注损伤性疾病中得以广泛应用 [15] 。在一项临床研究中有20份病例使用了曲匹地尔(TXA2的拮抗剂和选择性合成抑制剂)来预防aSAH后的脑血管痉挛，有9例出现血管痉挛，9例中有7例临床或CT均未发现脑缺血征象 [9] ，因此可表明血小板聚集形成血栓在症状性血管痉挛中的重要性。而在本研究中，我们发现DWI异常与脑血管痉挛并无显著差异性，从临床上考虑可能是在入院时所有aSAH患者均使用了钙离子拮抗剂减轻了血管的痉挛，从而降低了微血栓的发生率。
血脑屏障通透性改变也是微血栓形成的重要因素，血栓性微血管的数量与血脑屏障的破坏密切相关，因为炎症反应、内皮细胞损伤、血小板聚集、基底层降解、凝血级联激活等都在SAH后短时间内发生，这些变化都会导致微血栓形成。SAH后高颅压引起脑灌注下降，激活纤溶系统，也可诱发微血栓形成 [16] 。有研究发现，血小板糖蛋白受体Ib (GPIb)抑制剂安非巴肽可通过抑制巨噬细胞-1抗原和选择素的表达来增强血脑屏障的完整性、增加完整的神经元细胞数量，这些微血栓可能会阻塞实质微循环中的毛细血管，导致缺血半暗带的脑血流持续受损，所以可以通过减轻缺血半球细胞旁通透性来减少缺血后血脑屏障损伤，从而抑制了血栓炎症和微血栓形成，进一步产生抗血栓作用，这是除再灌注期间抑制脑微血栓形成外，还在保护血脑屏障完整性和减少巨噬细胞-1抗原介导的中性粒细胞炎症反应方面的疗效也起到了显著作用 [17] 。本研究发现Hunt-Hess分级、Fisher分级越高，越容易导致DWI发生率，提示Hunt-Hess分级、Fisher分级与微血栓形成有关，这可能与出血量增加后与血脑屏障通透性进一步改变等原因相关。
本研究发现aSAH后DCI与DWI异常存在相关性，微血栓形成在SAH后DCI扮演了重要角色。像上文提到的血小板活化、SAH诱导的血管痉挛也和DCI相关，SAH患者第3天血小板聚集增加，血栓烷素B2释放增加以及TXA2代谢增加，均可增加DCI的发生率。本研究中发生DCI患者15例，其中11例存在微血栓形成，为DWI异常，病灶呈单发及多发，未发生DCI患者27例，DWI异常者10例，差异有统计学意义(P < 0.05)，可认为DWI异常是发生DCI的独立危险因素。
鉴于目前的研究，我们可以通过降低脑血管痉挛、降低颅内压、减轻炎症反应/纠正高凝状态以及血小板过度活动等来减少微血栓形成，且微血栓减少对改善迟发性脑缺血也有一定意义。但本研究仍存在许多不足之处，例如完成DWI检查的滞后性、时间上的不均一性等，均可对微血栓的测量造成一定误差。探索更多的微血栓形成机制是接下来的重点工作，以期减少迟发性脑缺血的发生率。
NOTES
*通讯作者。