摘要: 目的：基于咽–肠–肾轴理论探讨清咽健脾方加减治疗IgA肾病的效果。方法：IgA肾病是临床比较常见的一种原发性肾小球疾病，其主要症状为血尿，伴有不同程度的蛋白尿，高血压、肾病综合征等肾损害。电镜下表现为肾小球体积系膜区免疫复合物IgA的大量沉淀，或以IgA沉淀为主兼见补体C3等沉积。将从中西医两方面角度探讨咽–肠–肾轴理论的可行性及相关治疗方案异同，传统中医学认为，IgA发病责之于肺、脾、肾；西医目前相关主要理论有两点：一是肠肾轴理论，肠道菌群免疫功能在IgA肾病的发生及治疗中起重要作用，二是咽肾密切相关，咽喉为其纽带。本文通过对IgA肾病肠咽肾轴病机的阐释，相关病因阐述以及中西医对于本病的观点及当前治疗方案，并结合本汤药药物作用机制研究，从而进一步探讨清咽健脾方治疗IgA肾病的可行性。结论：基于咽–肠–肾轴理论探讨清咽健脾方治疗IgA肾病的效果良好，能够降低患者24 h尿蛋白定量及尿红细胞计数，有助于改善肾脏功能，延缓肾脏纤维化进展，值得临床采纳。
Abstract: Objective: To investigate the effect of Qingyan Jianpi decoction on IgA nephropathy based on the theory of pharyngoenteric-instine kidney axis. Methods: IgA nephropathy is a common primary glomerular disease. The main symptoms of IGA nephropathy are hematuria, proteinuria, hypertension, nephrotic syndrome and other renal damage. Under electron microscope, the immunocomplex IgA was deposited in the mesangial area of the glomerular volume, or IgA deposition was mainly accompanied by complement C3 deposition. The feasibility of the pharyngoentero-renal axis theory and the similarities and differences of related treatment schemes will be discussed from the perspectives of traditional Chinese and Western medicine. Traditional Chinese medicine believes that the pathogenesis of IgA is the lung, spleen and kidney. At present, there are two main theories related to Western medicine: Firstly, the enterorenal axis theory which means the immune function of intestinal flora plays an important role in the occurrence and development of IgA nephropathy; secondly, the kidney and throat are connected closely, and the throat is its link. In this paper, through the explanation of the pathogenesis of enteropharyngorenal axis of IgA nephropathy, together with the related etiology, and the views of traditional Chinese and western medicine on this disease and the current treatment plan, we combine these with the study of the mechanism of action of this decoction, to further explore the feasibility of Qingyan Jianpi prescription for the treatment of IgA nephropathy. Conclusion: Based on the theory of pharyng-instine-kidney axis, Qingyan Jianpi formula has a significant effect on IgA nephropathy, which can reduce 24 h urinary protein quantity and urinary red blood cell count, and help to improve renal fibrosis, which is worthy of clinical adoption.
1. 引言
IgA肾病是一种需要肾穿刺免疫病理活检来确诊的疾病，活检是他的金标准。其以免疫球蛋白IgA为主的免疫复合物沉积于肾小球系膜区，从而导致不同程度肾损害的肾小球疾病，例如发作性肉眼血尿，无症状性血尿和(或)蛋白尿，高血压，水肿，肾病综合征等其他表现。病理方面，病变类型也呈现多种多样。因此，IgA肾病是常见的原发性肾小球疾病的一种，也是目前全球范围内最常见的肾小球肾炎。在临床上，由于IgA肾病引起的慢性肾衰竭的患者很多。20%~40%的IgA肾病患者在确诊后10~20年内会进展为终末期肾病，给患者及其家庭带来很大的困扰。据相关研究预测，因为现代社会压力，作息，饮食等原因，2030年全球IgA肾病患者总数或将达到1020万人，患者群体数目庞大[1]。
从中医角度来看，中医认为IgA肾病发病责之于肺、脾、肾。同时《灵枢》言：“少阴属肾，肾上连肺。”肺肾经脉相通，故IgA肾病者常出现咽部相关症状。而另一方面，脾肾相关，先后天相互资生。西医则认为，肠道菌群的屏障功能的稳定性和免疫作用在IgA肾病发生及发展中起重要作用，肠道菌群可影响IgA肾病的产生，影响IgA肾病的预后。同时，大部分的IgA肾病患者，常兼有免疫功能低下引起的上呼吸道感染或扁桃体炎症状。故而笔者提出了咽–肠–肾轴理论，以期巧妙结合起来，可以对临床有一定疗效。本文将从中医、西医两个角度出发，基于咽–肠–肾轴理论探讨IgA肾病论治方法，阐释清咽健脾方治疗IgA肾病的作用机制并引用相关病例分析一则。
2. IgA肾病
IgA肾病发病机制及西医治疗方案
原发性IgA肾病目前最常提及的机制解释为“多重打击”学说[2]：其中第一重打击为是半乳糖缺乏型即异常糖基化的IgA1作为抗原，生成Dd-IgA1；第二重打击为识别IgA1这种抗原的IgG或IgA自身免疫抗体被识别；第三重打击为上述免疫复合物形成后累积、堆积，大量免疫复合物在肾小球系膜区沉积，从而激活补体，进而引起肾小球损伤，临床表现为发作性肉眼血尿，无症状性血尿和(或)蛋白尿等，第四重为系膜细胞被激活，损伤系膜细胞。这说明与Gd-IgA1密切相关，相关研究发现Gd-IgA1参与循环，不仅参与IgAN致病，且与疾病进展相关。另外，也有一种学说认为黏膜和补体免疫系统在IgA肾病中发挥致病因素的作用[3]。继发性IgA肾病也常常并发于强直性脊柱炎。风湿性关节炎等自身免疫疾病及免疫系统紊乱的肺癌，肾细胞癌等恶性肿瘤疾病；结合上述学说，可见，IgA肾病的起因可简单概括为“免疫”。
在治疗方面，新版KDIGO指南推荐将ACEI/ARB类药物作为原发性IgA肾病非免疫治疗首选，治疗目标根据尿蛋白含量来定义。对于尿蛋白 > 0.5 g/d的患者，无论是否有高血压，都应该启动RASI治疗，且患者蛋白尿需控制在1 g/d以下。然而，部分患者经过3个月的优化支持性治疗后尿蛋白仍然持续 > 0.75~1.0 g/d，被认为是具有疾病进展的高风险人群。同时，因相关研究结论不一致，糖皮质激素和免疫抑制剂的治疗作用一直存在争议。就目前而言，IgAN尚缺乏公认的特异性治疗药物，部分西医提出的针对Gd-IgA1的特效药——布地奈德控释胶囊是一种靶向肠道免疫药物，布地奈德控释胶囊可将药物输送到回肠远端和结肠近端(主要为派尔集合淋巴结部位)释放，在肠道局部发挥抗炎及免疫抑制的作用，从而减少Gd-IgA1产生，以期求达到治疗IgAN的作用[4]。但是，该种药物尚未在医药市场上广泛应用，不少患者仍陷于“买药难，用药难”的困境里。也有学者提出了粪便微生物移植的治疗方案，但是，操作起来仍相当繁琐，部分患者依从性差。另外，有的治疗方案常常应用糖皮质激素来治疗IgA肾病，然而，有部分患者不能耐受相关不良反应，例如血糖变化，白细胞减少症，胃肠道反应等，更有部分患者因年龄较大或者先天不足或其他原因，存在骨质疏松，股骨头坏死、活动性溃疡、严重高血压病、肾上腺皮质功能亢进、重度感染等疾病而不符合用药指征[5]。同时，目前尚无有效血清学或者尿液生物标志物等可以用于IgA肾病的诊断及预后评估，也没有证据证实牛津分类MEST-C评分可用于指导激素或者免疫抑制剂有效治疗。然而，另一方面，蛋白尿作为IgA肾病的主要控制目标，其严重程度与疾病呈密切正相关[6]。原因在于蛋白尿这个指标，容易受饮食、肥胖等其他因素影响，贸然使用激素或免疫抑制剂可能加重上述因素并产生诸多不良反应。因此，如何用中医中药改善患者病情，及时掌握病情变化情况，根据患者病情增减药物而解决患者的痛苦成为当前重要的问题之一。
3. 咽–肠–肾轴理论的提出
3.1. IgA肾病与肠肾轴
根据相关理论表明，肠肾轴与免疫密切相关；Merjiers等人提出了肠肾轴理论，认为人体肠道可以通过代谢和免疫的功能与肾脏间构成“肠–肾轴”，并影响疾病进展和干预。因此免疫功能出现问题可能导致微生物群异常反应和肠道屏障改变[7] [8]。IgA与肠道菌群的相互作用已经被证实，参与某些自身免疫性疾病的发生和进展，包括系统性红斑狼疮和炎症性肠病等[9]。同时SALLUSTIO F的研究发现IgAN患者黏膜来源IgA+记忆B细胞/浆细胞增多，相关动物研究证实肠道黏膜淋巴组织是肾脏IgA的主要来源[10]。同时，根据一篇针对2021年以前的11项相关研究的652名参与者进行的荟萃分析发现[11]：IgA肾病患者和健康人之间存在明显的微生物差异。研究显示：IgAN患者的肠道菌群中志贺埃希菌属增加，瘤胃球菌科下降；另外3项研究发现，IgAN患者双歧杆菌属、梭菌属、毛螺菌科、罗斯拜瑞菌属、普雷沃菌属下降。有的研究者对其进行定量分析发现，IgAN患者较健康人链球菌和副普雷沃菌属的丰度较高，而梭状链杆菌属的丰度较低[12]。由此可以发现，IgA肾病与肠道菌群种类与分布关系密切。
而肠道菌群对微生物，免疫等方面有着重要影响。肠道菌群能够执行人体所需要的大部分代谢功能和部分免疫功能。因此，肠道菌群与人体的健康有很大的关系，例如它们可以形成肠上皮基本结构，也可以起着调节宿主免疫功能的重要作用。越来越多的证据显示，肠道免疫在IgAN的发生和发展中可能起着举足轻重的作用，而肠道菌群可能通过调节肠道免疫情况从而影响IgAN患者的起病，影响治疗的反应及最后的预后情况[13]。
3.2. IgA肾病与咽
另一方面，咽肾密切相关，从现代理论看，IgA肾病常发生于上呼吸道、泌尿系统感染之后，常常有咽喉红，咽后壁红，扁桃体肿大，咽痒，自觉咽痛等症状或表现，因此咽肾关系在IgA肾病的发生发展中起着重要作用。这类患者多表现为血清C反应蛋白，补体C3水平增高；近年研究表明，伴有持续性镜下血尿的IgA肾病患者的高血压发生率更高，血红蛋白水平更低，肾小球硬化及新月体的发生率更高，且IgA，C3等免疫复合物沉积也更多。临床观察发现，49.4%的IgA肾病继发于感染，其中，四成以上为呼吸道感染，包括扁桃体炎、咽炎、肺部感染，其中扁桃体炎占八成。因此，部分民间疗法也有扁桃体摘除术的治疗方法。因此，可以认为咽肾密切相关。
4. 从中医角度解析
4.1. 病因病机
IgA肾病无特定的中医病名，大多归属于“虚劳”“尿血”“腰痛”“水肿”“尿浊”等范畴。IgA肾病病因包括内因和外因，脏腑功能失调、情志不畅、劳倦内伤等是内因，外感风邪、湿邪、热毒等为外因，内外结合共同致病，但值得注意的是，外邪是IgA肾病的主要诱因。IgA肾病病机属本虚标实、虚实夹杂之证。其中脾肾两虚为内因，风热，湿热不仅仅为病理产物，同时又为致病之外因，另外宿疾，伏邪也可为IgA肾病之诱因。占永立教授认为，本病属本虚标实之证，肺、脾、肾虚损为IgA肾病的发病基础，风邪兼夹他邪客于咽喉为诱发因素，内外合邪，疾病乃发。国医大师邹燕勤在治疗IgA肾病时，常首辨急缓虚实，急性发作时期，以血尿为主要表现时，祛邪实为主，慢性阶段，以虚为主时，补益脾肾为关，兼以祛邪。
4.2. 中医角度看肠–肾轴
“肠肾轴”中医学含义也较为广泛，其中的“肠”不仅包含肠腑，又可以包括括脾胃、三焦。小肠接受由胃腐熟的食糜进一步消化，小肠泌别清浊，清者指的是水谷精微及津液，其精微者，经脾运化后由小肠吸收，再由脾气传输至他脏，内养五脏六腑，外养四肢百骸、皮毛筋肉，后天之本得固，先天之本得充。肾为先天之本，则肾气得充。因此，脾肾二脏互促互助，密切相关。《素问·六节藏象论篇》言：“五味入口，藏于肠胃，味有所藏，以养五气，气和而生，津液相成，神乃自生。”病理情况下，脾虚常常失于统摄，肾虚常常失于封藏，脾主统血则失于固摄，两者均为调节精、血的重要脏器，患者脾肾失调，精微下注，精气外泄直接导致血尿；脾失运化，肾失封藏，湿浊下行，小便混浊，临床可见蛋白尿；脾主运化水谷精微，肾主温煦，脾肾不足则清阳不能达于上窍，患者表现为头晕，如作舟船，西医表现为“高血压”表现；若从水液代谢方面来论述，脾主运化水液，肾为主水之脏，大肠主津，小肠主液，三焦通行诸气、运行水液。胃和小肠吸收的津液即水精，合大肠吸收的水液、肾脏蒸化的水液，经脾气转输，分布于全身。脾肾不足，运化不利，则表现为水肿，起病缓多从足踝开始，自下而上，渐至全身，西医表现为“肾病综合征”“水肿”的表现；腰为肾之府，脾运化失职，气血不足则肌肉无以濡养，腰酸软，湿气阻滞则腰重腰痛；脾虚运化失职，气血运行不足，则部分患者可兼见便溏、泄泻，纳差的症状，女性患者常常表现为月经不调，月经量少，色淡，或月经后期；男性患者可表现为遗精，阳痿等表现。
4.3. “咽肾相关”
另一方面，可以根据“咽肾相关”理论来治疗，中医理论认为，咽喉属肾所主、肺之系，肺与肾经脉连系相贯，从五行的角度来看，五行金水相生，肺属金，肾属水，肺为肾之母，肾为肺之子，二者阴阳相互滋生，相互补充，肺阴充足，下输于肾，肾阴充足，上滋与肺，使肾阴不涸，肺津不亏。而咽与肾之间通过肺系相连。若患者外感风热之邪，蕴结咽喉，风热之邪从咽循经入少阴肾，引起肾失封藏。从经络的角度来看，脾经的循行为“入腹，属脾，……挟咽，连舌本，散舌下。”肾经的循行为“入肺中，循喉咙，挟舌本；其支者，从肺出，络心，注胸中。”国医大师任继学指出，喉肾相关是本病病理演变的关键环节，而咽喉受邪是发病的纽带[14]。若咽部受邪，感受风寒、风热之邪，日久邪毒凝聚，咽为肺之口，素体肺虚，易感受外邪，外邪凝聚，聚而为毒，循经上行，肺主水道，出现“水肿”，浊毒瘀阻上扰清窍，清窍不利则“头晕”；循经下传，扰动精关，致使肾中精微物质外泄，出现血尿、蛋白尿、管型尿等。同时，从另一个角度来看，“肾水不能潮润咽喉，故其病也。”若肾络受邪亦可循经上传至咽喉，从而导致咽部疾病。相关理论佐证有《疡医大全》所言：“凡喉痛者，皆少阴之病。”同时，另外，从五行理论而言，肺与肾金水相生，外邪内犯，首先犯肺，久归于肾，故高向峰专家主张将肺肾同治的思想贯穿IgA肾病的诊疗过程。认为：咽部受邪，则肺气不利，致使肺不敛降、肾不纳气，三者在生理上相互联系，病理上互为影响。因此，临证望诊时，无论患者是否兼见上呼吸道感染症状或扁桃体炎症状，务必注重咽部肿与不肿、色泽深与浅、有无脉络瘀滞等。
IgA肾病常在上呼吸道感染或肠道感染后诱发，祛除感染诱因后肾病症状减轻甚至完全缓解，IgA肾病属本虚标实之证，本虚多见脾肾气虚、气阴两虚证，是疾病发生的源头；风邪、痰湿、湿热、瘀血为标，是疾病恶化的因素。气阴两虚者，外邪袭表，日久入里化热，煎熬阴津，肺喜润恶燥，咽为其门户。若肺及咽喉失于濡润，同时肾水不足，不能上承于咽喉，致使肾中虚火上浮，灼伤咽喉及肺肾二络，表现为咽部充血红肿、咽干咽痛、咽痒不适、咳嗽、血尿等症；脾肾气虚气血运行迟缓，阻碍气机运行，则水湿停聚，蕴久成痰，痰气交结客于咽、肺、大肠，出现胸中满闷、咽中有异物感、呼吸不利、胸闷、大便溏、纳差、乏力、气短懒言等表现。湿热内蕴者“热得湿而愈炽，湿得热而愈横”，湿热搏结，决渎无权，上壅下闭，肾络阻塞。故而表现为：大便溏，便黏，血尿，蛋白尿等。
因此，IgA肾病的发生、发展、演变及复发与咽、肺、肾的关系都很密切。
5. 清咽健脾方
5.1. 药物组成及分析
| 黄芪30 g |
党参10 g |
麸炒白术20 g |
当归10 g |
茯苓20 g |
| 炒山药15 g |
肉桂10 g |
牛蒡子20 g |
桔梗10 g |
木蝴蝶20 g |
| 蝉蜕10 g |
玄参10 g |
大蓟炭20 g |
小蓟炭20 g |
侧柏炭20 g |
| 蒲黄炭20 g |
地榆炭20 g |
黄芩炭20 g |
白果仁20 g |
麦冬15 g |
方中黄芪，党参滋肾健脾，补气升阳，养血生津；黄芪与当归为伍，乃取之于院士“湿热不除，蛋白难消”的理论；麸炒白术配茯苓健脾益气，降逆泄浊；麸炒山药入脾肺肾经，健脾养胃，生津益肺，补肾涩精；玄参清补肾经、解毒消火、清热凉血，根据邹燕勤教授的理论可以认为发病责之于肺、肾，咽为疾病纽带，临证时需注重咽部的诊治，其喜用玄麦甘桔汤以滋肾利咽，因此方中予以玄参、麦冬清热养阴利咽，临证可配伍桔梗、金银花等；同时，现代药理学证明：玄参可以减轻肾脏微炎症、保护肾脏[15]。因咽肾相关，故而选用桔梗清热利咽，其气上行，牛蒡子疏散风热、利咽宣肺，木蝴蝶清热利咽化痰，其中，现代药理学证明，牛蒡子具有抗炎活性，可以改善肾脏生化指标和肾脏指数，继而减轻肾损害。同时，众所周知，IgA肾病发病多以血尿为主，故而方中大蓟炭，小蓟炭，侧柏炭，蒲黄炭，地榆炭，黄芩炭清热止血，另外，患者多为脾肾两虚，肺气不宣，予以白果仁收敛固涩止咳，补肾健脾；因此，从咽–肠–肾轴关系角度来看可奏健脾益肾、疏风散热、清咽利喉之效。
若患者主要表现为气阴两虚，外邪袭表者，可酌情加沙参、蜜百合、墨旱莲、石斛、炒栀子等补气滋阴兼以驱邪，也可以合并滋肾调免方，治疗后患者血清IgA水平明显降低，IGg，补体C3水平明显升高，尿红细胞计数显著减少；若患者主要表现为脾肾两虚证，气滞痰郁证者治方可从疏肝理气豁痰之品，可酌情增加丹参、红花、桃仁、川芎之品，病情加重者可增加蜈蚣、全蝎等虫类药物以搜风通络，活血化瘀，理气化痰[16]；湿热内蕴者可酌情增加白花蛇舌草、积雪草、蒲公英、金银花、茯苓、薏苡仁等清热利湿，以期复决渎之功[17]。
5.2. 案例分析
患者徐某，17岁，2023年12月因“尿中有泡沫兼见血尿4个月，加重4天”为主诉就诊，患者自述于2023年8月因血尿兼见乏力入当地医院体检示：尿蛋白3+，尿潜血3+，尿中红细胞150.1个/HPF，为明确诊断，于当地市医院行肾穿刺活检术示：IgA肾病，遂予以甲泼尼龙片28 g日1次口服，钙尔奇D 1片日1次口服；患者服药2~3周自行停药，此后因患者学业及其他原因，未予重视，未予系统治疗；4天前患者外出，遇寒外感后发现尿色改变，肉眼血尿，尿中泡沫增多，遂来我院就诊，患者现症见：自述尿中有泡沫，泡沫量大，尿色为洗肉水样，兼见乏力，气短懒言，腰酸软，咳嗽咳痰，痰色黄，痰量多难咯。眠可，尿黄，月经量少，月经不规律，月经延期，大便溏不成形，纳差。面色无华，舌淡，舌苔薄腻，脉沉弱。
查体：扁桃体轻度肿大，咽后壁轻度充血。双下肢无水肿，双肾区无叩击痛。
辅助检查：入院检查示尿常规：尿蛋白2+，尿潜血3+，尿红细胞72.1个/HPF，尿微量白蛋白86.3 g/L，24小时尿蛋白3.2 g/L，血常规示：C反应蛋白75.3 mg/L，中性粒细胞升高，10.5 × 109/L，嗜酸性粒细胞0.65 × 109/L；骨盆正位片示：双股骨头囊性改变，双侧股骨头缺血性坏死？不排除坏死可能；
考虑到患者情况，与家属充分沟通病情后，采取保守治疗方案，予以中药汤剂治疗，汤剂依据赵大鹏教授经验用方，采取清咽健脾方加减如下：
| 黄芪30 g |
党参10 g |
麸炒白术20 g |
当归10 g |
茯苓20 g |
| 炒山药15 g |
肉桂10 g |
牛蒡子20 g |
桔梗10 g |
木蝴蝶20 g |
| 薄荷10 g |
蝉蜕10 g |
大蓟炭20 g |
小蓟炭20 g |
侧柏炭20 g |
| 蒲黄炭20 g |
杜仲15 g |
黄芩炭20 g |
白果仁20 g |
山萸肉15 g |
| 柴胡15 g |
熟地15 g |
马齿苋15 g |
|
|
上述7剂，日1剂，分温，早晚各一服。
复诊一：患者尿色肉眼正常，尿中泡沫量减少，乏力症状明显缓解，纳差，厌食油腻生冷之品，复查示：尿常规：尿潜血2+，尿蛋白1+，尿红细胞38.1个/HPF，加枸杞15 g，焦麦芽15 g，炒神曲15 g，益母草10 g炒山楂15 g，7剂。
复诊二：自述无其他不适，尿中泡沫量减少，纳眠可。复查示：尿常规：尿潜血1+，尿蛋白1+，尿红细胞15.0个/HPF。予门诊定期复诊，嘱患者避风寒，调起居，清淡饮食。
6. 结语
近些年来，IgA肾病的发病率呈逐年递增的趋势，并且开始逐步出现于15~27岁左右年轻群体中。该疾病是一种免疫复合型疾病，IgA肾病病情缠绵难愈，血尿常反复不愈，严重的类型会导致肾脏组织出现纤维化，同时患者多数为年轻人，依从性一般，如果医生不能及时采取有效的治疗可能会发展为肾衰竭，从而影响患者生存质量和幸福指数。中医药治疗本病显示出巨大的优势，可明显减少尿红细胞，尿蛋白，并改善患者预后。综上所述，治疗IgA肾病可以从咽–肠–肾轴的关系入手，基于咽–肠–肾轴理论采用清咽健脾方治疗IgA肾病疗效显著，可以有效改善肾功能、平衡机体免疫系统，且不增加药物不良反应，可以改善患者病情变化情况，从而达到标本兼治的效果。也提示了临床诊疗时要充分发挥中医药优势，结合本病特有的证候辨证论治，整体审查，同时中西医协同诊治，内外同治，咽、肠(脾)、肾三者同治，以期提高疗效。
NOTES
*通讯作者。