米吉珠单抗在炎症性肠病中的应用现状与展望

The Current Status and Prospects of the Application of Mirikizumab in Inflammatory Bowel Disease

摘要: 炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种免疫介导的慢性复发性疾病。治疗上以传统的抗肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)制剂为主，但随着药物的耐受性增加以及部分患者对抗TNF制剂无应答，越来越多的新型生物制剂问世并应用于IBD的治疗。白细胞介素(Interleukin, IL)-23是在炎症性肠病发病过程中起着重要作用的细胞因子。米吉珠单抗是针对IL-23的p19亚基的一种全人源单克隆抗体，在中重度IBD的治疗中显著改善患者临床症状，同时具有良好的耐受性和安全性。

Abstract: Inflammatory bowel disease (IBD) is an immune-mediated chronic recurrent disease. Traditional anti tumor necrosis factor (TNF) preparations are mainly used for treatment, but as drug tolerance increases and some patients have no response to TNF preparations, more and more new biological preparations are emerging and applied in the treatment of IBD. Interleukin (IL)-23 is a cytokine that plays an important role in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Mirikizumab is a fully human monoclonal antibody targeting the p19 subunit of IL-23. It significantly improves clinical symptoms in patients with moderate to severe IBD, while also exhibiting good tolerance and safety.

1. 引言

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种慢性复发性免疫介导的疾病，包括克罗恩病(Crohn’s disease, CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)。IBD的临床表现包括腹痛、乏力、腹泻、粘液血便等。近年来，全球的IBD发病率和患病率持续上升，虽然发展中国家人群中IBD的发病率和患病率相对低于西方发达国家，但随着全球工业化加速，其发病率和患病率正在逐渐增加[1]。IBD病因目前尚未完全清楚，遗传易感性、免疫反应、环境因素和微生物因素以及它们之间的相互作用被证明有助于增加IBD的发展[2]。除抗TNF制剂外，多种有效的生物制剂已被批准用于IBD患者，包括抗整合素和抗IL-23的生物制剂等[3]。米吉珠单抗(mirikizumab)是一种靶向IL-23的p19亚基的人源化IgG4单克隆抗体，也是第一个获批用于UC的选择性IL-23抑制剂[4]。日本和欧盟已经批准米吉珠单抗用于对常规治疗或生物治疗反应丧失或不耐受的中重度活动性UC成人患者的临床治疗[5]。本文从mirikizumab作用机制、临床运用及安全性等方面进行概述。

2. 米吉珠单抗治疗IBD的作用机制

IL-23 (由p40亚基和p19亚基组成)是属于IL-12 (由p35亚基和p40亚基组成)家族的异二聚体细胞因子[6]。IL-23主要由位于肠粘膜中的巨噬细胞和树突状细胞释放[7]，其通过三条途径来诱导慢性肠道炎症：1) IL-23可触发髓系细胞释放促炎细胞因子，如IL-1β、IL-6和TNF-α [6]。2) 激活记忆T淋巴细胞中的信号转导和STAT4，刺激干扰素γ (interferon-γ, IFN-γ)的产生，反过来，IFN-γ负责触发先天免疫系统细胞中炎性细胞因子的产生，从而驱动肠道炎症的增加[8]。3) IL-23还可以通过增强Th17特征细胞因子(如视黄酸相关孤儿受体γ-t (retinoic acid-related orphan receptor gamma t, RORγ-t))的转录来维持Th17的分化，进而使炎症加重，其中RORγ-t已被确定为Th17分化的主要转录因子[9]。Th17细胞是由IL-6和转化生长因子β (transforming growth factor β, TGF-β)诱导产生，由IL-23扩增的辅助性T细胞的一个亚群[10]。Th17细胞的特点是分泌大量IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22等因子[10]。IL-17A和IL-17F与IL-17受体A (IL-17RA)的结合可促进参与中性粒细胞动员的IL-1β、IL-6和TNF-α以及趋化因子(如IL-8)的表达，从而驱动肠道炎症反应[10] [11]。Mirikizumab通过靶向结合IL-23的p19亚基，减少IL-23的形成，进而抑制IL-23通路的信号传导，以减少各种细胞因子、趋化因子的产生，从而减轻肠道炎症[12] [13]。同类型特异性靶向结合IL-23的p19亚基的抑制剂还有利桑珠单抗(Risankizumab)、古赛奇单抗(Guselkumab)等[3]。

3. 米吉珠单抗在IBD中的应用

3.1. 米吉珠单抗在UC中的应用

I6T-MC-AMAC是一项2期随机双盲试验[14]，该实验将249例患者按1:1:1:1的比例随机分配接受安慰剂、50 mg、100 mg或200 mg mirikizumab，每4周1次静脉内给药。并在第12周对mirikizumab有反应的93例患者根据其临床缓解状态进行分层，并以1:1的比例随机重新分配，每4周或12周接受200 mg mirikizumab皮下注射至第52周。在第12周对13例安慰剂有反应的患者每4周接受一次安慰剂注射，直至第52周。结果发现在第12周时，50 mg、200 mg和600 mg组分别有15.9%、22.6%和11.5%的患者达到临床缓解，而安慰剂组的患者为4.8%。50 mg、200 mg和600 mg组患者的临床反应发生率分别为41.3%、59.7%和49.2%，而安慰剂组患者的临床反应为20.6%。在第52周时，每4周和每12周一次接受200 mg mirikizumab治疗组中，患者的临床反应率相似，分别为80.9%和76.1%；内镜下缓解率分别为14.9%和28.3%；组织学缓解率分别为66.0%和37.0%。

LUCENT研究目的是分析mirikizumab在中重度UC诱导治疗和维持治疗的临床疗效及安全性。在一项3期随机、双盲、安慰剂对照的LUCENT-1中[15]，将1281例中度至重度活动性UC患者按3:1的比例随机接受mirikizumab 300 mg静脉注射或安慰剂，每4周注射1次，持续12周。结果发现在第12周，mirikizumab组临床缓解、内镜缓解和组织学–内镜黏膜缓解的百分比均高于安慰剂组分别为24.2% vs 13.3%、36.6% vs 21.1%、27.1% vs 13.9%。在同一实验的LUCENT-2中，将544例对mirikizumab诱导治疗有反应者以2:1的比例重新分配，随机接受mirikizumab 200 mg皮下注射或安慰剂，每4周注射1次，持续40周(治疗的52周)。结果发现在第52周mirikizumab组和安慰剂组临床缓解、内镜缓解和组织学–内镜黏膜缓解百分比分别为49.9% vs 25.1%、58.6% vs 29.1%、43.3% vs 21.8%。同时发现mirikizumab治疗52周的缓解比例优于12周，提示mirikizumab可用于UC的持续治疗。

LUCENT-3是在LUCENT-2基础上，进一步进行的一项3期、开放标签、多中心长期扩展研究[16]。该实验未设置对照组，而是对在LUCENT-2中，对mirikizumab维持治疗有应答的368例患者(包括266名mirikizumab诱导反应者和102名扩展诱导反应者)持续予mirikizumab 200 mg皮下注射，每4周注射1次，持续52周(治疗的104周)。结果发现在第52周的mirikizumab应答者中，87.2%表现出临床反应，62.8%在第104周表现出临床缓解。对于第52周的mirikizumab缓解者中，89.0%表现出临床反应，76.1%在第104周表现出临床缓解。

3.2. 米吉珠单抗在CD中的运用

在一项随机2期临床试验中[17]，将191例中重度活动性CD患者按2:1:1:2随机分配接受安慰剂、200 mg、600 mg或1000 mg mirikizumab，每4周1次静脉内给药。大约三分之二的患者既往接受过生物制剂治疗，几乎一半的患者以前生物制剂治疗失败。在治疗第12周时，与安慰剂相比，所有mirikizumab组的内镜应答率显著更高(200 mg：25.8%；600 mg：37.5%；1000 mg：43.8%；安慰剂：10.9%)。内镜缓解百分比也明显高于安慰剂组(200 mg：6.5%；600 mg：15.6%；1000 mg：20.3%；安慰剂：1.6%)。在12周诱导期结束时，将对mirikizumab治疗实现内镜下改善的CD患者重新随机分配至继续诱导静脉mirikizumab给药(200 mg、600 mg或1000 mg mirikizumab)加皮下注射安慰剂，或接受皮下注射mirikizumab 300 mg加静脉注射给安慰剂，每4周一次。第52周时，静脉注射mirikizumab组和皮下注射mirikizumab组的内镜应答率分别为58.5%和58.7%；内镜缓解率分别为19.5%和32.6%。提示mirikizumab在中重度CD患者中有效诱导12周后内镜反应及缓解，并显示出持续到第52周的疗效。

4. 米吉珠单抗的安全性

在LUCENT-1研究中，mirikizumab 300 mg和安慰剂之间的不良事件和严重不良事件发生率较为接近，分别为44.5%、46.1%和2.8%、5.3%。在LUCENT-2研究中，使用米吉珠单抗治疗的患者不良事件和严重不良事件发生率略低于安慰剂组，分别为64.5%、68.8%和3.3%、7.8%。但带状疱疹感染在mirikizumab组患者中更常见，肝酶和总胆红素水平升高、鼻咽炎以及即刻超敏反应也比安慰剂组更为频繁。最常见的不良事件包括感染(15.1%)、注射部位反应(8.7%)、鼻咽炎(7.2%)和头痛(3.3%)等[15]。这与之前一项2期临床试验中报告的最常见的治疗中出现的不良事件结果相近[18]。这项实验还报告了延迟静脉诱导期间发生的6例严重不良事件，包括1例乳腺肿瘤、1例双侧踝关节炎、2例恶化的UC和2例直肠癌。但这2例直肠癌患者是否由使用mirikizumab所致，仍有争议。

5. 总结与展望

Mirikizumab作为第一个被批准的IL-23抑制剂，在UC和CD的诱导和维持治疗中都显示出明显的疗效，可作为抗TNF制剂失效或无应答的补充治疗。但目前mirikizumab使用时限较短和经验较少，需要更多的研究来确定诱导缓解的最佳剂量。目前尚无妊娠期及哺乳期女性使用米吉珠单抗对胎儿或产儿发育产生不良影响的报告，未来需要更多临床数据来证实米吉珠单抗在孕产妇中使用的安全性。

NOTES

^*通讯作者。