摘要: 目的：系统地评价PD-1/PD-L1抑制剂对于晚期阶段胃癌或者胃食管结合部肿瘤(Gastric Cancer or Gastroesophageal Junction Cancer, GC/GEJC)的应用效果及安全性，以期为临床上该疾病的治疗提供决策依据。方法：通过检索中英文的各大数据库文献，如万方、CNKI、维普、Pub Med、Clinical Trials、EMBASE以及Cochrane Library，检索近十余年公开途径发表的PD-1/PD-L1抑制剂用在GC/GEJC治疗中的相关性文献，依照入选标准选择符合的随机对照试验(Randomized Controlled Trial, RCT)，进行数据提取环节并评价纳入研究的偏倚风险后，以软件Review Manager 5.3对结局指标予以分析。结果：纳入的8篇文献合计6345例的患者，其中的PD-1/PD-L1抑制剂治疗(试验组)有3257例的病例，常规治疗(对照组)有3088例的病例。全部是PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合化疗与常规化疗方案或安慰剂的总生存期(Overall Survival, OS)对比。相较于对照组，试验组的治疗方案可延长晚期GC/GEJC患者OS (HR = 0.79, 95% CI: 0.74~0.84, P < 0.0001)。亚组分析提示，PD-1/PD-L1抑制剂单药对比化疗或安慰剂、PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗对比化疗均能够改善晚期GC/GEJC患者的OS；PD-1/PD-L1抑制剂的给药方案不能改善患者的PFS (HR = 0.94, 95% CI: 0.74~1.19, P = 0.59)。亚组分析结果提示，PD-1/PD-L1抑制剂单药与化疗组相比并不能改善患者PFS (HR = 1.28, 95% CI: 1.05~1.56, P = 0.01)；PD-1/PD-L1抑制剂单药对比安慰剂、PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗对比化疗组能提高患者PFS (HR = 0.73, 95% CI: 0.67~0.80, P < 0.00001)；综合分析结果提示PD-1/PD-L1抑制剂不能改善患者客观缓解率(RR = 1.0, 95% CI: 0.78~1.29, P = 0.97)。亚组分析结果显示，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗与常规化疗相比、PD-1/PD-L1抑制剂单药与安慰剂相比均能改善患者的客观缓解率。但PD-1/PD-L1抑制剂单药与常规化疗相比并无优势结果提示试验组引发的治疗相关性的不良事件偏少，安全性更高(RR = 0.85, 95% CI: 0.74~0.99, P = 0.03)。亚组分析结果提示PD-1/PD-L1抑制剂单药与化疗相比，治疗相关不良事件发生率低(RR = 0.69, 95% CI: 0.60~0.81, P < 0.00001)；PD-1/PD-L1抑制剂单药与安慰剂相比、PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗与化疗相比较，安全性并没有提高；8篇入选文献以OS、PFS指标测值作为结局目标，对其实施偏倚性的分析，漏斗图显示图形在两侧基本对称，无明显发表偏倚。结论：PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗与常规化疗相比可以改善晚期GC/GEJC患者的OS、PFS及客观缓解率，但并没有提高安全性。PD-1/PD-L1抑制剂单药对比常规化疗，能改善晚期GC/GEJC患者OS，且有更高的安全性，但不能提高患者的PFS。
Abstract:
Objective: Systematically evaluate the efficacy and safety of PD-1/PD-L1 inhibitors in the treatment of advanced gastric cancer or gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC), to provide a decision-making basis for the clinical treatment of this disease. Methods: By searching major databases in both Chinese and English, such as Wanfang, CNKI, VIP, Pub Med, Clinical Trials, EMBASE, and Cochrane Library, we searched for relevant literature on the use of PD-1/PD-L1 inhibitors in GC/GEJC treatment published through public channels in the past decade. According to the inclusion criteria, we selected randomized controlled trial (RCT) that met the criteria, conducted data extraction, and evaluated the risk of bias included in the study. After that, we analyzed the outcome indicators using the software RevMan 5.3. Results: A total of 6345 patients were included in the eight studies, of which 3257 cases were treated with PD-1/PD-L1 inhibitors (experimental group) and 3088 cases were treated with conventional treatment (control group). Overall survival (OS) was compared between PD-1/PD-L1 inhibitor monotherapy or combination chemotherapy and conventional chemotherapy or placebo. Compared with the control group, the treatment regimen of the experimental group could prolong the OS of patients with advanced GC/GEJC (HR = 0.79, 95% CI: 0.74~0.84, P < 0.0001). Subgroup analysis suggests that PD-1/PD-contrast L1 inhibitors single-agent chemotherapy or placebo, PD-1/PD-L1 inhibitors combination chemotherapy compared with chemotherapy can improve the patients with advanced GC/GEJC OS. The regimen of PD-1/PD-L1 inhibitors did not improve PFS (HR = 0.94, 95% CI: 0.74~1.19, P = 0.59). Subgroup analysis showed that PD-1/PD-L1 inhibitor monotherapy did not improve PFS compared with chemotherapy (HR = 1.28, 95% CI: 1.05~1.56, P = 0.01). PD-1/PD-single-agent L1 inhibitors compared to placebo, PD-1/PD-L1 inhibitors combination chemotherapy compared to patients with chemotherapy group can enhance PFS (HR = 0.73, 95% CI: 0.67 0.80, P < 0.00001). The comprehensive analysis showed that PD-1/PD-L1 inhibitors could not improve the objective response rate of patients (RR = 1.0, 95% CI: 0.78~1.29, P = 0.97). The results of subgroup analysis showed that PD-1/PD-L1 inhibitor combined with chemotherapy could improve the objective response rate of patients compared with conventional chemotherapy, and PD-1/PD-L1 inhibitor alone could improve the objective response rate of patients compared with placebo. However, there was no advantage of PD-1/PD-L1 inhibitor monotherapy compared with conventional chemotherapy. The results suggested that the experimental group caused fewer treatment-related adverse events and had higher safety (RR = 0.85, 95% CI: 0.74~0.99, P = 0.03). The results of subgroup analysis showed that PD-1/PD-L1 inhibitor monotherapy had a lower incidence of treatment-related adverse events than chemotherapy (RR = 0.69, 95% CI: 0.60-0.81, P < 0.00001). The safety of PD-1/PD-L1 inhibitor monotherapy compared with placebo, PD-1/PD-L1 inhibitor combined with chemotherapy compared with chemotherapy did not improve. The 8 included articles took OS and PFS index measurements as the outcome targets, and the bias analysis was carried out. The funnel plot showed that the figures were basically symmetrical on both sides, and there was no significant publication bias. Conclusion: Compared to conventional chemotherapy, the combination of PD-1/PD-L1 inhibitors with chemotherapy demonstrates enhanced overall survival (OS), progression-free survival (PFS), and objective response rate in patients with advanced GC/GEJC; however, it does not improve safety outcomes. In contrast, monotherapy with PD-1/PD-L1 inhibitors improves OS and safety but does not enhance PFS in patients with advanced GC/GEJC.
1. 引言
胃癌属于全球的第五大临床常见肿瘤疾病，发病率不容乐观，也为引发癌症死亡事件的第四位因素[1]。近年来的临床研究显示，在诊断以及治疗技术的持续性高速发展以及创新背景下，胃癌的综合治疗方面成果可观，然而进展期胃癌(中晚期)患者的大致占比在50%，晚期胃癌患者生存率则不到10% [2]。早期胃癌的筛查工作的重视度尚且有限，部分胃癌患病者在初次的入院就诊时就已确诊为中晚期肿瘤，且年轻患病人群中的早发性胃癌显示的发病率正在逐步地攀升，目前占新发胃癌病例的30%以上[3]，晚期胃癌的临床治疗是当前亟待解决的一项重难点内容。
对于早期的胃癌(即原位癌)的确诊人群，及时地接受内镜及根治性外科手术治疗，在一定的条件下能够可观地抑制肿瘤进展甚至达到治愈功效，研究报告显示，早期阶段胃癌病例的5年存活率超出90% [4]，内镜下粘膜切除术、内镜下黏膜剥离术以及外科手术是如今临床优先选择的治疗技术。对于病理阶段为晚期的胃癌患者，治愈的可能性微乎其微，因此临床的关键治疗目标是最大化地延长病人的生存期。放化疗依然为应对晚期胃癌的关键措施。对于人表皮生长因子受体2阴性的复发或者转移性的胃癌/胃食管交界癌(Gastric Cancer or Gastroesophageal Junction Cancer, GC/GEJC)的患者，目前的一线临床治疗仍是给予氟尿嘧啶辅以铂类为基础的化疗[5]。然而接受常规化疗的晚期胃癌患者的中位总生存期(Overall Survival, OS)仅达到8个月，由于化疗药物对于肿瘤细胞的定向选择性不足、同时存在毒性问题。而且筛选靶向药物受益人群难度高和耐药性的潜在问题等，使得常规化疗方案获益明显有限。总体而言，晚期患者的预后结局并未获得根本的优化[6]。研究人员正在努力寻找更有效的治疗方法，包括发展更有针对性的药物和靶向治疗策略，以提高治疗效果并延长患者的生存期。
近年来，肿瘤免疫治疗飞速发展，已成为恶性肿瘤治疗领域的研究热点，为晚期GC/GEJC患者的临床干预提供了新的思路。随着免疫治疗的思路逐渐应用于胃癌的临床治疗中，胃癌的免疫治疗从临床三线治疗逐渐前移至临床二线甚至一线治疗，从临床指南的III级推荐逐渐提升至II级甚至I级的推荐。程序性死亡蛋白1 (Programmed cell Death protein-1, PD-1)及其配体(Programmed Death-Ligand 1, PD-L1)单抗的应用确立了其在晚期GC/GEJC治疗中的地位，并得到一些指南的推荐以及官方批准作为适应证。直到近期，免疫治疗才在早期治疗系列中显著提高生存率[7]。肿瘤细胞通过激活免疫检查点蛋白的配体，干扰肿瘤抗原的正确呈递，通过形成抑制免疫反应的肿瘤微环境来促进免疫逃逸，而免疫检查点抑制剂能够阻断PD-1/PD-L1信号通路，阻止Ｔ细胞功能失活，从而增强针对肿瘤的免疫攻击[8]。这种机制有助于增强免疫系统对晚期GC/GEJC的攻击能力，在临床前期试验已经表现出很好的抗肿瘤活性[9]。鉴于晚期胃癌通常预后较差且治疗选择有限，PD-1/PD-L1抑制剂的应用为患者提供了新的治疗可能性，期待通过激活自身免疫来提高生存率和生活质量。PD-1/PD-L1抑制剂进入晚期GC/GEJC治疗领域的时间尚且偏短，当前针对此研究的方向多数集中于动物实验。目前依然缺乏大样本量的随机对照研究，以全面评估PD-1/PD-L1抑制剂在晚期GC/GEJC中治疗的临床疗效及安全性。本次研究旨在系统性地观PD-1/PD-L1抑制剂对于晚期GC/GEJC中治疗的临床疗效及安全性，以期为临床决策提供根据。
2. 资料与方法
2.1. 检索策略
检索万方、CNKI、维普、Pub Med、Clinical Trials、EMBASE以及Cochrane Library等中英文的文献数据库，纳入2011年的1月1日直到2023年11月30日发表的有关文献，全面地搜集了国内外的有关PD-1/PD-L1抑制剂对于晚期GC/GEJC中治疗的临床疗效及安全性的随机对照研究(Randomized Controlled Trail, RCT)。
主题词以及自由词的组合，中文词为：“PD-1抑制剂”或者“PD-L1抑制剂”或者“免疫检查点抑制剂”和“晚期胃癌或者晚期胃食管结合部肿瘤”。英文词对应为：“PD-1 inhibitors” OR “PD-L1 inhibitors” OR “immune checkpoint inhibitors” AND “advanced gastric cancer or advanced gastroesophageal junction cancer”。
2.2. 纳入标准
纳入标准：1) 病理学得到明确诊断的无法借助外科手术切除的HER2阴性的局部晚期或者转移性的GC/CEJC；2) 干预的内容为PD-1/PD-L1抑制剂的应用，结局指标为两组入选对象的OS、PFS、客观缓解率以及安全性指标；3) 研究的类型是RCT；4) 当多篇为同一相关研究时，参考最近的公开发表文献。
2.3. 排除标准
排除标准：1) 重复性发表、数据有遗漏；2) 非RCT类型(综述类、会议的摘要、个案报道、回顾性研究，以及非原始文献)；3) 结局指标模糊；4) 病例为早期胃癌，病理学判定为非腺癌。
2.4. 文献筛选及资料提取
文献的筛选以及资料的提取等环节由2名经专业培训且达标的研究者独立地实施，如有双方的意见矛盾的状况，经过探讨无法消除时则由第三方介入再次讨论和最终决定。运用设计完备的资料提取表展开资料数据的提取，提取的内容包括患者基本信息、治疗方案、结局指标、质量评价指标等。
2.5. 统计学方法
以Review Manager 5.3软件展开荟萃分析的过程，以Q统计量验证以及I2定量分析文献研究结果间存在的异质性状况，若P > 0.1及I2 ≤ 50%，为无异质性，择取固定效应模型；如若P ≤ 0.1亦或者I2 > 50%，反映存在异质性，应用随机效应模型，如果有重度的异质性(即I2 > 75%)，则展开亚组的分析或者应用敏感性分析。当不同研究之间有显著的异质性时，以逐篇地剔除后观察异质性有无获得改变来实施敏感性的分析。以Z检验来对合并统计量的统计学价值予以判定，若Z检验P < 0.05则表示多个的研究所对应的合并统计量具备统计学价值，反之若P > 0.05则表示多个的研究所对应的合并统计量不具备统计学的价值。连续性的变量以加权均数差(Weighted Mean Difference, WMD)以及95%可信区间(Confidence Interval, CI)的形式予以表示，而二分类的变量则应用比值比(Odds Ratio, OR)以及95% CI的形式予以表示，P < 0.05为具备统计学价值。对于客观缓解率以及安全性的研究数据以二分类变量实施统计分析，以相对危险度(Relative Risk, RR)予以表示。针对主要结局指标(OS、PFS)以漏斗图评定发表的偏倚性。
2.6. 文献质量评价
8篇文献均为RCTs，用以Jadad改良量表[10]、Cochrane偏倚风险评估工具对8篇原始RCTs文献进行综合评估。
3. 结果
3.1. 文献的检索流程
初检获得相关的文献共计912篇，其中的英文相关文献有710篇，中文相关的文献有202篇，经过逐层地筛选环节之后，最终纳入8篇[11]-[18] RCT，文献的筛选流程和相应结果见图1。
Figure 1. Screening process of literature and corresponding results
图1. 文献的筛选流程和相应结果
3.2. 入选文献的基本特征及主要结局指标
纳入的8篇文献，合计6345例的患者，其中的PD-1/PD-L1抑制剂治疗(试验组)有3257例的病例，常规治疗(对照组)有3088例的病例。提取的内容涵盖：① 入选研究研究文献的基本资料，例如文献的题目、文献的第一作者、发表的具体年份等；② 入选文献的基线特征，例如样本总量、性别分布、治疗的情况等；③ 入选的研究文献中两组对象的干预有关具体措施；④ 偏倚风险的评定诸要素；⑤ 主要与次要的结局指标以及相对应的结果数据(见表1)。
Table 1. Basic characteristics of selected literature
表1. 入选文献的基本特征
试验 |
作者 |
发表
年份 |
干预措施 |
研究
类型 |
试验组
例数(n) |
对照组例数(n) |
中位OS (试验组/对照组) (月) |
中位PFS (试验组/对照组) (月) |
男性/女性(n) |
试验组
的剂量 |
试验组 |
对照组 |
JAVELIN Gastric 300 |
Y-J Bang |
2018 |
Avelumab |
III期 RCT |
185 |
186 |
4.6 (3.6~5.7)/
5.0 (4.5~6.3) |
1.4 (1.4~1.5)/
2.7 (1.8~2.8) |
140/45 |
127/59 |
10 mg/kg/2w |
ATTRACTION-2 |
Li-Tzong Chen |
2020 |
Nivolumab |
III期 RCT |
330 |
163 |
5.26 (4.6~6.37)/
4.14 (3.42~4.86) |
1.61 (1.54~2.3)/
1.45 (1.45~1.54) |
229/101 |
119/44 |
3 mg/kg/2w |
KEYNOTE-062 |
Kohei Shitara |
2020 |
Pembrolizumab |
III期 RCT |
256 |
250 |
10.6 (7.7~9.0)/
11.1 (9.2~12.8) |
2.0 (1.5~2.8)/
6.4 (5.7~7.0) |
180/76 |
179/71 |
200 mg/3w |
JAVELIN
Gastric 100 |
Markus Moehler |
2020 |
Avelumab |
III期 RCT |
249 |
250 |
10.4 (9.1~12.0)/
10.9 (9.6~12.4) |
3.2 (2.8~4.1)/
4.4 (4.0~5.5) |
164/85 |
167/83 |
10 mg/kg/2w |
Check Mate 649 |
YelenaY Janjigian |
2021 |
Nivolumab |
III期 RCT |
789 |
792 |
13.8 (12.6~14.6)/
11.6 (10.9~12.5) |
7.7/6.9 |
545/244 |
507/285 |
360 mg/3w |
ATTRACTION-4 |
N.Boku |
2022 |
Nivolumab |
III期 RCT |
362 |
362 |
17.45 (15.6~20.8)/
17.1 (15.18~19.65) |
8.34 (7.13~9.72)/
6.97 (5.82~8.15) |
253/109 |
270/92 |
360 mg/3w |
KEYNOTE-061 |
Charles S. Fuchs |
2022 |
Pembrolizumab |
III期 RCT |
296 |
296 |
9.1 (6.2~10.7)/
8.3 (7.6~9.0) |
1.5 (1.4~2.0)/
4.1 (3.1~4.2) |
202/94 |
208/88 |
200 mg/3w |
KEYNOTE-859 |
SunYoung Rha |
2023 |
Pembrolizumab |
III期 RCT |
790 |
789 |
12.9 (11.9~14.0)/
11.5 (10.6~12.1) |
6.9 (6.3~7.2)/
5.6 (5.5~5.7) |
527/263 |
544/245 |
200 mg/3w |
3.3. 入选文献的质量评价
Jadad改良量表对RCT的质量予以评定，涵盖：1) 随机序列的产生是否得当；2) 随机化隐藏是否适宜；3) 应用的盲法是否为适宜；4) 文献撤出或者退出的总数量以及匹配理由(1~3分的文献：评定为低质量，4~7分文献：评定为高质量)。8篇文献均为RCTs，且质量评定均在4~7分区间，采用Cochrane偏倚风险评估工具对8篇原始RCTs文献进行综合评估，结果提示纳入文献均属高质量(见表2、图2、图3)。
Table 2. Quality evaluation results of literature
表2. 文献的质量评定结果
试验与发表的年份 |
研究类型 |
文献质量(分) |
JAVELIN Gastric 300, 2018 |
RCT |
4 |
KEYNOTE-062, 2020 |
RCT |
6 |
JAVELIN Gastric 100, 2020 |
RCT |
5 |
ATTRACTION-2, 2020 |
RCT |
7 |
Check Mate 649, 2021 |
RCT |
7 |
ATTRACTION-4, 2022 |
RCT |
6 |
KEYNOTE-061, 2022 |
RCT |
6 |
KEYNOTE-859, 2023 |
RCT |
7 |
Figure 2. Risk of bias graph
图2. 偏倚风险图
Figure 3. Risk of bias summary
图3. 偏倚风险总结
3.4. 发表偏移
8篇入选文献以OS、PFS指标测值作为结局目标，对其实施偏倚性的分析。漏斗图显示图形在两侧基本对称，无明显发表偏倚(见图4和图5)。
Figure 4. Bias funnel plot of OS indicators
图4. OS指标的偏倚性漏斗图
Figure 5. Bias funnel plot of PFS indicators
图5. PFS指标的偏倚性漏斗图
3.5. Meta分析的结果
3.5.1. 总生存期(OS)的Meta分析
入选的8篇文献全部是PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合化疗与常规化疗或安慰剂的方案之间的OS比较。逆方差分析与异质性Q检验显示P = 0.11及I2 = 41%，表示各研究间无明显异质性，采用固定效应模型分析：结果提示相对比对照组，试验组的治疗方案可延长患者OS (HR = 0.79, 95% CI: 0.74~0.84, P < 0.0001) (见图6)。
Figure 6. Forest map of two sets of OS sensitivity meta-analysis
图6. 两组OS敏感性荟萃分析森林图
本研究纳入8篇文献的试验组及对照组治疗方案有差异，故进一步进行亚组分析，分为PD-1/PD-L1抑制剂单药与化疗组、PD-1/PD-L1抑制剂单药与安慰剂组、PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗与化疗组进行亚组分析。亚组分析结果提示，PD-1/PD-L1抑制剂单药与化疗组(HR = 0.86, 95% CI: 0.76~0.96, P = 0.01)、PD-1/PD-L1抑制剂单药与安慰剂组(HR = 0.62, 95% CI: 0.51~0.76, P < 0.00001)、PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗与单独化疗组(HR = 0.79, 95% CI: 0.73~0.86, P < 0.00001)得出的结果与总体人群一致，提示均能延长患者OS (见图7)。
Figure 7. Forest plot of meta-analysis for two subgroups on overall survival (OS)
图7. 两组OS亚组荟萃分析森林图
3.5.2. 无进展生存期(PFS) Meta分析
入选的8篇研究中均对PFS的结果进行了报道，纳入8篇文献间异质性明显，采用随机效应模型。综合分析结果提示PD-1/PD-L1抑制剂的给药方案不能改善患者的PFS (HR = 0.94, 95% CI: 0.74~1.19, P = 0.59) (见图8)。
Figure 8. Meta analysis forest map of two sets of PFS
图8. 两组PFS的荟萃分析森林图
进一步根据试验组的不同分为PD-1/PD-L1抑制剂单药与化疗组、PD-1/PD-L1抑制剂单药与安慰剂组、PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗与化疗组进行亚组分析。结果提示，PD-1/PD-L1抑制剂单药与化疗组相比并不能改善患者PFS (HR = 1.28, 95% CI: 1.05~1.56, P = 0.01)；PD-1/PD-L1抑制剂单药与安慰剂组相比能显著提高患者PFS (HR = 0.6, 95% CI: 0.49~0.74, P < 0.00001)；PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗与单独化疗组相比能提高患者PFS (HR = 0.73, 95% CI: 0.67~0.80, P < 0.00001)，有统计学意义(见图9)。
Figure 9. Forest plot of meta-analysis for two subgroups on PFS
图9. 两组PFS亚组荟萃分析森林图
3.5.3. 客观缓解率Meta分析
纳入8篇文献中所报道的PD-1/PD-L1抑制剂试验组观察结局均报道了肿瘤治疗客观反应，涵盖了完全反应、部分反应的情况。各研究间有显著的异质性，择取随机效应模型实施整合分析，两组的客观缓解率没有统计学意义(RR = 1.0, 95% CI: 0.78~1.29, P = 0.97) (见图10)。将各个的研究逐一地剔除之后实施数据分析，可见逐一的剔除后的整体结果没有变化。
Figure 10. Forest map of two objective response rate meta-analyses
图10. 两组客观缓解率荟萃分析森林图
根据试验组治疗方案差异予以亚组分析，结果显示，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗与常规化疗相比，在疾病客观缓解方面有明显优势(RR = 1.24, 95% CI: 1.16~1.34, P < 0.00001)。PD-1/PD-L1抑制剂单药与安慰剂相比改善了患者的客观缓解率(P = 0.01)，有统计学意义。PD-1/PD-L1抑制剂单药与常规化疗相比，差异无统计学意义，不能改善客观缓解率(见图11)。
Figure 11. Forest plot of meta-analysis for two subgroups on objective response rate
图11. 两组客观缓解率亚组荟萃分析森林图
3.5.4. 安全性Meta分析
8篇入选文献均观察了关于治疗相关的不良事件。各研究间有显著异质性，择取随机效应模型实施整合分析，可见两组治疗相关性的不良事件有统计学意义(RR = 0.85, 95% CI: 0.74~0.99, P = 0.03) (图12)，提示试验组引发的不良事件偏少。将各个研究逐一地剔除之后实施数据分析，可见整体的结果没有明显的变化。
Figure 12. Meta analysis forest diagram of two sets of security
图12. 两组安全性的荟萃分析森林图
根据试验组给养方案不同予以亚组分析，结果提示PD-1/PD-L1抑制剂单药与化疗相比，治疗相关不良事件发生率低(RR = 0.69, 95% CI: 0.60~0.81, P < 0.00001)；PD-1/PD-L1抑制剂单药与安慰剂相比、PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗与化疗相比较，安全性并没有提高(见图13)。
Figure 13. Forest plot of meta-analysis for two subgroups on sets of security
图13. 两组安全性亚组荟萃分析森林图
4. 讨论
肿瘤免疫治疗是一种具有前景的治疗手段，通常用作传统治疗方法(如外科手术、化疗或放疗、靶向治疗等)之后的补充[19]。目前，PD-1/PD-L1抑制剂(如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿特珠单抗以及信迪利单抗等)种类比较丰富，且得到了国内与国际相关机构对其适应证的判定和批准。肿瘤细胞可以凭借免疫检查点所介导的抑制信号传导途径避免人体的免疫应答监视作用，而免疫检查点抑制剂则凭借切断此免疫逃逸的环节，从而对患病机体的免疫应答起到某种程度的恢复作用[20]。现如今，免疫治疗方法在一些实体癌症疾病中的应用收获了一定的成绩，如晚期病理阶段的头颈部鳞状细胞癌[21]、病理恶性的黑色素瘤[22]乃至非小细胞肺癌[23]等，在胃癌中的临床研究中也收获了一定的成果，使人们对于免疫治疗的方法在GC/GEJC患病人群治疗中的临床应用有了更高的关注度，从而开展了几项比较重要的临床试验[12] [13]，这其中涉及PD-1/PD-L1抑制剂与化疗联合应用及PD-1/PD-L1抑制剂单一应用时的疗效尚有争议，本次研究已纳入这些研究综合分析。
从本次的研究分析，在有效性的评价方面，相较于既往常规化疗的方法，PD-1/PD-L1抑制剂单药临床治疗能改善晚期胃癌患者的OS，但是PFS指标没有收获较大程度的改善，两种临床治疗方法对晚期胃癌患者客观缓解率无较大的差异；而在安全性的分析中，PD-1/PD-L1抑制剂的单用方案所带来给药相关性的不良事件很有限，显示出相对理想的安全性。这与公开发表的一则文献[24]中PD-1/PD-L1抑制剂的给药方法相对比化疗的方法用于晚期胃癌患者的作用、安全性的荟萃分析最终结果相同。
入选的8篇文献均为随机对照试验(RCT)，并且质量评定均在4~7分区间，属高质量。这些研究比较了PD-1/PD-L1抑制剂方案与常规化疗或安慰剂方案的总生存期(OS)。逆方差分析与异质性Q检验显示，P = 0.11及I2 = 41%，表示各研究的间无明显异质性，采用固定效应模型分析进行整合分析，结果显示试验组的治疗方案在OS上均有改善(HR = 0.79, 95% CI: 0.74~0.84, P < 0.0001)。进行亚组分析后，提示PD-1/PD-L1抑制剂单药或是联合化疗相较于常规化疗方案均能改善晚期GC/GEJC患者OS。8篇研究整合分析提示，PD-1/PD-L1抑制剂的应用对PFS无明显改善效果(HR = 0.94, 95% CI: 0.74~1.19, P = 0.59)。亚组分析表明，PD-1/PD-L1抑制剂单药与化疗组相比并不能改善患者PFS (HR = 1.28, 95% CI: 1.05~1.56, P = 0.01)；而PD-1/PD-L1抑制剂单药与安慰剂组相比(HR = 0.6, 95% CI: 0.49~0.74, P < 0.00001)、PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗与单独化疗组相比能提高患者PFS (HR = 0.73, 95% CI: 0.67~0.80, P < 0.00001)。
PD-1/PD-L1抑制剂与常规化疗方法的客观反应评价以影像学效果来评估，依照实体瘤的相关疗效判定1.1版本标准内容，完全缓解或者部分缓解均表示治疗有效。Keynote-059 [25]试验评估了PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗作为一线治疗晚期胃癌患者的疗效。试验组接受单药帕博利珠治疗，而联合组接受帕博利珠 + 顺铂 + 5-氟尿嘧啶方案治疗，结果提示联合治疗组客观缓解率、无进展生存期均有获益，免疫治疗组和联合化疗组的ORR分别为25.8% VS 60%，PFS为3.3个月VS 6.6个月。结果表明帕博利珠联合化疗在治疗晚期胃癌方面有明显的优势，这在本次的meta分析中也获得了验证，即PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗与常规化疗相比，在疾病客观缓解方面有明显优势(RR = 1.24, 95% CI: 1.16~1.34, P < 0.00001)。对于晚期GC/GEJC患者而言，治疗的客观缓解率也容易受到治疗的方案、病人病情的个体化差异等干扰。关于试验组的客观反应，入选文献间存在显著的异质性。采用随机效应模型分析，整体分析发现该治疗方案的客观缓解率在统计上没有统计学价值(RR = 1.0, 95% CI: 0.78~1.29, P = 0.97)。即便在逐一剔除各个研究后，整体结果并未出现变化，提示整体分析结果不受单组研究影响，说明PD-1/PD-L1抑制剂在客观反应率上可能并不具备优势。
对于治疗的安全性评价方面，入选文献中关于治疗相关不良事件的报道显示出显著异质性。使用随机效应模型后，结果显示两组之间在治疗相关性不良事件上有显著统计学差异(RR = 0.85, 95% CI: 0.74~0.99, P = 0.03)，表明试验组引发的不良事件较少。即使进行了逐一研究的剔除分析，总体结果依然稳定，亚组分析结果提示PD-1/PD-L1抑制剂单药与化疗相比，治疗相关不良事件发生率低(RR = 0.69, 95% CI: 0.60~0.81, P < 0.00001)；PD-1/PD-L1抑制剂单药与安慰剂相比、PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗与化疗相比较，安全性并没有提高。这无疑佐证了免疫治疗用在晚期阶段GC/GEJC人群临床治疗中的较大潜力。对于本次入选的8篇RCT研究予以内容的挖掘，PD-1/PD-L1抑制剂的给药方案下，发生例数较多的不良事件有乏力、瘙痒以及皮疹等，不小于3级的临床常见不良事件如疲劳、明显贫血以及食欲明显受限。考虑到以上的一些潜在用药风险，对于在治疗中增强临床的警觉性，及早地加以甄别与针对性地干预有益，预防出现更为严重的并发症等。
本次的研究有一定的不足之处，首先该项研究是meta分析，是基于基础研究文献的二次分析，易受到入选文献的发表偏倚性干扰。且目前PD-1/PD-L1抑制剂治疗的研究容易受到组间治疗方案、对照组治疗方案以及治疗前的预先处理方案的差异而导致异质性。目前PD-1/PD-L1抑制剂的应用及研究逐见成效。另外，目前已发现和正在研究的对免疫治疗疗效具有预测价值的生物标志物：肿瘤突变负荷(TMB)、PD-L1表达状态、MSI水平、Epstein-Barr病毒(EBV)感染情况、错配修复缺陷、循环肿瘤基因(ctDNA)变化及肠道微生物群[26] [27] [28] [29]。通过对这些标志物的研究和开发，有助于筛选获益人群，实现肿瘤精准治疗，使患者得到在生存时间及生活质量上同时获益，也是我们下一步深入研究的方向，这些需要更多有力的研究数据支持，期待免疫治疗更加精准地运用于晚期胃癌患者，从而制定个性化免疫治疗策略。
综上所述，本研究所纳入的RCT试验，PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗与常规化疗相比可以改善晚期GC/GEJC患者的OS、PFS及客观缓解率，但并没有提高安全性。PD-1/PD-L1抑制剂单药对比常规化疗，能改善晚期GC/GEJC患者OS，且有更高的安全性，但不能提高患者的PFS。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。