基于脑肠轴理论探讨帕金森病的中医研究进展

Research Progress of Traditional Chinese Medicine on Parkinson’s Disease Based on Brain-Gut Axis Theory

摘要: 帕金森病是中老年群体中一种常见的退行性神经病变疾病，因其临床上病程长及伴随并发症多等特点，中医治疗帕金森病在改善帕金森病非运动症状方面优势明显，针对西药产生的不良反应也有所减少。因此，中西医结合治疗帕金森病是目前临床一大热点。近年来，随着脑肠轴理论的兴起，基于脑肠轴探讨中医药治疗帕金森病，利用微生物菌群–肠道–大脑神经内分泌轴的双向调节机制，能够改善帕金森患者的运动症状与非运动症状，延缓病程进展，提高生活质量。本文从脑肠轴方面探究了帕金森病的中医相关研究进展。

Abstract: Parkinson’s disease is a common degenerative neuropathy disease in the middle-aged and elderly population. Because of its long clinical course and many complications, traditional Chinese medicine treatment of Parkinson’s disease has obvious advantages in improving non-motor symptoms of Parkinson’s disease, and the adverse reactions caused by Western medicine have also been reduced. Therefore, the treatment of Parkinson’s disease with integrated traditional Chinese and Western medicine is a hot spot in clinical practice. In recent years, with the rise of the theory of brain-gut axis, Parkinson’s disease has been treated with traditional Chinese medicine based on the brain-gut axis. The two-way regulation mechanism of the microbial flora-gut-brain neuroendocrine axis can improve the motor symptoms and non-motor symptoms of Parkinson’s patients, delay the progression of the disease and improve the quality of life. This paper explores the research progress of Parkinson’s disease in traditional Chinese medicine from the aspect of brain-gut axis.

1. 引言

帕金森病(Parkinson’s Disease, PD)作为全球第二大中枢神经系统退行性疾病，患病率随着年龄的增长而增加，60岁以上人群中有1%患有帕金森病[1]。临床主要特征为静止性震颤、肌强直、运动迟缓以及姿势平衡障碍等运动症状，除此之外，其非运动症状对于帕金森病患者的生活质量方面也有着很大的负面影响。在这之中，胃肠功能紊乱所引起的便秘出现的概率高达67%，持续时间最长甚至早于帕金森病确诊前20年以上[2]。伴有便秘的帕金森病患者的运动症状也会更加严重，且运动症状进展也更加快速[3]。近年来，随着脑肠轴理论相关研究的进一步展开，发现帕金森病的发病机制与胃肠道的生理病理变化密切相关，在中医整体观念中也体现出脑神与脾胃等关系密切，基于这一理论，国内外学者展开了大量研究，探讨帕金森病的发病机制并且寻找更加有效的治疗方法。故本文从脑肠轴理论出发，结合近5年国内外研究报道，对帕金森病治疗的相关中医研究进展作一综述。

2. 基于脑肠轴理论的帕金森病西医发病机制

帕金森病的发病主要与遗传、环境、年龄等因素相关，其关键病理特征为α-突触核蛋白(α-synuclein, α-syn)异常聚集和黑质多巴胺能神经元变性坏死[4]。在2019年，Jones等[5]引入一个新概念：微生物菌群–肠道–大脑神经内分泌轴，论述了它们之间的相互影响，并重点探讨了该轴是如何影响一个人整个生命周期的正常菌群。在帕金森病的研究中也发现肠道菌群失调与帕金森病的发生发展密切相关。早在2017年，Lionnet等[6]就提出假说，认为α-syn的转运与连接大脑和肠道的迷走神经关系密切；随后在动物模型上的研究证据也证明α-syn通过与Tau蛋白的相互作用促使彼此从肠道到大脑的传播，触发了黑质多巴胺能神经元的丢失[7]，从而影响帕金森病的发生发展。另一方面，已有报道显示帕金森病患者肠道菌群存在菌群失调的表现[8]。肠道菌群失调进一步诱发肠道内毒素——脂多糖进入体内诱导中枢神经系统炎性反应，促进了病理性α-syn聚集，刺激胶质细胞活化，最终导致中枢神经系统持续性炎症反应，从而表现出帕金森病相关症状[9]；或以丁酸盐为代表的短链脂肪酸(Short Chain Fatty Acid, SCFA)的减少同样可诱导肠道炎症反应，导致肠道屏障功能障碍，最终导致神经炎症以及神经变性[10]。以上这些研究为探讨帕金森病的病因与病机发展提供了新的思路。

3. 基于脑肠轴理论的帕金森病中医病因病机

中医学中将帕金森病归于“颤证”、“震颤”，其病位在脑，病因包括饮食、情志、劳逸、年老体虚等多个方面。石学敏院士认为“神治则明，神妄则乱”，以脑神为制约，从而保持脑与五脏六腑的水火相济、动态平衡[11]。脑神失职导致水谷精微吸收异常，同时还会影响机体推陈降浊功能，致使水湿、痰饮、瘀血等病理产物内生，最终出现肌强直、震颤、运动迟缓等运动症状以及睡眠障碍、便秘等非运动症状。“胃满则肠虚，肠满则胃虚。更虚更满，故气得上下，五脏安定，血脉和利，精神乃居”，胃肠功能正常，从而气血津液化生充足，上注于头则髓海得充、脑神得养。反之，脑窍闭塞、脑神失职[12]。脑神与胃肠之间的病理因素相互影响，形成恶性循环。在临床上，脑部相关疾病通常会用通腑法进行治疗，从古起就有医家下泄腑实以达升清降浊的目的，使得脑神清明[13]。在中医基础藏象学说中有“心与小肠相表里”一说，心主血脉，心血濡养，小肠的生理功能得以正常发挥；小肠受盛化物、泌别清浊，所化生精微经脾上输四肢五脏，入心化赤为血，进而濡养心脉。心主神明，心藏神，指人的意识、思维、情志等精神活动，这里的“心”包含了“脑”的部分功能。用“心”即是用“脑”，心与小肠相表里也就显示出脑与肠的关系[14]。

4. 脑肠轴理论指导下的中医治疗

4.1. 单味中药

中药已被证实可以调节肠道菌群物种组成及丰度，改善肠黏膜微生物屏障功能[15]，同时肠道菌群可以通过代谢将中药内活性成分转化为高生物利用度、高药理活性的代谢产物[16]。随着中药在临床中的不断研究与应用，大量中药均已被证实可以促进双歧杆菌等有益菌的生长，同时抑制有害菌的增殖。张孟之等[17]实验研究推测大黄可能通过影响肠道菌群改善帕金森病相关症状。据研究，具有“理气止痛、开郁醒脾”功效的甘松，能够通过重建帕金森病大鼠肠道菌群结构，升高健康菌群丰度，降低致病菌群丰度，抑制α-syn病理性聚集和促炎因子表达，有效减轻肠道炎症和神经炎症，改善帕金森病大鼠运动障碍[18]。研究表明，黄芪中的有效成分黄芪总多糖能够有效调节动物肠道的微生物菌群[19]。通过中药可以调整帕金森病肠道菌群，反之良好的肠道菌群能够增加中药有效成分的利用度，体现出中药在治疗帕金森病上的优势，安全性高，可操作性强，在改善帕金森病非运动症状的同时，可进一步缓解帕金森病的进展。

4.2. 中药方剂

中药方剂也可通过从肠道菌群调节及脏腑论治，改善帕金森病的非运动症状及运动症状，干预帕金森病进展。研究表明，生脉姜黄散可以保护肠道菌落的多样性[20]。范建虎[21]对30名帕金森病患者进行为期1个月的临床随机对照试验，对照组仅应用美多巴，治疗组在对照组的基础上应用柔肝通络汤，治疗组总有效率为73.33%，明显大于对照组，发现柔肝通络汤对肠道菌群具有调节作用，可促进双歧杆菌、乳酸菌等的生长，抑制肠杆菌、肠球菌等的生长，推测其可能通过改善肠道菌群起到对帕金森病的治疗作用。葛根芩连汤双向调节菌群多样性，使肠道菌群结构向正常状态转归；同时通过影响肠道菌群，增加体内短链脂肪酸的含量，减少肠道炎症因子，维持肠道屏障和内环境稳态[22]。地黄饮子作为传统经方，应用于干预肾虚证帕金森病小鼠模型，一方面，说明地黄饮子可能通过调节厚壁菌门等的微生物群落来发挥治疗作用；另一方面，说明其可能降低了α-syn及其mRNA的相对表达量来调节神经递质的释放和突触的功能[23]。不论是经方还是辨证组方，均体现出了方剂可以多途径多因素影响帕金森病的发病进展，改善帕金森病的临床症状，发挥其对帕金森病的治疗作用。

4.3. 中医外治法

针灸可通过脑肠轴来发挥其对整个机体的调节作用，其可以激活并释放脑肠肽来调控肠道菌群及胃肠运动，从而参与帕金森病的治疗[24]。通过研究发现针刺对增强运动功能和保护多巴胺能神经元的作用可能与调节肠道微生物失调有关，从而抑制帕金森病小鼠的神经炎症[25]。调神畅情针法通过丰富帕金森病伴便秘模型大鼠肠道菌群的多样性及活性，改善便秘症状[26]。针刺可以通过脑肠轴双向调节，改善帕金森病患者便秘与抑郁症状[27]。李慎微等[28]研究得出帕金森病睡眠障碍、针灸疗法及肠道菌群三者紧密关联，针灸可能通过调节肠道菌群治疗帕金森病睡眠障碍。根据石学敏院士醒脑开窍针法，倪光夏等[12]以脑肠轴理论为基础行“醒神调肠”针刺法，一方面“从脑治胃肠”，另一方面“调节胃肠以治脑”，从而改善帕金森病患者的相关症状。除传统针灸外，采用电针对帕金森病运动及非运动症状的治疗也有所成效。除了针灸以外，外治法还包括艾灸、穴位贴敷、拔罐、推拿等治疗手段，同样可以通过脑肠轴来调节肠道菌群，进而对帕金森病的防治提供新的思路。

5. 小结

目前，帕金森病仍主要依靠以左旋多巴为代表的药物治疗，一方面单纯依靠西药的治疗对许多非运动症状效果不大，另一方面长期的药物治疗也会出现一系列不良反应。随着中医药的蓬勃发展，中西医结合治疗帕金森病的优势也愈加明显。当下，基于脑肠轴理论探讨帕金森病的治疗研究成为一大热点，许多学者基于此展开丰富的实验研究。然而，目前基于脑肠轴治疗帕金森病的研究仍处于初级阶段，相关研究仍存在样本量小、设计不严谨等不足，并且本文论述的相关疗法是否能可靠且可重复地通过肠脑轴对帕金森病疾病的发生发展产生作用也有待确定。其中多数结论是基于研究成果所作出的预测，尚未有明确定论。因此，基于脑肠轴理论探究帕金森病的中西医治疗仍有很大空间与前景。

基金项目

广西中医药适宜技术开发与推广项目(编号：GZSY21-10)。

NOTES

^*通讯作者。