D-二聚体与乳腺癌的相关性研究及进展

Research and Progress on the Correlation between D-Dimer and Breast Cancer

摘要: 近年来，乳腺癌的患病率逐年升高，成为世界第二大恶性肿瘤，患病率仅次于肺癌。严重影响人们的生活质量，为社会、家庭和个人均产生巨大的经济及疾病负担。D-二聚体作为血凝指标之一在癌症的整个病程中有显著意义，不仅可以判断患者的病情和预后而且可以指导抗凝药物的使用。

Abstract: In recent years, the prevalence of breast cancer has increased year by year, becoming the second largest malignant tumor in the world, second only to lung cancer. It seriously affects people’s quality of life, and produces a huge economic and disease burden for society, families and individuals. D-dimer, as one of the hemagglutination indexes, has significant significance in the whole course of cancer, which can not only judge the disease and prognosis of patients, but also guide the use of anticoagulant drugs.

1. 引言

乳腺癌(Breast cancer)是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在全球范围内均呈上升趋势。2022年乳腺癌在全球癌症发病率排名中位列第二，估计新增病例达230万例，是癌症相关死亡的第四大原因之一，达66.6万例，占所有癌症死亡的6.9% [1]。近年来，在精准医疗的背景下，科研工作者对生物标志物的研究成为热点之一，治疗技术也不断提升，乳腺癌患者的生存率有较大的提高[2]。D-二聚体与肿瘤生物行为密切相关，本文就D-二聚体与乳腺癌发生发展、治疗等相关性研究进展作一综述，为乳腺癌在临床诊疗工作中提供新的思路。

2. D-二聚体与乳腺癌

D-二聚体是一种由两个纤维蛋白单体通过共价键形成的稳定结构，它是血液凝血系统活动的标志[3]。在正常生理状态下，D-二聚体的水平非常低，因为纤维蛋白原在凝血过程中迅速转化为纤维蛋白，而纤维蛋白在纤溶酶的作用下又会降解为D-二聚体。然而，在某些病理状态下，如深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)、播散性血管内凝血(DIC)以及各种炎症性疾病，D-二聚体的水平会显著升高[4]。D-二聚体作为高凝状态的标志物，有研究证明，乳腺癌患者血浆D-二聚体水平有不同程度的升高且与乳腺癌的恶性程度及侵袭转移密切相关[5]。

3. D-二聚体与乳腺癌的发生发展及病理分型

3.1. D-二聚体与乳腺癌的发生发展

癌症的发生发展是一个多步骤、多因素的过程，包括遗传突变、环境因素、生活方式和年龄等多种因素。肿瘤微生态是一个高度复杂和动态的领域，涉及多个层次的分子和细胞事件。有研究表明恶性肿瘤的高凝状态是由于肿瘤细胞及其产物与宿主细胞的复杂相互作用，导致通常保护宿主免受血栓形成的正常防御机制受到不同程度的损害[6]。肿瘤细胞可以直接激活凝血级联，引起血栓形成，也可以诱导血管内皮细胞、血小板、单核细胞、巨噬细胞的促凝特性，抑制其抗凝特性[7]。

金[8]等人的研究结果显示乳腺癌患者的血浆D-二聚体水平高于健康受试者。血浆D-二聚体水平与不同临床分期和转移有关系。该研究表明血浆D-二聚体水平与肿瘤分期、转移有关，可用于乳腺癌患者的预后判断及病情评估。许[9]所研究的结果亦表明D-二聚体水平在乳腺癌患者的病情进展中有着显著作用，D-二聚体水平与肿瘤恶化程度呈正相关，与治疗方法有效性呈负相关。柴[10]研究认为，血浆D-二聚体水平与腋窝淋巴结转移率、腋窝淋巴结转移个数均呈正相关。因此，血浆D-二聚体水平可作为乳腺癌腋窝淋巴结转移的独立危险因素，对判断乳腺癌腋窝淋巴结转移状态有一定临床价值。

3.2. D-二聚体与乳腺癌的病理分型

有研究表明人表皮生长因子受体-2 (HER-2)阳性患者比HER-2阴性患者血浆D-二聚体水平高[8]。血浆D-二聚体水平在三阴(ER、PR、HER2均为阴性)乳腺癌患者中要显著高于非三阴患者，而三阴性乳腺癌恶性程度较高，说明血浆D-二聚体水平可反应乳腺癌的恶性程度[11]。但是，胡[12]等人的最新研究结果为血浆D-二聚体与乳腺癌患者肿瘤直径、淋巴结转移和TNM分期有相关性(P < 0.05)，与病理类型无明显相关性(P > 0.05)。这提示ER、PR、Her-2的不同表达情况与D-二聚体水平无关。因此，D-二聚体水平与乳腺癌的分子分型的相关性仍需进一步探索验证。

4. D-二聚体与乳腺癌的治疗

恶性肿瘤患者往往伴有高凝状态，这是肿瘤细胞与肿瘤微环境相互作用的结果[13]。有研究认为肿瘤细胞会侵犯血管壁，导致血管损伤和内皮功能障碍，加速血小板聚集，促使血液黏度升高[14]。而且肿瘤细胞还能够分泌多种促凝物质，它可以直接激活血液凝固级联反应，导致纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而形成血栓[15]。乳腺癌患者在治疗过程中的一些手段，如化疗、放疗、内分泌治疗及手术治疗等，也可能导致患者凝血与纤溶的动态平衡遭到破坏，凝血倾向增强，从而纤维蛋白降解产物增加，导致血清D-二聚体水平升高，出现高凝状态[16]-[18]。

4.1. 药物治疗

乳腺癌相关药物治疗主要包括化疗、内分泌治疗及靶向治疗。一项研究[19]结果显示接受化疗的患者静脉血栓栓塞发生率为6%，比未接受化疗的女性高10.8倍。使用他莫昔芬治疗后，静脉血栓栓塞风险明显高于治疗前。同样，这可能由于化疗药物通过多种机制相互关联和协同作用影响血液凝固和纤溶系统[20]。例如：药物可能会损伤血管内皮细胞，导致血管内皮细胞的功能障碍和血管通透性的增加，从而促进血栓的形成，D-二聚体水平升高[21]。

4.2. 放射治疗

放射治疗作为一种重要的局部治疗手段，已经广泛的应用于恶性肿瘤的根治和姑息治疗，尤其在乳腺癌的术前和术后辅助治疗中起至关重要的作用，可以帮助进一步清除潜在的残留肿瘤细胞及病灶，降低复发的风险[22]。乳腺癌传统的放疗通常采用高能射线照射乳腺区域，从而杀灭肿瘤细胞，这种放疗方式将会对正常组织产生较大的辐射损伤[23]。电离辐射可使内皮细胞活性氧蓄积破坏其内环境而产生氧化应激[24]。活性氧可激活核因子-κB (NF-κB)，激活的NF-κB促进黏附分子和细胞因子分泌增加，并使D-二聚体水平上调，增加了患者血栓形成的风险[17]。

5. 总结与展望

血清D-二聚体水平与乳腺癌肿瘤分期、恶化程度、淋巴结转移及预后密切相关，可为患者病情及预后的判断提供一定的参考。此外，在乳腺癌各种治疗过程中均可导致D-二聚体水平的升高，因此需不断监测其水平，早期及时的干预可使患者避免血栓相关风险的发生。目前，D-二聚体与病理分型的相关性仍存在争议，未来应该扩大样本量并深入研究其相关性；对D-二聚体与其他生物标志物的联合应用也是未来研究的重要方向。

NOTES

^*通讯作者。