Micra无导线起搏器的临床应用进展

Advances in Clinical Application of Micra Leadless Pacemaker

摘要: 无导线起搏器作为缓慢性心律失常治疗领域的新星，已经在临床试验中得到了广泛关注与研究。其中，Micra是目前国内唯一使用的无导线心脏起搏器，其应用消除了与传统经静脉起搏导线和皮下囊袋相关并发症，减少了锁骨下静脉穿刺可能引发的血胸、气胸等相关并发症，但其使用存在较高的心包积液/穿孔风险。对于高危及特殊人群，无导线起搏器同样展现出了其可行性和安全性。此外，与传统的经静脉起搏器相比，亦显著提升患者的生活质量。本文结合近年来的相关研究报道，现就无导线心脏起搏器的技术进展、安全性和有效性研究、优势、与多种起搏方式的联合应用、挑战与展望等方面做一综述。

Abstract: As a rising star in the field of bradycardia treatment, leadless pacemakers have attracted significant attention and been tested in clinical trials. Among the leadless pacemakers, Micra is currently the only one used domestically. Its application eliminated complications associated with traditional transvenous pacing leads and subcutaneous pockets, and reduced the risk of hemothorax, pneumothorax, and other related complications that may be caused by subclavian vein puncture. However, there is a higher risk of pericardial effusion/perforation in the application of Micra. For high-risk and special patient populations, leadless pacemakers have also showed demonstrable feasibility and safety. Moreover, compared with traditional transvenous pacemaker, leadless pacemakers significantly improve patients’ quality of life. This article combines relevant research reports in recent years to provide a comprehensive review of the technological advancements, safety and effectiveness studies, advantages, combined applications with various pacing methods, challenges, and the future of leadless cardiac pacemakers.

1. 引言

心脏起搏器是通过电脉冲刺激来促进心脏以正常的节律跳动，它缓解由于心动过缓造成的疲乏、晕厥等症状，改善患者的生存质量，安装永久起搏器常常在关键时刻挽救生命[1]。据最新数据，随着我国老龄化程度的加深，全球每年有超过1百万台起搏器被植入，且这一数字还在稳步上升[2]。传统经静脉起搏器(transvenous pacemaker, TVP)虽能够基本满足临床患者的需求，但脉冲发生器加导线的结构却并未改变。据文献报道，传统起搏器植入的并发症发生率高达10.0%，以电极导线相关和囊袋并发症为主[3]-[5]。而无导线心脏起搏器(Leadless cardiac pacemaker, LCP)的应用彻底消除了与经静脉起搏导线和皮下囊袋相关的并发症，降低了植入传统起搏器时因穿刺静脉而引发的风险，如血胸和气胸等。多项临床研究证实，无导线起搏器的并发症发生率低于传统起搏器，电学参数稳定且安全性更高[6] [7]。鉴于LCP的运用越来越广泛，从最初的单腔室起搏，逐步演进至房室同步起搏，甚至实现多个起搏器的联合起搏。本文试图对LCP技术进展、安全性和有效性研究、优势、与多种起搏方式的联合应用、挑战与展望等方面进行综述，并提供相关参考依据。

2. 无导线起搏器的技术进展

1970年Spickler首次提出无导线起搏器的概念，于2013年被首次植入人体[8]。目前市场上有两种无导线起搏器，分别是雅培–圣犹达公司生产的Nanostim无导线起搏器以及美国美敦力公司生产的Micra经导管起搏系统(transcatheter pacingsystem, TPS)。然而，前者LEADLESSII研究[9]共纳入526例患者，植入成功率95.8%，脱位率1.5%，不良事件发生率6.5%，但由于电池提前耗竭的问题，Nanostim无导线起搏器并未能广泛应用于临床[10]。因此，Micra TPS是目前国内唯一使用的无导线心脏起搏器，本文旨在对其相关技术与应用进行综述。全球范围内LCP的植入技术已经取得了显著的突破，累计超过10万例患者成功植入[11]。2019年12月第一代Micra TPS (VR)无导线起搏器在中国大陆地区正式上市，被称为“世界上最小的起搏器”，其体积和重量仅为传统起搏器的1/10，长度25.9 mm，宽度6.7 mm，重量仅为1.75 g，使用寿命长达12.8年，无需制作囊袋和植入电极导线，消除了与电极导线和皮下囊袋相关的并发症。此外，Micra TPS的植入还显著减少了传统起搏器植入时锁骨下静脉穿刺可能引发的血胸、气胸等相关并发症，手术相对简单，减少了术后住院时间和术后并发症，而且能安全兼容MRI (1.5T/3.0T)的功能，没有胸部疤痕或凸起，不影响患者的外观，减轻了患者术后的生理和心理负担[6] [12] [13]。

基于Micra VR单心室起搏的不足，随后的第二代Micra AV被设计为能够确保房室同步的单室起搏器，于2020年2月获得美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准，是目前全球市场上唯一一款具有VAD功能的无导线起搏器，现已正式在国内应用，弥补了仅有心室起搏功能的不足，与Micra VR植入方式完全一致，保留了Micra VR的全部优点。采用三轴加速度计模拟双室感知，通过感知心房机械活动代替心房电活动，心室起搏以心房感知事件为基础，以较低的自身心率诱导房室同步，从而解决了AV同步的问题[14] [15]。

2023年5月1日，Micra^TM AV2和Micra^TM VR2已获得FDA的批准，除了具有前几代无导线起搏的优势，而且电池寿命更长，编程算法更容易。与前几代产品相比，Micra AV2和Micra VR2的电池寿命延长了约40%，预计电池寿命的中位数分别为16年和17年。新的Micra AV2还包括先进的算法，可以自动对房室同步进行编程，从而协调心脏的上腔和下腔。此外，对于活跃的病人，Micra AV2具有更高的可用跟踪能力，可用于更快的心率[16]。

3. 无导线起搏器的安全性、有效性研究

多项国内外研究均表明Micra无导线起搏器的植入成功率高，且在短期和长期随访中均证实了其安全性和有效性，为患者带来诸多获益[6] [7] [14] [15] [17]-[19]。Micra VR IDE研究[17]纳入了725例患者，99.2%的患者被成功植入LCP，结果表明98.3%的患者6个月随访时具备低且稳定起搏捕捉阈值，96%的患者无系统或手术相关的重大并发症发生率。其中28例患者发生主要并发症，包括11例心脏损伤、5例腹股沟穿刺部位并发症、2例起搏相关问题、2例血栓栓塞和8例其他并发症。Micra VR PAR [18]研究表明，在植入后30 d内，植入成功率高(99.6%)，98.5%患者无系统相关或手术相关的主要并发症，12例患者共发生13例严重不良事件(1.5%)，其中最常见的是血管并发症(0.75%)。Piccini JP等人[6]在《JAMA》上发表的一项非随机同期对照试验的研究结果显示LCP在植入后的6个月内，其并发症发生率降低了23%，再干预率下降了37%，两组起搏器的全因死亡率无统计学差异。El-Chami等人[7]在长达2年的随访中进一步证实了无导线起搏器的优势。结果表明无导线起搏器患者的慢性并发症减少了31%，相较于6个月随访结果(23%)更为显著。2018年，Micra在中国成功进行了上市前的临床研究[19]，全国7家临床中心共纳入82例中国患者，平均随访期为8.7 ± 1.5个月，在本研究中并发症发生率2.4%。在随访期间，Micra的平均阈值约为0.5 V/0.24 ms且保持稳定，感知及阻抗数值也在正常范围之内。与全球研究的使用经验相一致，再次证明了Micra VR的广泛适用性和安全性。Chinitz等人[14]研究计算房室传导算法30 min时起搏器房室同步化百分比，结果表明永久房室传导阻滞的房室同步化百分比为80.0%，存在AVB患者为94.4%，表明其房室同步的可行性。MARVEL2研究[15]针对第二代Micra AV进行研究，结果表明静息时AV同步>70%的患者比例显著高于VVI起搏(95% vs 0%; P < 0.001)。AV同步的平均百分比从VVI起搏期间的26.8% (中位数：26.9%)增加到VDD起搏期间的89.2% (中位数：94.3%)。在所有75例患者的VDD起搏期间没有发生心脏停搏和心动过速等事件。MARVEL2算法能够稳步地跟踪心房机械收缩并产生房室同步起搏。但Micra AV亦有局限性：无法调整AV间期，且心房率过快，使A3 (被动心室充血)和A4 (心房收缩期)十分接近致无法准确识别A4信号，心房收缩幅度微弱的患者(例如心房径大)，房室跟踪效果可能不佳[20] [21]。

4. 无导线起搏器的优势

4.1. 无导线起搏器在特殊人群的应用

TVP的设计和植入方式决定了其对患者自身身体条件有一定要求，很多患者无法或者难以植入传统起搏器，包括因传统起搏器植入路径异常、反复起搏系统感染及感染性心内膜炎、终末期肾病、有出血倾向(正在服用抗凝或抗血小板药物等)及血液透析等临床情况或合并疾病，导致植入传统起搏器特别困难或极易发生并发症的患者[22] [23]。这类患者在植入传统心脏起搏器后可能会面临一系列并发症，多数情况下需拔除整个起搏系统，然而重建起搏系统会带来新的并发症风险，处理尤为困难。此外，发生导线或囊袋感染的患者，病死率显著高于未发生感染的患者[24]。在EL-CHAMI等人[25]的研究中，105名患者采用传统起搏器的患者感染后移除装置，30 d内植入LCP，并在平均8.5个月的随访期内无一例因感染而需要再次移除Micra设备，不仅证实了LCP在处理感染患者的适用性，也进一步证实TVP转用LCP的可行性和有效性。

4.2. 无导线起搏器的生活质量影响

对患者而言，永久起搏器的植入在急性期需要努力适应；而在慢性期可能限制患者的日常活动能力，并伴随一系列的心理压力与精神障碍。这些心理障碍可能包括但不限于焦虑、抑郁、自我认同的困扰以及社交互动的障碍。统经静脉起搏器植入后，患者往往需面临生理和心理的双重压力，尤其是上肢运动的限制、锁骨下的疤痕和皮下突出等问题，这些无疑增加了患者的身体和心理负担。陆小宁等[26]报道，起搏器植入后，中青年患者躯体化、焦虑、抑郁和人际敏感性的发生率增加，甚至有一些患者因起搏器问题而产生了自杀念头。这些疤痕和突出程度成为影响患者心理状态的重要因素，因为它们不断提醒患者自身的病患身份、体内异物的存在以及对并发症的脆弱性。长期下来，这种负面情绪无疑加重了身体负担并可能加速疾病的发展。

而相较于传统的TVP，LCP在术后显著减轻了患者的生理和心理负担。LCP植入后，患者通常不会感受到自己体内有起搏器存在，且无需担心导线断裂、移位，囊袋感染、血肿等并发症，从而显著减少了患者的担忧和限制。此外，通过微创的植入方式减少手术相关的不适、减少起搏器相关的不适和身体限制、同时还具备与核磁兼容以及较长的使用寿命等多重优势。为患者带来了更高的生活质量和更为积极和健康的生活体验[27]。Cabanas‐Grandío等人研究[13]证明在生理和心理健康方面，LCP比TVP与更好的生活质量相关。接受LCP植入的患者报告较少与手术相关的不适、身体限制和关注。而Palmisano等人的研究[28]也进一步证实了LCP患者的耐受性和接受性更佳，生活质量更高。

5. 无导线起搏器与多种起搏方式的联合应用

5.1. 与全皮下植入式心律转复除颤器的联合应用

植入式心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillators, ICD)是目前预防心脏性猝死的重要手段。对于无法经静脉途径植入传统植入式心律转复除颤器的患者，皮下埋藏式心脏转复除颤器(subcutaneous implantable cardioverter defibrillator, S-ICD)可作为一种最佳替代选择[29]。LCP与S-ICD的联合应用既具有高能量除颤功能，又有抗心动过缓的起搏功能。Ljungström等人的研究[30]报告了一例联合使用LCP和S-ICD的病例。在植入后18个月随访期间该患者共接受了9次心室颤动电击治疗，而Micra的功能始终保持稳定。18个月后，Micra和S-ICD的功能仍表现正常。Ng等人的研究[31]报告了一例患者由于右锁骨下静脉闭塞而联合植入S-ICD和LCP植入术，在植入过程、除颤测试期间和适当除颤治疗后，两种装置之间并无相互干扰。目前该技术尚处于初期阶段，仍需要大量长期随访数据来证实该装置的可行性。对于需要在植入S-ICD后同时满足起搏需求的患者，这种联合应用提供了更为个性化的治疗选择。

5.2. 与左心室心内膜无导线起搏心脏再同步治疗(WiSE-CRT)的联合应用

对于传统CRT经冠状窦植入失败或植入后效果欠佳的患者，可考虑左心室心内膜无导线起搏心脏再同步治疗(wireless stimulation endocardial system cardiac resynchronization therapy, WiSe-CRT)。对于已植入Micra的患者，若后期出现心力衰竭症状并需要心脏再同步化治疗时，无需移除原有装置，通过Micra与WiSE-CRT的联合使用，即可实现症状的显著改善，预示着双心室起搏技术即将迈入全新的无导线时代[32] [33]。Montemerlo等人[32]的首例Micra联合WiSe-CRT系统进行心脏再同步治疗，术后疗效满意。Carabelli等人研究[33]亦进一步证实了这一点，纳入Micra起搏系统高负荷导致心力衰竭需要升级系统或因感染或解剖条件而无法植入常规CRT系统的患者。结果显示，WiSE-CRT技术成功应用于这些患者，不仅实现了急性QRS时限的显著缩短，且未出现与手术相关的主要不良事件。在8例接受WiSE-CRT植入的患者中，所有设备均成功检测到Micra起搏输出，双心室心内膜起搏有效。术后患者均出现急性QRS波减低，且7例患者在6个月的随访期内未出现手术相关或装置的不良事件。左心室射血分数较术前显著增加，但无证据表明左心室逆重构或纽约心脏学会(NYHA)分级改善。进一步证明了Micra与WiSE-CRT联合应用的可行性，为未来的临床应用奠定了坚实的基础。此外，多个无导线起搏器联合起搏也取得一定进展，仍需要大量长期随访数据来证实该装置的可行性。

6. 无导线起搏器的挑战与展望

在LCP的应用中，其较于TVP有较高的腹股沟穿刺部位并发症和心包积液/穿孔发生率，且心包积液/穿孔的严重程度往往不容忽视。然而，随着医生操作经验的逐渐积累，LCP相关并发症发生率正在逐步下降[5]-[7] [11] [34]。大多数“轻微”穿刺部位并发症可以通过严格遵循既定的方案来减少或避免。心包积液/穿孔可以通过识别右心室的旋转来减少甚至避免。此外，关于LCP与多个起搏方式的联合应用，虽为治疗提供了新的可能性，但也面临着高耗能导致电池寿命缩短的挑战，长期随访的研究证据还较少，仍需进一步实践和研究。考虑到LCP的成本相对较高，除了需要严格符合其植入的适应症外，还需充分考虑患者的经济条件和主观意愿，在临床应用中根据患者的具体情况进行权衡和选择。设备成本高的问题有望随着医保策略和设备管理策略的持续优化与完善而逐步得到解决。

7. 总结

无导线起搏器作为心脏起搏器领域的新兴技术，具有广阔的应用前景和发展潜力。临床试验和真实世界的数据均证实，相较于经静脉起搏器植入，无导线起搏器显著减少了急性和长期并发症的发生，显著提升了患者的生活质量。此外，与多种起搏方式的联合应用研究也获得了显著进展，譬如LCP与ICD、WiSe-CRT的协同应用，以及多个LCP植入心脏实现起搏通信。本文对无导线起搏器的技术进展、安全性和有效性研究、优势、与多种起搏方式的联合应用、挑战与展望等方面进行了探究，虽然目前无导线起搏器仍存在一定局限性，但随着技术的不断进步和研究的深入，我们有理由相信这些挑战将逐渐被克服，相信会在不久的将来造福更广泛的患者群体，真正进入无导线时代。

基金项目

空军军医大学临床总项目(2022LC2223)。

NOTES

^*通讯作者。