他莫昔芬相关继发性高甘油三酯血症性胰腺炎1例及系统回顾

Secondary Hypertriglyceridemia Pancreatitis Associated with Tamoxifen: A Case Report and Literature Review

摘要: 本文报道了1例罕见的乳腺癌术后女性患者，术后长期口服他莫昔芬后发作急性胰腺炎。患者既往无胆胰疾病、饮酒史、高脂血症病史，排除自身免疫因素和遗传因素，其胰腺炎的发作与他莫昔芬使用后甘油三酯水平持续升高有关。他莫昔芬诱导的继发性高甘油三酯血症性急性胰腺炎非常罕见，到目前为止全世界仅有22例报道。此类患者使用他莫昔芬时间为12 (3~24)个月，发病时甘油三酯水平为1005 (365~2569) mg/dL，中重度急性胰腺炎的比例为68.1%，经积极治疗后预后较好。临床医生应警惕乳腺癌治疗药物他莫昔芬导致急性胰腺炎的罕见情况，使用药物过程中如出现甘油三酯明显升高应尽早加以干预。

Abstract: We report a rare case of acute pancreatitis in a female patient with breast cancer after long-term oral tamoxifen. The patient had no previous history of biliary pancreatic disease, alcohol consumption, or hyperlipidemia. Excluding autoimmune and genetic factors, the onset of pancreatitis was related to the continuous increase of triglyceride level after tamoxifen. Secondary hypertriglyceridemia acute pancreatitis induced by tamoxifen is very rare, with only 22 cases reported worldwide to date. Tamoxifen was used for 12 (3~24) months, triglyceride level at onset was 1005 (365~2569) mg/dL, the proportion of moderate and severe acute pancreatitis was 68.1%, and the prognosis was good after active treatment. Clinicians should be alert to the rare occurrence of acute pancreatitis caused by the breast cancer treatment tamoxifen, and should intervene as soon as possible if a significant increase in triglycerides occurs during the use of the drug.

1. 引言

他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，广泛用于雌激素受体阳性、孕激素受体阳性或两者兼有的乳腺癌的辅助治疗[1]。他莫昔芬诱导的继发性高甘油三酯血症性急性胰腺炎非常罕见，到目前为止全世界仅有22例报道[2]-[20]。本研究描述了一例45岁女性因长期服用他莫昔芬导致血甘油三酯升高进而导致急性胰腺炎的发生，其诊疗流程如下。

2. 病例资料

患者女性，45岁，2021年行“乳腺癌新辅助化疗、乳腺癌保乳保腋窝术”，免疫组化结果：P53灶(+)、CK5/6灶(+)、ER弱(+)40%、PR(+)3%、AR弱(+)3%、Her-2(2+)、EGFR(-)、Ki67(+)5%、PD-L1(SP263)CPS < 1，术后接受标准放化疗。2022年2月开始服用他莫昔芬，20 mg/日，联合皮下注射戈舍瑞林(1次/月)。截至此次入院前，共服用他莫昔芬22个月。2023年12月22日因“腹痛2天”就诊于我院急诊，患者表现为阵发性中上腹胀痛，无胸闷气促，后腹痛逐渐加重，转为持续性中上腹痛，伴恶心呕吐，呕吐物为胃内容物，呕吐为非喷射状，无咖啡样物质，呕吐后腹痛未减轻，于我院行增强CT提示(图1)：1、双侧下叶胸膜少许渗出，双侧少量胸腔积液，以左侧稍著。2、胰腺明显肿胀，腹盆腔多发渗出及少量积液，考虑急性胰腺炎。入院体格检查：生命体征平稳，BMI 24.14 Kg/m²，心肺查体未见明显异常，上腹部压痛，无反跳痛，无肌紧张，Murphy征阴性，全腹未扪及包块，肝、脾肋下未及。肝、肾区无叩击痛，腹部移动性浊音阴性，听诊肠鸣音弱。

入院实验室检查结果如下：WBC 16.17 × 10⁹/L，NEUT% 85.6%，CRP 264 mg/L，PCT 0.53 ng/mL，TG 275.4 mg/dL，AMY 383 IU/L，LIP 1409 IU/L，GLU 8.89 mmol/L，肝肾功、血凝、离子、血气分析、IgG4等检查均基本正常。患者既往无胆胰系统疾病、高脂血症、糖尿病等病史，无饮酒及其他诱因，对“左氧氟沙星”过敏。该患者无器官功能障碍，合并胰周液体积聚，回顾患者病史，服用他莫昔芬前血脂正常，2022年2月开始服用他莫昔芬，服药前后甘油三酯变化见图2。结合患者临床表现、实验室检查和影像学检查，以及药物服用史，根据急性胰腺炎RAC分级，该患者最终被诊断为高脂血症诱发的中度重症急性胰腺炎。给予补液及对症处理、早期营养等治疗，治疗后复查血甘油三脂浓度为72.36 mg/dL (见图2)，8天后好转出院。

Figure 1. Upper abdominal enhanced CT

图1. 上腹部增强CT

Figure 2. Changes in serum triglyceride before and after tamoxifen administration (red arrow indicates serum triglyceride concentration in patients with acute pancreatitis: 274.5 mg/dL)

图2. 患者服用他莫昔芬前后血清甘油三酯变化(红色箭头所指为患者发生急性胰腺炎时血清甘油三酯浓度：274.5 mg/dL)

3. 国内外相关病例总结

我们进而对国内外已发表的有关他莫西芬相关高甘油三酯性胰腺炎的文献进行回顾，总结见表1。到目前为止，全世界共报道他莫昔芬导致的高脂血症性急性胰腺炎仅22例。具体特征如下：中位年龄47岁，绝大多数为女性，占比95.45%；发病时中位甘油三酯水平为1005 (365~2569) mg/dL；使用他莫昔芬至胰腺炎发病的中位间隔时间为12 (3~24)个月，使用剂量多为20 mg/天；中重度急性胰腺炎比例为68.1%，其中中度重症胰腺炎占比60%，重症胰腺炎占比40%。通过规范治疗，停用他莫昔芬后，绝大多数患者的预后较好。然而值得注意的是，既往报道的案例中，有部分患者既往有高脂血症病史或有高脂血症家族史，且更有部分患者发病时甘油三酯水平低于1000 mg/dL，因此，此类患者并不能除外有其他混合因素导致的急性胰腺炎。此外，我们可以发现在既往文献报道中，中重度急性胰腺炎所占比例较高，但具体原因不得而知，这可能是由于肥胖和高脂血症的病人急性胰腺炎更容易重症化[21] [22]。就本病例而言，该患者合并乳腺癌以及手术病史，使得慢性健康评分明显升高，这可能加重了胰腺炎的严重程度。最后，除了引起血清甘油三酯水平升高外，他莫昔芬本身对胰腺腺泡细胞和炎症的影响也有待进一步研究。

Table 1. Literature review

表1. 文献回顾

参考文献	年龄(岁)	性别	胰腺炎 严重程度	他莫昔芬服用 剂量(mg/day)	血甘油三酯 水平(mg/dL)	发病间隔 时间(月)	胰腺疾 病病史	高脂血 症病史	糖尿 病史	预后
Zhai et al. 2023 [2]	46	男	重度	20	1650.6	36	无	无	无	好转
Zhai et al. 2023 [2]	47	女	重度	20	896.4	30	无	无	无	好转
Goraya et al. 2023 [3]	62	女	轻度	20	20344	36	无	无	有	好转
Lin et al. 2020 [4]	43	女	重度	不详	307.8	24	无	无	无	不详
Tey et al. 2019 [5]	55	女	轻度	20	3883	48	无	无	无	好转
Yoneyama et al. 2019 [6]	48	女	中度	20	2569	6	无	无	无	不详
Li et al. 2018 [7]	50	女	中度	20	770.9	4	无	无	无	好转
[8] Kou et al. 2018	50	女	中度	20	751.9	不详	无	无	无	好转
Kataria et al. 2017 [9]	50	女	中度	20	1050	1	无	无	无	好转
Wadood et al. 2016 [10]	36	女	轻度	不详	990	2	无	家族性高甘油三酯血症	无	复发
Singh et al. 2016 [11]	50	女	中度	20	4568	3	无	无	无	好转
Ki et al. 2014 [12]	40	女	重度	20	351	3	无	无	有	好转
Kahl et al. 2013 [13]	48	女	中度	20	365	3	无	无	无	好转
Sakhri et al. 2010 [14]	44	女	重度	20	1180	12	无	无	无	好转
Alagozlu et al. 2006 [15]	46	女	中度	20	920	12	无	有	有	好转
Lin et al. 2004 [16]	43	女	重度	不详	1005	24	无	无	有	好转
Artac et al. 2002 [17]	51	女	中度	10	1344	12	无	无	无	好转
Elisaf et al. 2000 [18]	53	女	轻度	20	5200	8	无	家族性高甘油三酯血症	无	好转
Colls et al. 1998 [19]	44	女	轻度	不详	6984	不详	无	有	有	好转
Ikhailidis et al. 1997 [20]	39	女	轻度	20	117	不详	无	无	无	好转
Ikhailidis et al. 1997 [20]	47	女	轻度	20	232.2	5	无	无	无	不详
本例患者	45	女	中度	20	275.4	22	无	无	无	好转

4. 讨论

继胆系疾病和酒精后，高甘油三酯血症是急性胰腺炎的第三大病因，占急性胰腺炎病因的5%~25% [23]。继发性高甘油三酯血症是由于遗传疾病以外的因素导致血液中甘油三酯水平升高的一种疾病，其常见原因有大量酒精摄入、糖尿病、甲状腺功能减退、慢性肾脏疾病、肥胖和代谢综合征、多囊卵巢综合征、炎症性疾病、药物以及妊娠等等[24]，其中药物导致的继发性高甘油三酯血症较为少见，可能的药物包括类视黄醇、环孢素、β受体阻滞剂、雌激素、皮质类固醇、蛋白酶抑制剂等[25]。雌激素相关继发性高甘油三酯血症是一种由于使用含雌激素的药物(如口服避孕药、激素替代疗法、他莫昔芬或雷洛昔芬)而导致血液中甘油三酯水平升高的疾病。雌激素及其类似物可刺激肝脏中甘油三酯的产生，降低高密度脂蛋白胆固醇的水平，在服用含雌激素的药物后，血液中甘油三酯水平增加，从而增加胰腺炎的风险[26]。

他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，广泛用于雌激素受体阳性、孕激素受体阳性或两者兼有的乳腺癌的辅助治疗[1]。其通过干扰乳腺癌细胞的雌激素依赖性增殖，从而降低其复发率及死亡率[27] [28]。他莫昔芬的常见不良反应包括颜面潮红、恶心、呕吐、水肿、阴道出血等[29]，长期使用可能增加更年期症状和子宫内膜癌风险，既往有研究认为[30]，他莫昔芬治疗患者的子宫内膜癌发病率为3%，而未接受治疗的患者为1.6% (p < 0.05)。与此同时，他莫昔芬可导致高脂血症，是雌激素相关继发性高甘油三酯血症的一种，其具体发病比例还不清楚。回顾文献[31]-[33]，他莫昔芬引起的高脂血症主要表现为血清甘油三酯水平显著升高，而血清胆固醇及极低密度脂蛋白水平不受影响或降低，其可能机制包括：1) 他莫昔芬是选择性雌激素受体调节剂，对脂质代谢发挥部分雌激素作用，抑制肝素后溶脂酶(PHLA)活性，从而抑制甘油三酯脂酶，增加血清甘油三酯浓度；2) 他莫昔芬能显著下调脂肪酸合酶(FAS)的表达和活性，从而抑制脂肪酸β氧化；3) 他莫昔芬影响参与脂代谢的相关核受体(雄激素受体、肝细胞核因子4α、留醇调节元件结合蛋白-1c)的表达，促进脂肪酸合成，显著提高甘油三酯水平。尽管乳腺癌属于女性最常见的恶性肿瘤，他莫昔芬广泛用于乳腺癌的辅助治疗，但到目前为止他莫昔芬导致高甘油三酯血症特别是严重的高甘油三酯血症的比例还不清楚。鉴于高甘油三酯血症性急性胰腺炎比其他原因引起的急性胰腺炎更容易出现感染性胰腺坏死、器官衰竭和住院时间延长乃至死亡等不良情况，因此，需要种植早期识别他莫昔芬相关的脂质代谢紊乱并积极治疗。

《中国急性胰腺炎诊治指南》(2021) [34]指出，当急性胰腺炎合并静脉乳糜状血或血甘油三酯 > 203.4 mg/dL可诊断高脂血症性急性胰腺炎，需采用综合治疗手段以快速降低甘油三酯水平。本文报道的患者发病前甘油三酯血症水平为275.4 mg/dL，该患者长期服用他莫昔芬，既往无胆石症病史，无长期饮酒史，排除其他引起胰腺炎的病因，可诊断为药物引起的高脂血症性胰腺炎。他莫昔芬引起的高脂血症性胰腺炎的治疗原则与其他高脂血症性急性胰腺炎一致，准确找出其病因并停药有利于避免胰腺炎的复发。因此，对于疑似高脂血症性胰腺炎患者，除了常规检查以排除其他病因外，还应仔细询问患者的药物服用史，若确定该药物就是引起高脂血症性胰腺炎的病因，应立即停用，并积极降低血清甘油三酯浓度。高脂血症性胰腺炎的急性期可酌情静脉注射肝素联合胰岛素、血液净化、血浆置换联合脂质吸附等[35]-[37]治疗。后续降脂措施包括停用可能的诱发药物、口服降脂药物等。本患者通过大量补液、降脂、对症支持及早期营养等，病情得到控制，恢复良好。

综上所述，他莫昔芬具有导致高脂血症性胰腺炎的风险。对于服用他莫昔芬治疗乳腺癌的患者，特别是具有高甘油三酯血症病史或家族史、糖尿病史的患者，应严格检测血脂情况，必要时可换用其他药物，当临床上怀疑高脂血症性胰腺炎史，应仔细询问药物服用史，以排除药物引起的胰腺炎，一旦确诊，应立即停用该药物，并进行胰腺炎的规范治疗。

利益冲突

所有作者声明无利益冲突。

NOTES

^*共同一作。

^#通讯作者。