肠道微生物与慢性疾病

Gut Microbiota and Chronic Diseases

摘要: 近年来，随着世界经济的快速发展，人们的生活品质也不断提升，慢性疾病已经开始严重危害人们的健康。而糖尿病，动脉粥样化，高血压，心力衰竭等疾病的发病率的逐渐升高也成为了一个严重的问题，为此，国家也在不断为提升慢性病的治疗率降低慢性病的死亡率而努力。随着对慢性疾病研究的深入，很多研究都表明肠道微生物在慢性疾病的发生中有很重要的作用。

Abstract: In recent years, with the rapid development of the world economy, people’s quality of life has been continuously improving, and chronic diseases have begun to seriously endanger people’s health. The increasing incidence of diseases such as diabetes, atherosclerosis, hypertension, and heart failure has become a serious problem. Therefore, the country is constantly striving to improve the treatment rate of chronic diseases and reduce the mortality rate. With in-depth research on chronic diseases, many studies have shown that gut microbiota plays an important role in the occurrence of chronic diseases.

1. 引言

肠道不仅是人体消化吸收的重要场所，同时也是最大的免疫器官，在维持正常免疫防御功能中发挥着极其重要的作用。人体肠道为微生物提供了良好的栖息环境，而且肠道微生物是人体代谢的重要参与者，为人类代谢过程提供底物、酶和能量[1]；同时代谢产生的脂肪酸等促进人体上皮细胞生长与分化，并参与了维生素的合成和各种离子的吸收。由于肠道是人体内最大的免疫器官，肠道微生物与宿主在肠道黏膜表面的交流促进了免疫系统的建立和发展，成为人体重要的免疫屏障。另外，肠道微生物还通过形成“菌膜屏障”而为人体提供保护功能。基于肠道微生物如此重要的生理功能与病理生理学功能，越来越多的研究也证明着肠道微生物与慢性疾病的产生有着很大的关系，所以本篇文章就肠道微生物与代谢性疾病，心血管疾病关系的研究现状做以综述。

2. 我国慢性病现状

慢性病属于病程长且通常情况下发展缓慢的疾病，具有患病人数多、医疗成本高、患病时间长以及服务需求大的特点，其中心血管疾病和糖尿病更是人类健康的头号杀手。2019年慢性病管理市场占中国医疗健康支出的比重已经达到了69.6%，而且未来也会继续增加。根据《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)》[2]，中国人口中，高血压患者达到4.2亿人；血脂异常人口有2亿人；糖尿病人口有1.21亿人，为全球第一。为此，国家在不断为提升慢性病的知晓率、治疗率、控制率，降低死亡率的目标努力，实现慢性病的可防可控，致力于提升人们的健康水平。

3. 肠道微生物概述

健康成人的肠道微生物主要由厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门、梭杆菌门及疣微菌门的细菌组成，且90%以上物种属于厚壁菌门和拟杆菌门。肠道微生物对苷类化合物的代谢实质上是其所分泌的酶对底物选择性代谢的结果。肠道微生物可分泌庞大的代谢酶系，包括糖苷水解酶、硝基还原酶、偶氮还原酶、脲酶、硫酸化酶以及甲基化酶等。苷类化合物进入机体后，酶参与脱糖基、脱甲基、脱羟基、水解、氧化还原等反应，使苷类化合物的化学结构发生改变，活性也得以产生或增强[3]。肠道微生物种类多样复杂，它们与宿主和环境因素构成了一个平衡的微生态系统，研究该系统就是要阐明这些微生物间的互利(mutualism)、共栖(commensalism)、寄生(parasitism)、偏害(amensalism)和竞争(competition)关系，及其与宿主互作和受饮食、药物及益生菌(元)的影响，为阐明微生物群、免疫和营养素关系奠定基础[4]。

4. 肠道微生物与代谢性疾病

4.1. 肥胖

本质上说，肥胖的发生取决于能量代谢的平衡。主流观点认为，长期正能量平衡(positive energy balance)会导致体重增加，最终导致肥胖[5]。而饮食是动物摄取能量的唯一途径。人体的能量补充同时受自我平衡(homeostatic)系统和享乐(hedonic)系统调控。自我平衡和享乐调节系统均可接收来自多个信号的输入，这些信号传递有关能量摄入、当前能量状态和长期能量储存的信息，进而调控能量消耗–摄入反馈回路，对维持能量平衡至关重要。当机体功能不足时，下丘脑和脑干则会控制各级中枢神经分泌胰岛素，瘦素，胃肠激素等刺激迷走神经与中枢神经将信号传给感受器来进行调节，舌头上有感受味觉的菌状乳头，叶状乳头和轮廓乳头，这些细胞将味觉信号传到脑中并针对不同的信号产生不同的口味反应，研究发现，肥胖者对甜味以及脂肪味的敏感程度降低，因此肥胖者更喜欢口味较重的食物，而三种乳头细胞也表达特异性激素如GLP-1、PYY会和胆囊收缩素，实验证明，PYY基因敲除小鼠对脂肪和苦味的反应下降，用PYY处理这些小鼠可以提高它们对脂肪味的反应，但对苦味的反应没有改善[6]。研究发现，GF小鼠肠道1型味觉受体3和葡萄糖钠亚型受体1表达上调并且蔗糖摄取量增加[7]。而享乐系统发挥的调控作用也可以基于一种奖励机制的通路在能量充足的情况下诱导进行能量的再摄入，而这种能量的再摄入后大部分以脂肪的形式储存在了体内，从而也导致肥胖的发生[8]。

4.2. 二型糖尿病

在这方面，Perry RJ [9]通过研究发现，肠道微生物发酵膳食纤维生成的短链脂肪酸可通过G蛋白偶连受体来影响宿主代谢，还可以通过刺激胰高血糖素肽1，肽yy，作用于大脑来调控饱腹感或调控脂肪组织对瘦素的分泌来影响食欲与代谢水平。不仅是短链脂肪酸，Sonomura K与Alzaid F等人[10]发现氨基酸代谢物酪氨酸与苯丙氨酸的结肠微生物发酵产物对甲酚可调控DYRK1A激酶表达，对于胰岛素的分泌与体内葡萄糖稳态的维持有着很大的作用，在2018年间hoyles [11]等人的实验还证明，酪氨酸代谢产物苯乙酸可抑制AKT磷酸化，降低宿主细胞对胰岛素的敏感度。而在2017年，Paananen J [12]通过实验发现，色氨酸可被肠道微生物转化为吲哚乙酸及其衍生物，而吲哚乙酸则被证明可改善胰岛素的分泌与敏感性来降低患病几率。另外，在Molinaro [13]的实验中证明由肠道微生物产生的组氨酸衍生代谢物咪唑丙酸也可以损害胰岛素信号传导与葡萄糖耐受量。而作为一种肠道微生物的代谢中间体的琥珀酸也被MacDonald M J [14]的实验证实不仅能预防肥胖，而且能改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐量。

5. 肠道微生物与心血管疾病

5.1. 高血压

在当前中国人口老龄化不断加剧的情况下，心脑血管疾病的发病率与死亡率也在不断增加，已经成为中国人口死亡的首要原因。高血压作为心脑血管疾病的首要危险因素，在2015年我国18岁以上人群里已经有2.54亿高血压患者[15]，而光2017年中国就有254万人死于收缩压过高[16]，许多研究表明，大多数高血压的危险因素都与代谢问题有关，而肠道微生物则是代谢问题的重要原因，对于二者的关系，吉林大学陈冬梅[17]研究发现吸入性大气污染物暴露可显著影响原发性高血压大鼠肠道菌群的多样性，群落组成和代谢功能，大气污染相关的肠道微生物群改变具有进一步升高宿主血压的作用，且肠道菌群的改变可能通过SCFA等代谢产物影响心血管系统。Wang tiantian [18]依据之前的研究进行了改进后发现了成年高血压大鼠面对适宜的束缚压力时肠道微生物更容易出现紊乱和纤维化，因为应激可能限制巨噬细胞(MΦs)向M1MΦs的转变，同时增加向M2MΦs的转移。压力可以限制巨噬细胞(MΦs)向M1MΦs的转变，同时增加向M2MΦs的转变。有证据表明，紧密连接蛋白随着肠道通透性的增强而减少。形态学分析显示，SHR-S组结肠、心脏和胸主动脉组织的形态学改变和纤维化程度显著增加。通过宏基因组分析发现，与短链脂肪酸(SCFA)合成相关的细菌，如普氏菌和瘤胃球菌属，有了显著的改善。由于轻度的束缚压力，成年高血压大鼠更容易受到肠道微生物的破坏和纤维化。而在另一方面，Lu dasheng [19]等人通过对伴与不伴阻塞性睡眠呼吸暂停的高血压患者的肠道微生物群进行实验并收集52例高血压患者的粪便和血液样本，通过对可变区3~4的16 s RNA测序研究了肠道微生物群的组成，从而得出了IL-1β水平与拟杆菌门呈负相关。F/B比值在确定高血压合并OSA患者中的受试者工作特征曲线下面积为672。在高血压患者中，阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)与更糟糕的肠道菌群失调有关，表现为短链脂肪酸产生菌的水平下降和炎症相关细菌的数量增加。肠道菌群的差异将合并阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的高血压患者与不合并阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的高血压患者区分开来，并可能导致炎症反应增强，增加代谢性疾病的风险。对于以微生物群为目标的干预措施在预防高血压器官损伤方面的影响，外国学者Avery Ellen G [20]等人通过将4周龄雄性无菌C57BL/6J同窝小鼠随机分组，保留无菌或接受微生物定植，由皮下注射血管紧张素II和1%的nacl饮水诱发高血压，假手术组作为对照。实验结果肾脏损害在无菌小鼠中加重，而心脏损害在定植和无菌之间更相似。从而得出了小鼠的微生物定植状态对其对高血压刺激的表型反应有强烈的影响，而肾脏是高血压中一个高度敏感的靶器官。无菌小鼠中致病反应的强度强调了微生物组在介导高血压中炎症的作用，并表明健康的微生物群为宿主提供了抗高血压的免疫和代谢信号。

5.2. 心力衰竭

心力衰竭是各种心血管疾病的最后阶段，但随着医学技术的飞速发展，心力衰竭病人的死亡率也在不断地下降。而对于肠道微生物与心力衰竭之间的关系，外国学者Romano Kymberleigh A [21]通过在2个独立的临床队列中研究了在三级转诊中心(初始发现美国队列，n = 3256；验证欧洲队列，n = 829)接受冠状动脉造影的受试者中血浆苯乙酰肠胺和心力衰竭水平、左心室射血分数和N末端B型利钠肽原的相关性。然后，研究对培养苯乙酰肠胺的心肌成纤维细胞和体内与HF相关的心血管表型的影响，从而发现了苯乙酰肠胺及其小鼠对应物苯乙酰甘氨酸在培养的心肌成肌细胞和小鼠心房组织中都直接促进了心力衰竭相关的表型，包括心肌细胞肌节收缩减少和B型利钠肽基因表达，印证了调节肠道微生物群，特别是苯乙酰肠胺的生产，可能是调节心力衰竭的潜在治疗目标。在国内，王宏伟[22]等学者也通过将医院45名心力衰竭患者与37名健康体检者分组并采集入院后24小时内的粪便样本，置于−80℃冰箱，提取粪便标本DNA，清晨抽取所有观察对象空腹静脉血5 mL，离心10 min，选择自动生化分析仪，检测空腹血糖、肝肾功能以及血脂水平。另按照酶联免疫吸附法检测B型钠尿肽，免疫比浊法检测C反应蛋白。选择彩超系统开展超声心动图检查，依据Simpsons双平面法检测左室射血分数。最后利用稳定同位素稀释高效液相色谱串联质谱技术测定TMAO水平。最后得出肠道菌群及代谢产物与BNP、CRP、LVEF的相关性拟杆菌、双歧杆菌、乳杆菌与BNP，CRP呈现负相关性，但与LVEF呈现正相关性；酵母样真菌、大肠埃希菌、TMAO与BNP、CRP呈现正相关性，但与LVEF呈现负相关性的结论。

6. 总结

随着我国经济的不断发展，慢性疾病如肥胖，糖尿病，高血压，心力衰竭等已经成为了危害民众健康的一大重要因素，为了人们的生命健康着想，对于慢性病的预防，治疗，护理已经成为了迫在眉睫的问题，现有许多国内外对于肠道微生物的研究显示肠道微生物在机体免疫，代谢等方面有着非常重要的作用。这些研究还具体的发现了肠道微生物与肥胖，糖尿病，高血压，心力衰竭等疾病的发生，发展，有着非常大的关系，这也同时说明了调理肠道微生物对于治疗代谢性疾病与心血管疾病有着很大的作用，虽然还有一些相关机制与反应原理有待进行临床试验的支持与研究证明，但是肠道微生物这个人体最大的微生物系统在将来一定可以为慢性疾病的预防和治疗提供有效的支持。