1. 引言
终末期肾病是各种慢性肾实质疾病的最终表现，主要以肾功能减退、代谢产物潴留、水电解质或酸碱平衡失调等全身各系统症状为表现的临床综合征，该病发展到终末期时即为尿毒症[1]。终末期患者临床常需肾脏替代治疗延长生命，如血液透析、腹膜透析等。研究表明，患者若能长期坚持透析，多数存活期可达10年以上[2]。长期的肾脏替代治疗往往出现诸多并发症，其中最常见的为肾性骨营养不良，包括慢性肾脏病相关的骨转换、骨矿化、骨量、骨线性生长或骨强度异常[3]。多数患者因肾性骨病导致出现骨质疏松，诸如跌倒等微能量损伤常导致股骨颈骨折。因终末期肾病患者基础疾病多，骨折愈合难度大，保髋治疗往往不作为治疗首选。全髋关节置换或股骨头置换术往往是此类患者最佳治疗方案之一[4]。但，对伴有终末期肾病的股骨颈骨折患者围手术期管理策略尚无统一的共识。基于此，本次旨在总结伴有终末期肾病的股骨颈骨折围手术期管理策略，以求为临床治疗和后续研究提供依据。
2. 围手术期血液透析
伴有终末期肾病的股骨颈骨折围手术期血液透析建议遵循术前前一日无肝素化，术后第2天恢复肝素化的血液透析计划，并遵循个体化如患者透析时间、出血风险、肌酐值、贫血情况等及时调整并合理安排血液透析时机。
血液透析通过将体内血液引流至体外，于透析容器中通过弥散、超滤、吸附和对流原理，与机体浓度相似的电解质溶液进行物质交换，清除体内的代谢废物与多余的水分，以求达到维持电解质酸碱平衡的目的，同时将经过净化的血液回输，其是急慢性肾功能衰竭患者的常用治疗方式[5]。持续性血液透析过程中常常激活凝血机制对血液透析的疗效产生较大影响。低分子量肝素能与血小板、血浆蛋白及抗凝血酶III进行结合，提到抗凝作用。多数患者在接受常规血液透析时，都需要将适当剂量的肝素注射于静脉中，来充当抗凝剂，防止患者血液凝固，避免堵管，延长血液透析时间，提高透析疗效。每次透析完成后可选用枸橼酸钠或普通肝素作为封管液。因枸橼酸钠常常与钙离子耦合，故在使用枸橼酸钠封管时，应及时监测与补充钙离子，警惕不良反应[6] [7]。而普通肝素封管需警惕过敏反应，肝素诱导性血小板减少综合征和出血等相关并发症[8]。
股骨颈骨折围手术期血液透析方案可能对术中出血有一定影响，加之伴有终末期肾病的股骨颈骨折患者多数都存在贫血，手术期间液体输注量需得有效控制，故术前常常采取无肝素化血液透析方式，以变有效控制术中出血量。考虑到围手术期血栓发生率高，无禁忌下术后第2天及时恢复肝素化血液透析。往后按照患者原有透析计划执行血液透析，定期复查检测血常规、凝血功能、电解质情况，关注D-二聚体水平变化情况，根据患者检验指标相应地拟定个体化计划。
3. 围手术期呼吸道管理
伴有终末期肾病的股骨颈骨折围手术期呼吸道管理主要包括肺部情况的专科评估和相关并发症的预防性管理。
研究发现，伴随人口老龄化的逐渐加剧，老年性髋部骨折的发生率也呈逐年升高趋势[9] [10]。有研究指出，老年髋部骨折患者术后发生肺部感染是最常见的并发症之一，高达13.52% [11]。研究表明围手术期如出现肺部感染，会严重影响患者手术、术后康复等过程，严重者造成患者死亡。尿毒症患者因长期接受血液透析治疗，常常伴有贫血、营养不良、免疫功能降低等因素的影响，此类患者伴有肺部感染的发生率明显提升[12]。有研究表明，持续性血液透析的尿毒症患者，发生肺部感染的概率大约为50%，且伴有较高的死亡率，其发病率是一般患者的14~16倍[11]。因此伴有终末期肾病的股骨颈骨折患者围手术期呼吸道管理尤为重要。此类患者围手术期呼吸道管理包括肺部情况的专科评估和相关并发症的预防性管理。联合呼吸内科专科医师、护士和康复师基于改良英国医学研究委员会(Modified Medical Research Council, mMRC)呼吸困难指数对患者肺功能进行评估。mMRC呼吸困难指数分为4级：0级为轻度呼吸困难，1级为中度，2级为重度，3~4级为极重度。针对mMRC指数等级为1级以上患者围手术期需针对性地进行强化呼吸功能训练，以预防肺部并发症发生。康复师和护师及时介入患者肺部康复功能训练，指导呼吸方式和咳嗽训练，翻身排痰训练，腹部呼吸方式训练，口腔护理，体位管理，三联用药雾化祛痰(糖皮质激素 + 支气管扩张剂 + 黏液溶解剂) [13]，见表1。
Table 1. Evaluation and management plan of pulmonary specialty [14]
表1. 肺部专科情况评估及管理方案[14]
时间 类别 |
术前 |
术后 |
肺部专科情况评估措施 |
肺部CT |
血气分析 |
肺通气功能 |
肺部CT |
血气分析 |
感染指标监测 |
肺部相关并发症的预防及处理方案 |
氧疗1 |
氧疗1 |
雾化祛痰2 |
雾化祛痰2 |
呼吸方式训练、咳嗽训练3 |
呼吸方式训练、咳嗽训练3 |
口腔清洁管理4 |
口腔清洁管理4 |
肺部相关并发症的预防及处理方案 |
肺部康复5 |
肺部康复5 |
体位管理6 |
体位管理6 |
1：持续低流量吸氧，针对≥70岁的老年患者，维持其SPO2在94%左右；
2：术前应用雾化三联(ICS + 支气管扩张剂 + 黏液溶解剂)药物，以抑制其气道高反应性，利于清除气道内分泌物、提高肺功能，避免或降低气道痉挛的发生；
3：于30˚仰卧位，一手放胸前、一手放腹部，嘱患者深吸一口气在吸气时对抗手的压力将腹部隆起，呼气时稍用力压腹部，使腹部尽量缩紧，每次10分钟，每天3~4次；每2小时进行翻身1次并予拍背；以腹式呼吸为基础，指导患者深吸气后再咳嗽，咳嗽时患者双手交叉抱住胸部，轻咳几次后用力将深部痰液咳出；
4：使用常用的漱口液保持口腔内清洁、湿润，也可减少病原微生物在口咽部的生长繁殖或向下迁移，进而降低患者肺部发生感染的风险；
5：术前牵引期间为患者抬高床头30˚至40˚，夜间维持20˚至30˚斜坡位；患者麻醉清醒后保持床头30˚至45˚斜坡位，以使其膈肌下降，增加肺活量，并有利于排出支气管内分泌物；术后第1天，根据病情可抬高床头60˚至90˚，并贯穿于整个术后康复期间。
4. 围手术期预防性抗凝
伴有终末期肾病的股骨颈骨折围手术期预防性抗凝主要需权衡出血风险和血栓栓塞风险，监测血常规、凝血功能和D-二聚体指标，并结合下肢深静脉彩超综合评判和分析。
髋关节置换手术期抗凝尤为重要，当前抗血栓药物主要包括抗凝药物、抗血小板药物和纤溶药物；抗凝药物主要为维生素K拮抗剂、非维生素K拮抗剂直接抗凝药、间接凝血酶抑制剂，如华法林、达比加群酯、利伐沙班、肝素类；抗血小板药物主要以环氧合酶抑制剂、P2Y12受体拮抗剂、糖蛋白IIb/IIIa抑制剂和磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，如阿司匹林、氯吡格雷、阿昔单抗、双嘧达莫；纤溶药物主要有尿激酶、链激酶、重组人尿激酶原、瑞替普酶等；基于出血风险和血栓栓塞风险评估对伴有终末期肾病的股骨颈骨折患者预后均有着十分重要的影响。但，如何平衡两种风险至关重要，有时需多学科协作评估以制定个体化的患者管理方案，对抗凝药物的选择也尤为谨慎。
华法林、阿司匹林、氯吡格雷因需停药一定的时间才能接受外科手术故不作为术前首选药物；直接凝血酶抑制剂，如达比加群酯口服后吸收快，血药浓度较快升高达到峰浓度并发挥抗凝作用，同时半衰期短、停药后抗凝作用消退较快，一般治疗人群不需要进行剂量调整，在肾功能不全、高龄及低体重等特殊人群中，半衰期可能延长。其治疗窗较宽且作用特异性较强，无需进行抗凝监测[15] [16]。直接Xa因子抑制剂，如利伐沙班，其作用机制与直接凝血酶抑制剂类似，口服吸收快、血药浓度较快升高达到峰浓度并发挥抗凝作用，同时半衰期短、停药后抗凝作用消退较快。但在肾功能不全人群中半衰期可能延长。但治疗过程中无需进行抗凝监测。利伐沙班服药后2小时至4小时达最高浓度，平均消除半衰期7小时至11小时，重度肾损害、伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者禁用[17]。间接凝血酶抑制剂常见药物包括普通肝素、低分子量肝素和磺达肝癸钠。普通肝素因能和血浆蛋白、内皮细胞、巨噬细胞结合，因而个体差异大，需要频繁监测和滴定给药，半衰期2小时左右。低分子肝素可以可靠地基于体重给药，除了一些特殊患者(老年患者、孕妇、肾功能不全患者)，无需频繁监测，半衰期6小时至8小时，因而目前主要用于长效抗凝药物的停药后桥接治疗[18]。
综上述，伴有终末期肾病的股骨颈骨折围手术期预防性抗凝方案拟定，需要结合患者血液透析方案和患者自身实际情况拟定个体化治疗方案。我们推荐围手术期使用普通肝素微量泵泵入，透析当日停普通肝素，血液透析中使用低分子肝素增加透析疗效，并使用枸橼酸钠或普通肝素作为封管液。普通肝素联合微量泵使用时所需肝素剂量和每分钟使用剂量依据患者体重计算得出。
5. 围手术期抗生素使用
骨科手术中I类无菌切口的内植物手术通常术前30分钟至60分钟开始静脉滴注一代或二代头孢菌素作为术前预防性抗生素。如患者对β-内酰胺酶过敏可使用克林霉素。如携带耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染高风险患者术前可使用万古霉素预防术后感染。如手术时间 > 3小时或出血量 > 1500毫升，术中追加一剂抗菌药物可降低感染风险[19]。
伴有终末期肾病的股骨颈骨折患者，因其肾功能丧失如按照常规剂量和一般频率使用抗生素常常会引起抗生素积蓄而导致不良后果。因此，此类患者围手术期抗生素种类、剂量、频率和使用时间均值得商榷。一代头孢菌素，常用的如头孢唑林，在肾功能不全患者中，应当谨慎使用，且必须减量，避免因高剂量或药物蓄积诱发癫痫；肾功能不全患者肌酐清除率基本小于10 ml/min，建议使用1/2常规剂量(即0.5 g)，每18小时至24小时一次。二代头孢菌素，如常用的头孢呋辛多经肾脏排泄，对于严重肾功能损害患者，适宜用量为每日一次，每次750 mg，患者接受规律性血液透析，宜在每次透析后再给予头孢呋辛750 mg。如患者在监护室进行连续静脉血液透析或高流量血透，适宜剂量为每日两次，每次750 mg [19] [20]。克林霉素因血液透析和腹膜透析都未能有效地清除血清中的克林霉素，故在伴有终末期肾病的股骨颈骨折患者使用应慎之又慎。笔者通过文献检索发现，暂无相关研究指出伴有终末期肾病的股骨颈骨折患者围手术期克林霉素使用方案。万古霉素不易用透析法清除，对于严重的肾功能不全患者，不以每天需求为准，可能数天才给药1次，一般给予250 mg至1000 mg的单一剂量；终末期肾病患者则建议使用剂量为每一周或10天给予1000 mg，给药过程中需注意点滴引起的副反应与药物浓度和输注速度存在相关性[19] [20]。
6. 围手术期麻醉方案
老年股骨颈骨折手术患者因其基础疾病会降低患者对全身麻醉的耐受度，影响术中麻醉效果。此外，老年股骨颈骨折手术患者的手术时间较长，长时间全身麻醉可引起躁动等相关并发症，严重影响手术预后。对伴有终末期肾病的股骨颈骨折患者围手术期麻醉方案推荐椎管内麻醉、硬膜外隙麻醉或神经丛阻滞麻醉[17]。当前常规使用的药物主要有利多卡因和罗哌卡因。而肾功能损害对于罗哌卡因的药代动力学有微弱或无明显的影响，其代谢产物与肌酐清除率有明显相关性[21]。利多卡因代谢产物通过肝酶微粒酶降解后再经酰胺酶水解，其终产物经尿排出。可知其主要是生化反应发生在肝脏，尽管终末产物经肾脏排出，但尿毒症患者规律接受血液透析仍可得到有效排出[22]。
7. 围手术期骨质疏松治疗
终末期肾病患者因其他肾功能不可逆损害的终末期，常导致心血管、呼吸、消化、血液、内分泌等多个系统功能严重紊乱，有研究已发现20%的患者会并发骨质疏松症[23]。研究指出此类患者骨质疏松的发生可能与血浆钙离子浓度过高有关。研究还发现随着肾小管对钙离子的重吸收和磷酸盐排泄障碍不断加剧，患者骨质流失会逐渐增加[24]。也有研究提出当肾肌酐清除率下降到一定程度，就会出现骨质溶解加速现象，从而推动骨质疏松的发生发展。有学者发现在接受透析治疗患者中，既可因甲状腺旁腺素浓度过高而出现纤维囊性骨炎，进而易发骨盐溶化、肋骨骨折；也可因甲状腺旁腺素浓度偏低及成骨因子不足难以维持骨的再生[25]。因此，若患者长期大量服用活性维生素D、钙剂等，或透析液含钙量过高，甲状腺旁腺素的生成分泌也会相对降低，骨钙素的水平受到反馈调节影响，从而a不利于骨的形成。笔者通过回顾总结当前相关研究后发现，伴有终末期肾病的股骨颈骨折围手术期骨质疏松的治疗方案和不伴有此类疾病患者的治疗方案存在差异性。
骨质疏松的治疗主要有钙剂、维生素类、促成骨细胞药物和抑制破骨细胞药物。普通维生素D类因其一定要经过肾脏的羟化之后变成活性维生素D才有生理作用，伴有终末期肾病的患者服用此类维生素无任何帮助。半活性的维生素D类是皮肤中胆固醇经紫外线照射后的代谢产物，首先在肝细胞微粒体中经25-羟化酶催化转变为25-(OH)2D3，终末期肾病患者常因肾组织被破坏，肾小管1a羟化酶的合成与活性明显下降，而导致活性维生素D3缺乏，肠道钙的重吸收减少，低钙血症，PTH过度分泌，导致继发性甲状旁腺功能亢进性骨病[26]。半活性维生素D3再在肾近曲小管上皮细胞线粒体内1α-羟化酶作用下，转变成1,25-(OH)2D3。其既能刺激破骨细胞活性和加速破骨细胞的生成，又能刺激成骨细胞分泌胶原等，促进骨的生成，也可通过抑制甲状旁腺分泌甲状旁腺素，参与骨、矿物质代谢[27]。钙磷供应充足时，主要促进成骨。当血钙降低，肠道钙吸收不足时，主要促进溶骨，使血钙升高。因此对血钙的检测和及时补钙尤为重要。
作为维生素D3的活性代谢产物，阿法骨化醇胶囊口服吸收后在肝脏迅速羟化为骨化三醇[1a,25-(OH)2D3]，后分布于肠道、骨等靶组织内与其受体结合，从而促进肠道对钙、磷的吸收，升高血清钙水平，促进骨骼钙化。此外，阿法骨化醇胶囊通过降低血浆中甲状旁腺激素水平，防止骨钙丢失。因此，透析患者用骨化三醇冲击治疗继发性甲旁亢时，如果突然停药，会出现甲状旁腺素反弹性增高。在临床实际应用中骨化三醇需要逐渐减量，适时复查。
促成骨细胞药物，特立帕肽主要通过介导特异性高亲和力细胞表面受体结合。研究指出特立帕肽优先刺激成骨细胞活性，增加新骨在松质骨和皮质骨表面的积聚。基础研究表明，特立帕肽与内源性甲状旁腺激素的34个N-端氨基酸相关受体结合具有相同的亲和力，其对骨骼和肾脏产生相同的生理学作用。因此，终末期肾病患者不能接受特立帕肽治疗[28] [29]。
抑制破骨细胞活性的药物包括地舒单抗，阿仑膦酸和唑来膦酸。地舒单抗与核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)结合，阻断RANKL激活破骨细胞及其前体表面的受体RANK，通过介导RANKL/RANK相互作用来抑制破骨细胞形成、功能和存活，从而减少骨吸收，增加骨皮质和骨小梁的骨量和强度[30]。有研究者在肾功能不同程度受损的患者中(包括接受透析的患者)开展的临床试验，结果表面肾功能受损程度对地舒单抗的药代动力学和药效学无影响[31]。
阿仑膦酸钠具有破骨细胞作用部位亲嗜性特征，且不影响破骨细胞的聚集或粘附。因此，阿仑膦酸钠必须持续服用以抑制新形成的吸收表面的破骨细胞。动物研究发现正常骨形成于阿仑膦酸钠上面，成骨细胞与基质结合后不再具有药理活性。其机制可能为阿仑膦酸钠改变骨重建部位的数量，促使骨形成超过骨吸收，从而使骨量增加。临床研究表明，老年患者或伴有轻至中度肾功能不全的患者(肌酐清除率介于35~60 mL/min)不需要调整剂量[32]。而对于更严重的肾功能不全患者(肌酐清除率 < 35 mL/min)，因缺乏大样本研究，故暂不推荐在终末期肾病人群使用本品。
唑来膦酸属于第三代磷酸盐，其特征是优先聚集于高骨转化部位。唑来膦酸通过抑制甲羟戊酸途径(mevalonate pathway, MVP)中的法尼基焦磷酸合酶(fanesyl pyrophosphate synthase, FPPS)来抑制破骨细胞的活性，从而影响褶皱边界并破坏破骨细胞骨架。诸多研究明确指出静脉给予双膦酸盐(含唑来膦酸)，会导致肾功能损害(血浆肌酐水平增加)或罕见情况下出现急性肾衰。已有患者接受唑来膦酸治疗后可出现肾功能损害，特别是有既往肾功能损害或存在其他危险因素的患者(例如：高龄患者、接受化疗的肿瘤病人，同时使用对肾功能有害的药物，伴随利尿剂治疗，严重脱水等)尤为严重[30]。因此，终末期肾病患者无法接受唑来膦酸抗骨质疏松治疗。
四烯甲萘醌，即维生素K2，过刺激成骨细胞分化、调控骨细胞外基质矿化、上调骨标志物基因表达、抑制破骨细胞生成，促进骨形成、抑制骨吸收，具有防治骨质疏松症的作用[33]。但其禁用于口服华法林的患者。目前是否能在终末期肾病患者使用尚不清楚，还需深入研究。
8. 围手术期血糖管理
糖尿病肾病也是终末期肾病的发病机制之一，该病所致尿毒症患者的糖代谢特征具有特殊性。多数临床相关研究已指出低血糖是伴有终末期肾病患者血透期间不可忽视的问题之一[34]。学者通过总结分析发现，透析期间发生低血糖可能为一种或多种因素共同的作用结果，主要包括：透析液因素，胰岛素用量，透前血糖水平，药物因素和饮酒、抽烟、胃轻瘫等其他因素[35]。各种因素导致糖异生相关的丙氨酸降低，乳酸脱氢酶活性降低，尿毒肌酐等代谢产物蓄积和胰岛素灭活能力下降进而出现透析期间症状性或无症状性低血糖反应[36]。研究发现透析期间发生低血糖的风险随着透析年限的增加而提高，且多次低血糖的发作可降低交感神经肾上腺反应阈值，致使无症状性低血糖的发生，低血糖发生后如果不能及时得到纠正，会引起或加重病人心血管并发症，致使死亡风险增加[37]。
因此，伴有终末期肾病的股骨颈骨折患者其个体化治疗主要包括，针对性降糖方案、透析过程中血糖监测和使用含糖透析液。
9. 围手术期血压管理
终末期肾病患者多数都伴有肾性高血压。因肾素–血管紧张素系统的激活以及水钠过多滞留，此类高血压常常具备有顽固性特点[38]。伴有终末期肾病的患者在围手术期经过透析及在服用多种药物后仍无法有效进行降压。顽固性高血压可增加患者发生不良心血管事件的风险，是导致患者死亡的重要原因之一[39]。有学者指出低钠透析可恢复尿毒症患者的血压节律，优化患者的心功能[40]。此外，低钠透析可有效降低顽固性高血压透析患者血压，促进毒素的清除，改善患者的生活质量[39] [41]。多数终末期肾病难治性高血患者常规服用转换酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂，并联用离子拮抗剂B受体滞剂等药物。这些药物及时组断血管紧张素II参与的高血压的途径。研究发现，此类降压方案仍然会有持续性高血压，学者指出此类顽固性高血的原因可能与肾素、血管内皮素、甲状旁腺素和内皮素等内源性激素相关[41]。因此，血透过程中既要降低容量负荷，也需对血管内皮素、肾素、血管紧张素、甲状旁腺激素等物质的清除。有研究指出高通量血液透析联合血液灌流对治疗终末期肾病患者顽固性高血压有一定帮助。
10. 围手术期康复
髋关节置换术后康复尤为重要，术后髋周肌肉力量重建对患者回顾社会生活非常重要。终末期肾病患者髋关节置换术后仍需接受系统有效地康复训练。科学有效的康复训练能避免肌肉萎缩、防止关节僵硬和预防髋关节脱位[42]。经过主管医师和康复治疗史共同评估后，可及时开展康复功能训练，拟定个体化训练计划。其主要康复训练计划包括基础训练、核心训练和强化训练[43]。
基础训练时间段集中在术后第1周，旨在通过体位摆放、肌肉等长收缩，邻近关节活动度训练等通过术后适应能力，降低下肢深静脉血栓发生率。术后当日，患者卧床休息，保持髋关节外展15˚~20˚，下肢抬高15˚~30˚，旨在减轻下肢水肿，指导家属对患者其他肢体进行肌肉按摩，每次时间为20~30分钟，每天2次。术后3日内，仍以卧床为主，指导家属对患者进行患肢邻近肌肉的等长收缩练习和邻近关节的屈伸活动练习，根据患者耐受度每天进行2~3次练习，每次练习时间10~20分钟。术后3~7日，患者活动度可适当增加，由护士进行床旁指导，协助家属帮助患者在床上从卧位向坐位转变，仰卧位向侧卧位转变，床上坐位转动身体，仰卧位患肢抬高，以及踝泵运动、四肢肌肉收缩运动、其他关节屈伸或外旋内旋活动，每次30分钟，每天2~3次。
核心训练时间段为术后1周至1月，旨在提高生活适应能力，前提是基础训练基本达标。本阶梯训练中需照护者全程陪同协助，保护患者，预防跌倒。训练项目：刷牙、洗脸、穿衣服、床上下转移、坐位向站立转换、站立向下蹲转换、下地站立、下地行走、站立转身、弯腰拾物、上下楼梯。训练时间为每次30 min，每天2次。
强化训练时间段位术后1月至3月，旨在进一步提高患者日常生活适应能力，前提是患者能够独立完成核心训练。其主要训练内容则以一整个生活项目为内容，如“工作回家”为主题，从上楼梯开始，连续完成开门、换鞋、放鞋、换衣服、坐下、进食、站立起身、如厕、洗漱等动作，需做到各项动作连贯，患者能够一次性完成，各项动作中途休息时间不超过30秒。训练时间为每次30分钟，每天2次。
11. 总结
总之，伴有终末期肾病的股骨颈骨折患者围手术期管理较为复杂。需要结合患者基础疾病类型，拟定个体化诊疗计划。主要计划应当涵盖围手术期透析计划、抗凝方案，抗感染方案，麻醉计划，呼吸道管理，血糖和血压管理，骨质疏松治疗和康复计划。
基金项目
2021年度市科技创新计划项目(2021R3117)；2022年度怀化市科技创新平台(2022F2701)。
NOTES
*通讯作者。