新型冠状病毒感染对新生儿出生结局的影响

Effect of COVID-19 Infection on Neonatal Birth Outcomes

摘要: 冠状病毒病2019 (COVID-19)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)引起的，并于2020年3月被宣布为全球大流行，孕妇和婴儿可能特别容易感染COVID-19，因为怀孕期间的生理变化涉及心肺和免疫系统，这可能导致怀孕期间对SARS-CoV-2感染的反应改变在胎儿发育的关键时期，胎儿可能会接触到SARS-CoV-2。COVID-19与妊娠结局之间关联的性质尚不清楚，涉及COVID-19孕妇的荟萃分析也很有限。以前的审查主要集中在病例报告或病例系列的患病率估计上，这些估计难以解释并且可能存在偏见。

Abstract: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and was declared a global pandemic in March 2020. Pregnant people and infants may be particularly susceptible to COVID-19 because the physiologic changes of pregnancy involve cardiorespiratory and immune systems, which may result in an altered response to SARS-CoV-2 infection in pregnancy. Fetuses may be exposed to SARS-CoV-2 during critical periods of fetal development. The nature of the association between COVID-19 and pregnancy outcomes remains unclear, and meta-analyses involving patients with COVID-19 who are pregnant are limited. Previous reviews have focused mostly on prevalence estimates from case reports or case series that are difficult to interpret and potentially biased.

1. 引言

自2019年12月首次报告由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)引起的2019年新型冠状病毒病(COVID-19)以来，确诊病例数以及相关的死亡率和发病率迅速增加。孕妇被认为是高危人群，因为担心Covid-19在怀孕期间和怀孕后对她们及其新生儿的影响[1]。量化COVID-19的发病率、其危险因素、临床表现和结果，是在不断变化的大流行情况下规划临床孕产妇护理和管理的关键。新生儿作为免疫低下的特殊人群，主要通过产时、产后水平传播感染，极少通过垂直传播感染，且均有可能引起临床症状[2]。与成人医学相比，新生儿科新型冠状病毒感染的认识存在明显差距，随着疫情的蔓延，孕期感染新型冠状病毒的临床特点、妊娠结局以及潜在的垂直传播的风险已成为我们需重点关注的问题[3]。

2. 新型冠状病毒致病机理

COVID-19主要通过呼吸道飞沫和接触传播，可以造成人与人之间相互传播[4]。当病毒到达呼吸道内与人体的受体蛋白相互识别、结合，病毒入侵到细胞内进行定植和破坏细胞的结构，长此以往导致细胞的功能丧失，引起呼吸功能受损[5]。研究表明，COVID-19通过血管紧张素转化酶2 (ACE2)进入宿主细胞，ACE2不仅存在于II型口腔、鼻腔、眼结膜以及肺细胞表达，而且在食道鳞状上皮细胞、复层上皮细胞以及回肠、结肠中高表达，因此病毒感染的途径可能通过呼吸道、胃肠道进行传播[6]。当病毒和机体识别后，病毒的包膜和细胞膜相互融合，病毒的RNA可以直接作为信RNA进入细胞内与RNA的聚合酶结合产生更多的病毒RNA，这些遗传物质与核糖体结合会产生病毒蛋白质，这些蛋白质形成包膜和遗传物质相互结合，通过高尔基体分泌到细胞外，感染新的细胞。

3. 新型冠状病毒是否能够垂直传播

因孕妇生理性改变，如分布体积显著增加、白蛋白浓度降低、激素诱导的肝毒性易感性等，导致部分免疫抑制状态的改变，使孕妇感染COVID-19并进展为重症的概率较高，从而使孕妇及胎儿面临较大的风险[7]。胎盘是母体避免病原体传播到胎儿的有效保护性屏障，但是，研究已经发现了多种病原体可穿过屏障侵入胎儿，对胎儿的生长发育造成不良影响，例如巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等。但是，母亲感染新型冠状病毒并不意味着存在胎盘感染，同样，胎盘出现新型冠状病毒感染的证据也不能代表发生了宫内传播和新生儿感染[8]。妊娠期新型冠状病毒感染引起的先天性感染可能会有如下三种表现[9]：1) 胎盘上发现病毒并不完全意味着存在胎盘感染，病毒的垂直传播需要胎盘屏障的破坏；2) 胎盘细胞存在病毒感染不代表胎儿会被感染；3) 胎儿感染时观察到的盘是母体避免病原体传播到胎儿的有效保护性屏障。目前大部分研究是关于新型冠状病毒感染与不良妊娠结局关系的研究，研究显示新型冠状病毒感染孕产妇及胎儿的不良妊娠结局或孕期并发症如早产，低出生体质量，胎膜早破，胎儿窘迫发生率明显升高。一般情况下，母亲感染病毒的血液侵入胎盘，从而进入胎儿的循环系统。然而，SARS和MERS没有表现出这种透射模式。有研究表明，在母亲及其新生儿中没有垂直传播，并建议在分娩后必须采取预防措施。相比之下，COVID-19婴儿是由感染SARS-CoV-2的孕妇分娩。在诊断为COVID-19的新生儿咽拭子中，证实了本研究观察到的从母亲向胎儿的隐性未知垂直病毒传播。虽然在最近的一些研究中，母乳和胎盘中的病毒已被记录，尽管如此，这种病毒在怀孕期间是否可以垂直传播仍在调查中。随着这一全球流行病的继续扩大，将会有更多关于COVID-19对孕妇及其婴儿影响的信息。在孕妇或新生儿感染SARS-CoV-2导致死亡的不幸事件中，随着COVID-19疫苗开发的进行，应考虑将孕妇纳入临床试验以及最终分发疫苗，除非风险超过潜在益处。

4. COVID-19疫苗在孕妇和哺乳期妇女中的临床试验

孕妇和哺乳期妇女通常不被纳入疫苗研究，主要是出于对母亲和婴儿的安全和责任方面的考虑。然而，系统性地将这一脆弱人群排除在临床试验之外，包括SARS-CoV-2疫苗试验，也意味着关于孕妇和哺乳期妇女疫苗安全性和有效性的可用数据有限。目前，有300多项临床试验探索针对COVID-19的新药和疫苗；然而，所有这些试验都排除了孕妇。然而，国外辉瑞公司(23例怀孕)和莫德纳公司(12例怀孕)报告[10]说，一些参与者在试验期间无意中怀孕。众所周知，怀孕期间接种疫苗可以保护母亲和婴儿免受传染性病原体的侵害，例如流感和百日咳。多个专家小组认为，基于mRNA纳米颗粒和腺病毒载体的COVID-19疫苗对胎儿或母乳喂养的婴儿没有任何重大风险，尽管没有关于完整疫苗颗粒是否穿过胎盘进入胎儿细胞的直接数据。然而，对其他基于脂质纳米颗粒的疫苗进行的研究表明，它们不能穿过胎盘。另一项纳入6名哺乳期妇女的小型研究显示，在接种疫苗后2日内采集的母乳样本中没有疫苗mRNA的证据。通过对安全监测登记处的分析，包括“v-safe”和疫苗不良事件报告系统(VAERS)，Shimabukuro等人报告说，13.9%的完成妊娠的参与者(即活产婴儿、自然流产、人工流产或死产)发生流产。他们还注意到早产(9.4%)和小于胎龄儿(3.2%)的不良新生儿结局。没有新生儿死亡的报告。在向VAERS报告的221例妊娠相关不良事件中，最常报告的事件是自然流产(46例)。在COVID-19大流行之前进行的涉及孕妇的研究中，也有类似这些妊娠结局的发生率[11]。许多专家还认为，疫苗刺激的免疫球蛋白A可能通过母乳传播，并为婴儿提供额外的COVID-19保护。一项研究显示，接种mRNA COVID-19疫苗后3~4周，母乳中存在疫苗衍生的IgA抗体(n = 23)。他们还指出，接受COVID-19疫苗接种的参与者和COVID-19感染的参与者之间的母乳中IgA抗体滴度相似。另一项研究纳入了20对母婴，结果显示，产前接种疫苗后，抗COVID-19刺突抗体可有效经胎盘转移。

5. 患有COVID-19的孕妇和近期孕妇的孕产妇和围产期结局

患有COVID-19的孕妇和近期患有COVID-19的孕妇的全因死亡率、入住重症监护病房和剖宫产的几率高于未患COVID-19的孕妇和近期孕妇[12]。在患有COVID-19的孕妇和近期孕妇中，早产的总体发生率为17%，自然早产为7%。总体而言，与未患该病的孕妇和近期孕妇相比，患有COVID-19的孕妇发生任何早产的风险更高、死产和新生儿死亡，尽管新生儿死亡总数较少。总体而言，25%的COVID-19女性所生新生儿被收入新生儿重症监护病房(NICU)，且入住NICU的风险更高。围产期新生儿结局的绝对风险差异[13]。美国一数据库已用于研究COVID-19和妊娠[14]，我们使用的分层在以前的研究中得到了验证。Jering [15]等人使用Premier数据库比较患有和未患有COVID-19的孕妇的结局，但未按疾病严重程度对结果进行分层这种限制并不是Jering等人所独有的；几项关于COVID-19患者和非患者妊娠结局的荟萃分析没有按疾病严重程度对结局进行分层。此外，其他研究将不同严重程度的COVID-19患者与未感染或无症状感染的单一参考组患者进行了比较其他人将COVID-19与无COVID-19，无症状与有症状，和轻度与重度进行比较[16]。

6. 讨论

研究表明每10名因任何原因就诊或住院的孕妇或最近怀孕的妇女中，就有1人被诊断为疑似或确诊COVID-19，其比率因抽样策略而异。与患有COVID-19的非孕妇相比，孕妇和最近怀孕的妇女不太可能出现与COVID-19相关的发烧、呼吸困难、咳嗽和肌痛症状。尽管非孕妇的SARS-CoV-2检测是基于症状或接触史，但孕妇的检测通常是在住院时进行的，原因可能与COVID-19无关。与患有COVID-19的非妊娠育龄妇女相比，患有COVID-19的孕妇或最近怀孕的妇女需要进入重症监护病房和有创通气的风险增加。产妇年龄增加、体重指数高、非白人种族、既往合并症以及妊娠特定疾病(如先兆子痫和妊娠期糖尿病)与重症相关[17]。与没有COVID-19的孕妇相比，患有COVID-19的孕妇死亡、进入重症监护病房、死产、早产和婴儿入住新生儿病房的风险增加。然而，在疑似或确诊COVID-19的妇女中，死产和新生儿死亡的总体发生率仍然很低。与未患该疾病的孕妇相比，患有COVID-19孕妇在孕产妇死亡、入住重症监护病房、早产、剖腹产和婴儿入住新生儿病房的绝对增加。在临床表现和结局率的估计中观察到很大的异质性，这些异质性因抽样框架、受试者选择和受试者的风险状况而异[18]。活体系统综述的第二次更新包括第一次更新中纳入的研究数量的两倍多，以及患有COVID-19的孕妇的四倍[19]。对先前确定的患有COVID-19的孕妇和最近怀孕的妇女的严重疾病危险因素的估计精度继续提高，包括危险因素(如非白人种族)与妊娠特定疾病(如妊娠糖尿病和先兆子痫)之间的关联性更强[20]，以及患有COVID-19的孕妇的不良结局风险比没有这种疾病的孕妇的风险增加。

NOTES

^*通讯作者。