NBAS基因突变所致发热相关复发性急性肝功能衰竭一例的临床特征分析并文献复习

Analysis of Clinical Features and Literature Review of Febrile Relapsing Acute Liver Failure Caused by NBAS Gene Variation

摘要: 目的：分析NBAS基因突变所致复发性急性肝功能衰竭患儿的临床特征及诊治要点以提高临床上对该病的识别及诊疗能力。方法：回顾性分析重庆医科大学附属儿童医院消化内科收治的1例NBAS基因突变所致复发性急性肝功能衰竭患儿的临床特征、诊疗经过及随访情况，并NBAS基因突变相关文献的复习。结果：9岁4月女性患儿因反复发热后转氨酶显著升高于2022年2月19日至2024年2月29日期间先后共5次于重庆医科大学附属儿童医院住院治疗，诊断急性肝功能衰竭，予以保肝、抗感染、维生素K1、丙种球蛋白、维持内环境稳定等对症支持治疗后均好转出院，完善基因检测发现NBAS基因有c.1341 + 1G > T(p.?)及c.3596G > A (p.Cys1199Tyr)共2处杂合突变，诊断为NBAS基因突变所致发热相关复发性急性肝功能衰竭，出院后嘱患儿避免发热及发热后需积极退热并完善肝功、凝血功能检测，随访至今患儿肝功能系正常范围。结论：对于发热后出现的反复急性肝功能衰竭的儿童，应警惕NBAS基因突变所致发热相关复发性急性肝功能衰竭可能，尽早完善基因检查可协助明确诊断，病期积极的评估脏器功能、维持内环境稳定及控制体温是治疗的关键，发病期间需合理的预防发热相关性疾病及定期随访。

Abstract: Objective: To analyze the clinical features and main points of diagnosis and treatment of recurrent acute liver failure caused by NBAS gene mutation in order to improve the ability of diagnosis and treatment of this disease. Methods: The clinical features, treatment and follow-up of a child with recurrent acute liver failure caused by NBAS gene variation admitted to the Department of Gastroenterology, Children’s Hospital Affiliated to Chongqing Medical University were retrospectively analyzed, and the literature related to NBAS gene variation was reviewed. Results: A 9-month-old female child was hospitalized for 5 times in the Children’s Hospital Affiliated to Chongqing Medical University from February 19, 2022 to February 29, 2024 due to a significant increase in transaminase after repeated fever, and was diagnosed with acute liver failure. After symptomatic supportive treatment, such as liver protection, anti-infection, vitamin K1, gamma globulin, and maintaining internal environment stability, they were all discharged from the hospital. Genetic testing was improved and it was found that the NBAS gene had 2 heterozygous mutations including c.1341 + 1G > T(p.?) and c.3596G > A (p.Cys1199Tyr), which were diagnosed as fevers related recurrent acute liver failure caused by NBAS gene mutation. After discharge, the child was instructed to avoid fever and to actively reduce fever after fever and improve liver function and coagulation function tests. Up to now, the liver function of the child was in the normal range. Conclusion: For children with recurrent acute liver failure after fever, it is necessary to be alert to the possibility of recurrent acute liver failure caused by NBAS gene mutation. Improving genetic examination as soon as possible can help to make a clear diagnosis. The key to treatment is to actively evaluate the function of organs during the disease period, maintain internal environment stability and control body temperature. Reasonable prevention of fever related diseases and regular follow-up are required during the interval of onset.

1. 引言

儿童急性肝功能衰竭(acute liver failure, ALF)是指既往无慢性肝脏基础疾病的儿童出现肝脏损害的证据，并在临床肝病发生后的8周内出现肝衰竭表现，凝血功能异常不能被维生素K纠正，伴或不伴肝性脑病[1] [2]。引起ALF的病因复杂多样，至今约50%的ALF病因仍不明确[3]。随着基因检测技术的发展，神经母细胞瘤扩增序列(neuroblastoma amplified sequence, NBAS)基因突变被确定为儿童复发性ALF的新病因，NBAS基因突变可表现为反复随发热出现的ALF，起病急，病情进展迅速，是一种罕见的常染色体隐性遗传病，严重时可危及患儿生命。本文报道1例经基因检测确诊为NBAS基因突变患儿的临床资料、诊疗经过及病情转归，并通过文献汇总分析NBAS基因突变所致发热相关性复发性ALF的临床特征。

2. 资料与方法

患儿，女，9岁4月，于2022年2月19日因“发现巩膜、皮肤黄染伴转氨酶升高4天”收入重庆医科大学附属儿童医院感染科病房。病初以巩膜黄染为主要表现，后逐渐累及颜面部皮肤，尿色稍加深，无大便颜色变浅，无纳差、厌油，无神萎、嗜睡，无惊厥发作及意识障碍。于当地医院查肝功：总胆红素101.6 umol/L，直接胆红素64 umol/L，总胆汁酸441.6 umol/L，谷丙转氨酶2750 U/L，谷草转氨酶1483 U/L，未予特殊处理，遂于我院门诊就诊，复查肝功：总胆红素32.6 umol/L，直接胆红素26.2 umol/L，谷丙转氨酶1757 U/L，谷草转氨酶592 U/L，相关指标虽有下降但水平仍高，故收治入院。

入院后追问病史，患儿于病前有发热2天，热峰38.5℃，于当地医院予以布洛芬、蓝芩口服液、柴桂颗粒后未再发热。患儿系G1P1，足月自然分娩，2岁时因食物中毒于重庆医科大学附属儿童医院重症医学科住院治疗，考虑肝肾功能衰竭，予以2次血浆置换及对症治疗半月后好转出院，出院后随访肝功2次均未见异常。否认本次病前毒物及肝炎病人接触史。

入院查体：体温36.7℃，呼吸23次/分，心率105次/分，血压106/61 mmHg，身高120 cm，体重23 kg。神志清楚，皮肤及巩膜无明显黄染，咽部充血，双侧扁桃体I度。心肺查体无特殊异常，腹软，肝脏肋下触及3.5 cm，剑突下触及4.0 cm，质软缘锐，表面光滑，无触痛，脾脏肋下未触及。神经系统查体无明显异常。

诊疗经过：入院初步诊断转氨酶升高原因待查，感染、药物、遗传代谢及自身免疫相关因素均不能除外，入院后完善相关检查：肝功：总胆红素18 umol/L，直接胆红素11.5 umol/L，谷丙转氨酶595 U/L，谷草转氨酶99 U/L，胆汁酸15.1 umol/L；血细小病毒B19-IgM可疑阳性；甲胎蛋白45.3 ng/ml；血自免肝抗体谱：抗核抗体IgG弱阳性(核仁型1:80)；腹部彩超：肝脏稍肿大，未见明显肝纤维化。血常规、凝血功能、心肌标志物、铜蓝蛋白、自身抗体、血EB病毒PCR、肝炎标志物、血氨、乳酸、抗人球蛋白试验、血串联质谱、尿有机酸检测、心电图、胸部X线片均未见明显异常。入院后完善肝穿刺活检术，同时予以阿拓莫兰、复方甘草酸苷、肌苷等保肝及补充脂溶性维生素等对症治疗8天后复查肝功：总胆红素14 umol/L，直接胆红素7.3 umol/L，谷丙转氨酶105 U/L，谷草转氨酶42 U/L，胆汁酸18.4 umol/L，故好转出院。出院后肝脏活检结果回示：慢加急性肝损伤，轻度炎症，符合药物性肝损伤。

2022年12月14日，患儿因“发热3天，惊厥2次”收入重庆医科大学附属儿童医院重症医学科病房。本次以发热起病，热峰38.5℃，伴惊厥发作2次，呈全身强直–阵挛发作，均持续约10秒后缓解，缓解后嗜睡，病程中伴频繁非喷射性呕吐，伴颜面皮肤及巩膜黄染，有咳嗽，于我院门诊查肝肾功：总胆红素76 umol/L，直接胆红素37 umol/L，谷丙转氨酶5231 U/L，谷草转氨酶11,803 U/L，尿素氮11.83 umol/L，肌酐118 umol/L，尿酸527 umol/L，新型冠状病毒阳性，以新型冠状病毒感染合并急性肝功能衰竭收入院。

入院查体：体温36.8℃，呼吸19次/分，心率105次/分，血压102/72 mmHg。意识水平清楚，意识内容障碍，烦躁，双侧瞳孔等大等圆，左侧0.3 cm，右侧0.3 cm，颈阻阴性，双侧克氏征、布氏征、巴氏征均阴性。咽部充血，双侧扁桃体I度，双肺呼吸音粗，无啰音，心脏查体无明显异常。腹软，肝脏肋下触及2.0 cm，剑突下3.5 cm，质软缘锐，表面光滑，无触痛，脾脏肋下未触及。

诊疗经过：入院初步诊断急性肝功能衰竭、新冠病毒感染，惊厥原因考虑肝性脑病、热性惊厥、颅内感染等可能。完善相关检查：血生化指标见表1。腹部彩超：肝脏稍肿大，余无明显异常。血培养、头颅CT、脑电图、胸部X线片均未见明显异常。因患儿反复发热后转氨酶显著升高，与家属沟通后于本次住院期间完善基因全外显子检查(仅完善患儿基因检测，父母拒绝检测)，入院后予以甘露醇降颅压、阿拓莫兰及复方甘草酸苷保肝、维生素K1及新鲜冰冻血浆纠正凝血功能障碍等对症支持治疗11天，患儿意识转清楚，转氨酶、血氨及凝血功能渐趋好转，故出院。

Table 1. Dynamic follow-up table of temperature and blood biochemical indexes after admission

表1. 患儿入院后体温及血生化指标动态随访表

体温及血生化指标	最高体温(℃)	TB (umol/L)	DB (umol/L)	ALT (U/L)	AST (U/L)	NH3 (umol/L)	PT (s)	INR
第1天	38.5	79	48.4	4842	10536	52.8	105.4	10.02
第2天	38.1	96.8	68.5	3528	4547	45.4	28	2.59
第3天	36.8	87.6	59.1	2339	1749	25	16.9	1.55
第4天	36.6	54.8	44.4	1732	827	/	/	/
第5天	36.5	37.2	27.3	1407	463	/	12.2	1.11
第6天	36.6	25.5	18.6	1079	259	/	/	/
第8天	36.4	12.9	9.9	542	110	/	/	/
第11天	36.5	13	9.3	256	52	/	9.4	0.81

后患儿分别于2023年3月16日、2023年11月9日、2024年2月29日再次因发热后转氨酶显著升高，多次于重庆医科大学附属儿童医院重症医学科及消化内科住院治疗，3次病程中可伴呕吐、腹痛、头痛、皮肤及巩膜黄染等不同症状，谷丙及谷草转氨酶最高可分别达到4070 U/L及7486 U/L，其中2次出现急性肝功能衰竭，1次继发肝性脑病，予以保肝、补充脂溶性维生素、抗感染、丙种球蛋白调节免疫及维持内环境稳定等对症支持治疗后，体温、意识状态及相应伴随症状均可好转，转氨酶、凝血功能、血氨等均可恢复至正常水平。追踪全外显子基因检查结果发现NBAS基因有2处杂合突变：c.1341 + 1G > T(p.?)及c.3596G > A (p.Cys1199Tyr)，其中c.1341 + 1G > T(p.?)既往未被报道，由于患儿父母拒绝采血，故无法进行基因变异来源验证。患儿NBAS基因突变明确，考虑为NBAS基因突变所致发热相关性复发性急性肝功能衰竭，即婴幼儿肝功能衰竭综合征2型(infant liver failure syndrome-2, ILFS-2)。好转出院后嘱患儿尽量避免发热及可导致发热的因素，如有发热，需积极行退热处理并积极就诊完善肝功、凝血功能、血氨等指标的检查。患儿自最近一次出院后随访至今转氨酶均位于正常范围。

3. 文献复习

以“NBAS”、“ILFS-2”为关键词，在PubMed、中文期刊全文数据库、中国知网进行检索，共检索中文文献报道6篇及英文文献报道8篇，其中以ILFS-2为主要表现——即发热相关性复发性急性肝功能衰竭且有完整病史及诊疗经过的中国患儿共11例(含本文报道病例) [4]-[9]，包含男性患儿8例，女性患儿3例，其中最小发病年龄为6月，均以发热后转氨酶显著增高伴凝血功能显著异常为主要表现，其中3例患儿仅表现为肝脏肿大，1例患儿仅表现为脾脏肿大，3例患儿表现为肝脾均肿大，4例患儿于病程中出现肝性脑病，10例均为NBAS外显子基因突变，1例为NBAS内含子基因突变。住院过程中予以保肝、利胆、抗感染、退热及维持内环境稳定等对症支持治疗后，1例患儿死亡，余9例均存活。

4. 讨论

儿童ALF起病急骤，病情进展迅速，如不及时救治将危及患儿生命，但儿童ALF病因复杂，现仍有约50% ALF病因尚不明确[10]，这对患儿治疗方案的制定及预后的评估带来极大的影响。Haack等将NBAS基因突变确定为引起儿童发热相关复发性急性肝功能衰竭的新病因[3]，即IFLS-2。

NBAS基因位于2p24.3，包含52个外显子，可编码含2371个氨基酸的蛋白质[11]，该蛋白参与高尔基体到内质网的囊泡逆向转运并调节无义介导的mRNA衰变，在人体中发挥重要的生理调节功能[12]，当NBAS基因突变为常染色体隐性遗传，其发生突变时，相应蛋白质的表达量下降，引起内质网应激、CCL20和白细胞介素6受体过表达及抑制无义介导的mRNA衰变等，进而导致疾病的发生[13] [14]。因此，NBAS基因突变可导致多系统功能损害，包括可引起骨骼畸形、生长发育迟缓、视神经萎缩、Pelger-Huet异常的SOPH综合征[11]，可引起与发热相关的反复急性肝功能衰竭的ILFS-2，以及中间表型，其中有研究表明ILFS-2可能为体温升高引起NBAS编码相应蛋白质及P31表达下降进而诱发内质网应激致肝细胞迅速凋亡[15]。

本文报道的患儿自7岁起在约2年左右时间内先后发生5次与发热相关的肝功能异常，其中3次发生急性肝衰竭，每次发病伴随症状及并发症均不完全一致，经对症治疗体温稳定后转氨酶、胆红素、凝血功能均可完全恢复至正常水平，未遗留后遗症，结合患儿基因检测发现NBAS基因存在2处杂合突变，c.1341 + 1G > T(p.?)杂合突变导致氨基酸发生剪接突变(p.?)，该位点在文献数据库中暂无相关报道，变异等级提示为疑似致病性变异；在3596号核苷酸由鸟嘌呤G突变为腺嘌呤A (c.3596G > A)的杂合突变，导致第1199号氨基酸由半胱氨酸变为酪氨酸(p.Cys1199Tyr)，该位点突变为Li等发现的NBAS基因新突变位点之一[16]，被认为是致病突变。而对于NBAS基因突变的患儿临床表现的差异，有研究对其基因型–表型之间的关系进行分析后发现，不同的临床表型与NBAS编码蛋白质的C端、N端及Sec39结构域是否变异有关，其中Sec39结构域变异常引起严重的肝脏病变，即易表现为ILFS-2 [17]，本文报道病例的临床表现、基因型均与之相符，遗憾的是患儿父母拒绝完善基因验证，故暂不明确患儿NBAS基因致病突变来源。

Staufner等在对NBAS基因突变病人，尤其是刚出现急性肝功能衰竭不久的肝组织活检中发现微泡性脂肪变性、腺泡外胆汁淤积、门静脉周围纤维化、可伴或不伴线粒体结构异常等，无显著异于其他病因所致ALF的特征性改变，且同为NBAS基因突变的病人，表现也不尽相同[10]，有趣的是，本文报道的患儿于首次就诊时即完善肝穿刺活检，提示药物性肝损伤，这可能与患儿首次就诊时并未发生ALF且病前发热时有较为复杂的用药史有关。

在治疗方面，目前尚无针对性治疗方案，积极控制体温可有效预防ALF的发生、减轻肝细胞受损程度及缩短病程[4]，对于肝功能严重受损的患儿，可行血液净化治疗。本文报道的NBAS基因突变患儿5次就诊均以发热起病，发热过程中转氨酶急剧增高，经积极控制体温及保肝、利胆、抗感染、补充足量高糖维持内环境稳定及丙种球蛋白等对症支持治疗后，转氨酶、凝血功能、血氨等血生化指标则可逐渐恢复至正常水平。NBAS基因突变所致ILFS-2的发病与发热密切相关，避免反复发热可减少发病频次，一般预后良好，但若护理不佳导致反复发热进而出现反复ALF，则可因各种严重并发症危及生命。因该病发病率低，目前尚无有效预防该病发生及标准护理原则，避免交叉感染等易致发热疾病的发生或可一定程度上减少发病率。Staufner等报道1例NBAS基因突变患儿在接受肝移植治疗后未再复发[10]，故提示对于NBAS基因突变的患儿，肝移植或可避免反复复发性ALF的发生。

5. 结论

综上所述，NBAS基因突变所致ILFS-2是一种常染色体隐性遗传病，主要表现为发热相关复发性ALF，其诊断依赖于基因检测技术。对于发热后转氨酶、凝血功能等在短期内显著异常的患儿因警惕NBAS基因突变，应尽早完善基因检测。积极控制体温、抗感染、保肝、利胆及维持内环境稳定等对症支持治疗可有效预防ALF的发生、减轻肝细胞受损程度及缩短病程。避免发热、定期随访可有效减少ALF的发生频率。对于肝细胞损伤严重且进展迅速的患儿需行血液净化治疗，如发作频繁，必要时可考虑肝移植。

NOTES

^*通讯作者。