基于PI3K/Akt通路中医药治疗胃癌现状及机制进展研究

Study on the Current Situation and Mechanism of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Gastric Cancer Based on PI3K/Akt Pathway

摘要: 由于其强度的侵犯和高程度的不稳定特性，胃癌被认为是种复杂且难以处理的情况；它通常会激活多个信号途径以影响许多生物过程。PI3K-Akt蛋白质活性调节器是一个关键的路径系统，对各种病状有着重要关联并且近年来越来受到研究者的关注：因为它们能够刺激大量基因产物的产生而这些物质又可引发一系列生理效应。另一方面，中国传统医学拥有深厚的根基并在长期实践中积累了丰富的经验及独特的能力去协调身体各部分的功能从而预防或减缓疾病的进展——这其中包括对于消化道恶性病变如胃癌的影响上也表现出显著的效果。中医疗法不仅能在一定程度上缓解手术或者化学药物带来的不良后果还能减少一些可能出现的合并症状甚至有抑制瘤体扩散的可能进而提升患者的治愈几率同时也能改善他们的生活品质延长大致的生活年限。因此，我们将对PI3K/Akt信号通路进行全面的系统性分析，以了解近些年来学者们如何运用中医药治疗胃癌。这包括了胃癌细胞的增殖、凋亡、侵袭转移、癌前病变和生长周期等方面。通过研究自噬、耐药性等多个生物学途径，可以明确中医药是如何通过PI3K/Akt信号通路来干预胃癌的过程，从而为胃癌治疗提供新的思路。

Abstract: Because of its intense invasion and high degree of instability, gastric cancer is considered to be complex and difficult to deal with; it usually activates multiple signal pathways to affect many biological processes. PI3K-Akt protein activity regulator is a key pathway system, which has an important relationship with a variety of diseases and has attracted more and more attention of researchers in recent years, because they can stimulate the production of a large number of gene products, and these substances can cause a series of physiological effects. On the other hand, Chinese traditional medicine has a deep foundation and has accumulated rich experience and unique ability in long-term practice to coordinate the functions of various parts of the body so as to prevent or slow down the progress of the disease, including malignant lesions of the digestive tract such as gastric cancer. Traditional Chinese medicine therapy can not only alleviate the adverse consequences caused by surgery or chemical drugs to a certain extent, but also reduce some possible concomitant symptoms and even inhibit the spread of tumors, so as to improve the cure probability of patients, but also improve their quality of life and prolong their general life years. Therefore, we will conduct a comprehensive and systematic analysis of the PI3K/Akt signal pathway in order to understand how scholars use traditional Chinese medicine to treat gastric cancer in recent years. This includes the proliferation, apoptosis, invasion and metastasis, precancerous lesions and growth cycle of gastric cancer cells. Through the study of autophagy, drug resistance and other biological pathways, we can clarify how traditional Chinese medicine interferes with the process of gastric cancer through PI3K/Akt signal pathway, so as to provide new ideas for the treatment of gastric cancer.

1. 引言

起源于胃粘膜细胞并具有侵袭性的癌症被称为胃癌[1]，其主要类型包括大多数类型的腺瘤样增生或恶变(即所谓的“adenocarcinoma”)。根据最新的数据统计显示：截至到去年为止，全世界有超过四分之一的新病例和三分之二以上的死者都来自中国的数据表明了这一事实；而从整体来看，这种疾病也占据着所有已知致命疾病的第五名位置——这意味着它已经成为了一种严重的公共卫生问题需要引起重视与关注！我国胃癌发病率居第2位，仅次于肺癌，5年总体生存率仅为35.1% [2]。胃癌已经变成了对人类健康和生命构成严重威胁的大型疾病，持续提升胃癌的预防与治疗能力[3]，已然是医学界面临的重要挑战。诚然当前西医方面的手术、化疗、放疗等方式，取得显著疗效，但也存在诸多方面的局限性，在胃癌发病过程中存在多种通路的相互作用，充分发挥中西医结合在胃癌治疗中的特色作用，显得十分必要[4]。目前，随着对中医药治疗胃癌的研究不断深入，证实了多种成分、多靶点的临床药效作用，能够调节机体整体异常活动，且副作用较少，安全性较高，较符合胃癌病情特点。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，属于磷脂酰肌醇(PI)与肌醇的重要组成部分，同时也是激活蛋白激酶B(Akt)的一部分。PI3K/Akt通路对多种癌症的生成起着关键作用，这是因为它参与了人体细胞增殖、分化和凋亡等重要生理过程。在此背景下，本研究对中医药靶向PI3K/Akt通路调控胃癌现状及机制进展进行探讨[5]。

2. PI3K/Akt信号通路与胃癌的关系

[6]该分子途径有两个重要成分：PI3K及其下游分子，称为蛋白激酶B，一种丝氨酸/苏氨酸激酶(PKB或AKT)。这个路径被启动是因为各类化学物质与其相应的靶点——即RTKs (Receptor Tyrosine Kinases)或者GPCRs的连接[7]。“PI3K”一词代表着三个相关的蛋白质家族成员：它们都涉及到对细胞膜上的特定位置产生磷酰化的作用——也就是所谓的“phosphatidylinositol ring 3’-OH group”[8]。IA类的Pi3k是一个多肽复合物，它包括调控子部分(如p85a/beta/gamma等不同形式；他们是由PIK3R1、PIK3R2及PIK3R3所负责表达出来的)；还有就是它的活性组件——也被称为“catalytic subunit”(例如pi110alpha、pi110beta等等；他们的来源则是来自PIK3CA、PIK3CB及其PIK3CD这几个关键字段来决定生成出来的是哪一种类型的pi110 alpha)。另外值得一提的一项重要信息是在许多种类型的人体内恶性肿瘤当中常常会出现一些关于引发这种疾病的关键因素——那就是那些会引起PiKAICATALYTICAL SUBUNITS中的一种名为pi110alpha发生变异的情况出现！

多种分子的组合如胰岛素、成长因素、细胞刺激物及荷尔蒙等都能够同RTK或者GPCR发生联系并且引发了PI3K的活动启动。同时，这些物质也存在于生物体的表面层中以促使其对磷酯基团–四聚糖苷键(PIP2)的转化反应产生影响[9]，而这种转变则由位于质膜上的PI3K来完成——它会把磷酯基团–四聚糖苷键转化为磷酯基团–三聚糖苷键(PIP3)，这个过程被称作“phosphorylation”[10]。而后者是由于PI3K/AKT/mTOR的存在所触发的：它们可以因为EGFR、VEGFR、FGFR、HGF、insulin receptor、hepatocyte growth factor和white blood cell receptors tyrosine kinase的过度活跃从而引起活动状态的变化[11]。除此之外，PIP3还能结合到细胞膜和其他激酶，比如磷酸肌醇依赖性激酶1 (PDK1)，PDK1会通过对AKT中的Thr308残基进行磷酸化来激活AKT。磷酸化形式的p-AKT可激活其他靶标，包括mTOR，促进蛋白质合成、细胞生长、存活和运动。AKT有三种亚型，AKT1、AKT2和AKT3。所有AKT的亚型均含有一个PH结构域在N端，一个具有催化活性的T环区，其中Thr 308被磷酸化，以及一个调节性的C端尾部，其中Ser473也被磷酸化。据称，AKT通过磷酸化来激活100多个下游信号靶标，包括GSK-3、FoxO蛋白和mTOR等哺乳动物靶标。AKT有三个不同的亚型，分别是AKT1/PKBa、AKT2/PKBb和AKT3/PKBg，它们由不同的基因编码。PI3K/AKT/mTOR信号通路的失调在多种病理学中都有发现，包括癌症进展，如在胃癌中[9]。该通路参与各种癌症重要过程，如细胞凋亡、自噬、细胞生长、存活和增殖。该信号通路是细胞周期、生长、增殖、转移、细胞凋亡和自噬的主要调节因子之一[12]在胃癌中，PI3K/AKT/mTOR抑制细胞凋亡并诱导化疗耐药表型、转移、血管生成和EMT除了IA类PI3K的催化亚基外，IA类p85α调节亚基、AKT、mTOR和真核翻译起始因子4E (eIF4E)等其他化合物也具有致癌潜力[在大多数实体瘤中，PI3K/AKT/mTOR信号通路的下游效应子通常失调。

此外，PI3K/AKT/mTOR还控制癌症代谢和基因组不稳定性，也具有免疫调节潜力[13]。在营养和能量充足的情况下，活化的AKT会磷酸化mTOR，进一步促进肿瘤细胞生长。该通路的一个非常重要的组成部分mTOR在恶性肿瘤中上调，抑制自噬[14]胃癌-PI3K/AKT的激活是由异常的表观遗传调控诱导的，这是胃癌发育所必需的[15]。PIK3CA是胃癌中第二常见的突变基因，占4%~25%的病例，也见于85%的EBV GC病例[16]。Iranpour及其研究小组分析了100例接受手术切除的胃癌患者，并在11%的胃癌患者中检测到PI3KCA基因外显子20突变[17]在胃恶性肿瘤中，p-AKT水平升高的比例为74%~78%，与GC血管生成和淋巴结有关，导致肿瘤侵袭。p-AKT的过表达与HER2过表达显著相关，与PIK3CA突变无关。此外，PTEN的缺失与胃癌的发生和发展有关[18] GC-EMT意味着胃细胞失去其身份并获得间充质表型，N-钙粘蛋白、MMP和波形蛋白上调，E-钙粘蛋白下调。PI3K/AKT/mTOR在EMT中起关键作用，导致细胞凋亡耐药、侵袭和转移[19] p-AKT诱导细胞周期失调，细胞凋亡抑制，最终激活血管生成。综上可得PI3K/Akt信号通路的靶基因和相关游离因子等参与到胃癌细胞分化、凋亡、自噬等生物学行为中。由此可知，靶向干预PI3K/Akt信号通路来治疗胃癌的可行性。

3. 中医与胃癌的关系根据中医学对胃癌的认识

“胃脘痛”“噎膈”“积聚”“反胃”这些症状都包含于中医学的概念内，而癌症并没有被明确地定义为一种疾病名称。然而，依据患者的实际表现，它可以归类到“积聚”这个大类别下。由于胃癌的表现形式多样且变化频繁，因此它的常见类型包括：肝气侵扰胃部(即肝气犯胃)、胃火过盛导致阴液损伤(即胃热伤阴)、气滞与血瘀并存(即气滞血瘀)、湿气凝聚成块(即痰湿凝结)、脾脏及胃部的寒冷状态(即脾胃虚寒)以及血液和精气的缺乏(即气血亏虚) [20]。脾胃虚损是胃癌发病之本，其形成与情志失调、饮食失节、痰湿、瘀滞、毒邪等密切相关。中医药对胃癌及癌前病变的治疗有较好疗效。郑玉玲[21]教授认为胃癌的基本病机为正虚毒聚，脾胃虚损为本，湿热瘀毒为标。主要是先天脾胃虚损及后天之湿热淤毒，导致脏腑虚损，最终成癌转变；治疗应当从整体入手，立足于培土固本，重后天，善用平补之剂，和调脾胃；护正气，攻中寓补，和法缓治。并结合现代医学、手术、放化疗等抗肿瘤方式，攻补兼施，和方施治。通过研究发现，存在多种靶向PI3K/Akt信号通路作为癌症预防以及治疗的中药，例如Yan Wang，等[22]发现红参多糖(RGP)在体内和体外都具有抗肿瘤作用。RGP的功能是通过减少水通道蛋白3 (AQP3)的表达量来减弱PI3K/Akt信号传输的能力，从而刺激AGS细胞发生铁死亡，进而削弱它们的繁殖力和生命力，最后导致细胞的自然消亡。研究者孙逸飞等人[23]证实了姜黄素能显著地遏制癌症的发展，同时也能减轻它的发生发展。通过降低P13K/AKT/MTOR途径中的蛋白质水平，可以增强肿瘤细胞的凋亡率，这可能是由于姜黄素的影响所致。无论使用何种浓度的姜黄素处理MGC-803细胞，都能显著减缓其生长速度、移动性和入侵力。中医疗法对于调控胃癌细胞的繁殖和消亡具有重要作用。胃癌的发展主要依赖于细胞生长的失衡及避免凋亡并持续增长的能力，这是癌症的关键特性。过量激活的PI3K/AKT信号路径及其相关基因的表达被认为是促进胃癌发生和发展的关键因素。

3.1. 中药治疗PI3K/Akt信号途径是基础手段之一，它能引发胃癌细胞死亡并减缓其生长速度

Gong Hongxia等人[24]的研究表明，归芪白术方的药物血液样本能够遏制MKN-45细胞的增长，同时观察到了组p-PI3K、p-AKT、Bcl-2蛋白质水平下降的情况，这暗示了归芪白术方的药物血液样本可以促使MKN-45细胞走向死亡，这种效果可能是由于对PI3K/AKT信号路径的影响所致。Dou Jianwei等人[25]的研究结果显示，和胃降逆胶囊可以通过限制PI3K/AKT通道的活动来调节后续控制细胞周期的基因和导致细胞死亡的相关基因的表达，进而引起细胞周期的停滞和细胞死亡，最终实现对人类胃癌AGS细胞生长的抑制及对AGS细胞死亡的刺激。研究者如黄勇等人[26]观察到，相较于使用奥沙利铂的患者，接受奥沙利铂 + 归芪白术方的患者其P-PI3K和P-Akt蛋白质水平降低，同时Bcl-2蛋白质也呈现下降趋势，相反地，casapase-9、cleaved-caspase-9、caspase-3、cleaved-caspase-3及Bax的表达则有所上升。他们猜想，这种现象可能是由于奥沙利铂 + 归芪白术方能够有效阻断PI3K/Akt/caspase-9信号途径的关键分子蛋白质表达，从而减缓了胃癌的发展过程。

3.2. 中医药靶向PI3K/Akt通路调控胃癌

C13，一种由DHMMF的抗肿瘤活性化合物经过结构改造而产生的新型查耳酮衍生物，被谭鹏等人[27]证实具有有效的抑止人类胃癌HGC-27和AGS细胞生长及引发它们的死亡能力。这种效果可能是通过调节ErbB4/PI3K/AKT信号途径实现的。此外，葛亚楠等人也发现了[28]五味子乙素(Sch B)能明显减少BGC-823胃癌细胞生存几率，同时加速了它们的自然死亡过程。Bax和Caspase-3的含量被提升了；CHOP、p-PERK、p-EIF-2α、ATF4等与内部溶酶体压力相关的蛋白质也被刺激出来并表现出增加趋势；同时，我们观察到P-PI3K和p-Akt的表现有所下降。当使用AKT活化药物如SC-79或Sch B时，发现它们能有效地恢复由sch B诱导出的BGC-823癌症肿瘤细胞死亡情况及其对内在消化系统压迫程度的影响强度。因此我们可以猜想：可能是由于sch B触发了这种反应从而导致其引起了一种新的机制来影响这些过程的发生发展进程中所涉及到的各种因素的作用方式发生了变化而导致的这一结果出现的可能性是存在的。

研究者如王蒙等人已经证实了[29]通关藤口服液及其中有效的活性物质山柰酚能显著地遏制胃癌细胞的生长繁殖，同时也能阻止细胞周期的进展并引发细胞死亡。这种效果的发生是由于它对PI3K/AKT信号途径的影响，同时也包括提升BAX、P53、P21的表达水平，降低Bcl-2、CDK4、CDK6的表达量。李乡南等人的研究也表明[30]，四君子汤结合顺铂治疗方案会使PI3K/Akt信号路径中的EREG和LAMC2基因的表达下降。EREG作为EGF家族的一员，有能力触发PI3K/AKT和MEK/ERK通路的活动，而它的缺失则能减缓肺癌上皮细胞的克隆生成并且促成细胞死亡，这暗示着四君子汤可能是通过限制EREG来影响胃癌细胞的克隆化和细胞死亡，进而加强顺铂对抗胃癌的效果。

作为一种关键性的癌症关联途径，PI3K-AKT路径对许多类型的恶性疾病如胃部癌症具有重大意义(Dou Jianwei et al.)。鉴于其主要功能的重要性，我们团队的研究者们猜想并认为：可能是因为调节了Pi3k-Akt的路径激活过程，所以才使得“gastroprotective capsule”能够有效地减缓AGS细胞生长并且促使它们走向死亡的过程。我们的实验证明经过“Gas Capsules”治疗后可以明显降低AGS细胞中的phosphorylated Pi3k与akt蛋白质含量表现出它能有效的遏制住AGS细胞pi3k-aakt通道的活动状态。这些发现在一定程度上表明该药物可以通过限制pik3-aakt渠道活动来调整后续控制周期的障碍相关的基因及其衰退进程，通过激活与死亡有关的基因，进一步导致细胞周期受阻和细胞死亡，从而实现对人胃癌ags细胞增殖的抑制以及促使ags细胞死亡的效果。

Yan Wang等[22]发现红参多糖(RGP)在体内和体外都具有抗肿瘤作用。rgp通过降低水通道蛋白3 (aqp3)的表达来抑制PI3K/Akt信号传导的活性，进而推动ags细胞的铁死亡，减少其增殖和活跃度，最后引发细胞死亡。

3.3. 中医药、PI3K/Akt与胃癌的其他作用机制

研究人员通过对PI3K/Akt途径的中药靶向干预来控制胃癌的发展，如姜金玲等人所述[31]。他们发现在MGC803胃癌细胞中，戊烯基黄酮F、daphnegiravone D和daphgiflavone C都显示出良好的抗肿瘤效果。此外，这些化合物能有效地减缓胃癌发展，并相对于对照组有明显的差异。通过实验数据分析结果显示：使用黄瑞香提取物处理后的MGC803细胞中Egfr、pikc3a及akta三个关键蛋白质水平显著升高(P < 0.05; 0.01; 0.001)；这表明了该植物中的某种化合物质具有潜在对抗癌症的效果并能够影响这些重要生物标志物的变化情况。研究人员推测这种化学分子可能是由一种名为“异戊烯基黄酮”的主要药效学组分组成部分构成的一种新的药物候选体。此外，他们还认为这个新药品的核心功效是针对一些特定的目标如BRAF、pi3kca、met等等来实现它的疗愈效果并且它主要是经过pi3ka/akt及其mapk相关的途径而起到的治病功能。另外的研究者们[32]也已经证实过消岩汤联合阿帕替尼可以有效的阻止人类所患有的恶性消化道疾病——即所谓的“胃腺瘤”的进一步发展壮大而且还可以引发出更多的死亡或停止生长的现象发生同时也可以使那些处于生命周期阶段的人们的身体状况得到改善或者恢复正常状态，从而达到预防或是控制病情发展的目的。因此说它是有着非常重要的意义。所在观察到对比于对照组，使用了较低剂量的GKB的银杏内酯B组[33]、高剂量的GKB组、Ly294002组HGC-27细胞的生长能力和增长速度、移动性和入侵能力都明显减少；同时，这些细胞中PI3K、Akt、mTOR的基因表达也下降，并且KI-67、p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt、p-mTOR/mTOR的蛋白质水平也有所减弱(所有结果均为P < 0.05)；另外，细胞死亡的比例和caspase-3蛋白质含量都有明显的增加(同样是P < 0.05)；而740Y-P可以一定程度上抵消GKB对HGC-27细胞的影响(所有的P < 0.05)。因此，GKB可以通过阻止PI3K/Akt/mTOR信号途径来限制胃癌HGC-27细胞的繁殖、移动和侵犯行为，同时也能够促使它们的自我毁灭。张欣等人[34]研究表明，紫草素对于MGC803/L-OHP细胞生长的抑制效果呈现出浓度的依赖关系，IC50为9.58 μmol/L，之后的研究将其浓度设置在了10μmol/L。相较于未处理的对照组，接受奥沙利铂治疗的细胞的生长受到抑制，而且细胞死亡比例上升，自噬小体的数量也在增加。相较于使用了奥沙利铂的对照小组而言，采用紫草素和奥沙利铂治疗的小队中显示出更高的癌细胞生长阻滞程度及死亡比例提升情况(P < 0.05)，同时观察到更多的自我吞噬微粒子出现；而对于磷酸化-PI3K、磷酸化Akt和磷酸化mTOR的表现来说则呈现下降趋势，并且cleaved caspase-3和Beclin1的含量有所上升，且其对应的比例也相应增加：即Cleaved cascade-3/Caspase-3和LC3-II/LC3-I比值提高的情况存在显著差异(P < 0.05)。相较于使用紫草素+奥沙利铂的组合，加入IGF-1后，紫草素 + 奥沙利铂 + IGF-1这一治疗方案能显著地减缓癌细胞的生长速度和提高其死亡率(P < 0.05)，同时也能有效减少自噬体的数量；此外，该疗法还能提升p-Pi3K、p-Akt及p-mTOR等蛋白质的表达水平，而对cleaved caspase-3和Beclin1的表达则呈现出下降趋势，并且cleaved caspase-3/caspase-3和LC3-的比例也相应增加。Ⅱ/LC3-Ⅰ的水平下降(P < 0.05)。总体来看，紫草素可以逆转胃癌细胞对奥沙利铂的耐药性，可能是通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路来促进胃癌细胞的凋亡和自噬。陈丹媛等发现[35]龙葵–肿节风药对可能主要通过作用于AKT1、TNF、IL6、TP53、IL1B等靶点，进而调控PI3K⁃Akt通路、炎症等相关通路，从多靶点、多通路发挥治疗胃癌的作用。据景燕燕等[36]研究，蜴胃康方能够通过阻断PI3K/Akt信号通路的激活和hif-1α的表达，有效地引发人体内的胃癌细胞凋亡，并且能够抑制胃癌的浸润转移。这种方法对于胃癌肝转移具有很好的干预效果。

乔丹等[37]发现在HGC-27细胞中，黄芩素能够显著地减缓其增长速度和移动能力，同时也能降低p-FAK蛋白质的表达量。基于此，在实验中创建了一个含有高浓度FAK的细胞系，然后用黄芩素对其进行了处理，以观测到这种操作对于细胞生长速率、移动能力和PI3K/Akt信号传导路径的作用。相较于对照组(无载体的细胞)，含FAK的高表达细胞具有更强的繁殖力、集群生成能力和移动能力，并且它们还提高了EMT和PI3K/Akt信号传导途径中的蛋白质表达。然而，当我们将黄芩素应用于这些带有高浓度的FAK的细胞时，它可以削弱他们提高细胞生长的能力以及EMT和PI3K/Akt信号传导途径中的蛋白质的磷酸化程度，从而减少胃癌细胞的恶性特性。总而言之，黄芩素能够显著地限制HGC-27细胞的增长和移动，FAK基因的高表达有助于提升HGC-27细胞的生长潜力，但黄芩素可以通过调节FAK来控制PI3K/Akt信号传导路径，从而影响胃癌细胞的生长和移动过程。王艳等[38]发现红杉黄酮处理后对AGS细胞的p-PI3K和p-AKT表达量有所降低，导致细胞增殖能力减弱，迁移和侵袭能力也有所下降；而PI3K/AKT信号通路激活后，p-PI3K和p-AKT表达有所恢复，细胞增殖、迁移和侵袭能力也稍有改善。总的来说，红杉黄酮能够通过抑制PI3K/AKT信号通路来抑制胃癌细胞的不良行为。据朱玲琴[39]的研究指出，SKAP1有可能通过JAK1/PI3K/AKT通路来调控胃癌细胞的增殖、侵袭和迁移，在胃癌的发生和发展过程中扮演着关键的角色。

陈光等[40]研究证实了蟾毒灵对胃癌发生和进展的抑制作用。在体外，蟾毒灵通过pi3k/akt/mtor信号途径来抑制胃癌细胞的生长和转移。BFAR是蟾毒灵的直接相互作用蛋白，与蟾毒灵存在多个潜在的结合位点。蟾毒灵在体内外通过逆转BFAR诱导的PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活抑制BFAR引起的胃癌发生和进展。本研究将为蟾毒灵作为胃癌的临床治疗药物提供理论证据，为BFAR作为胃癌早期诊断和预后标志物提供新思路。中医药通过调节多条信号轴来干预胃癌细胞的自噬过程，其中PI3K/Akt/mTOR信号通路是其中重要的调控通路之一。[41]其下游信号分子mTOR可通过磷酸化抑制自噬调控因子ULK1进而抑制自噬的启动。由易志荣等人[42]完成的实验表明，相较于对照组，模型组的大鼠胃部LC3B、Beclin1的mRNA和蛋白质水平显著下降(P < 0.05)，而PI3K、p62、Akt以及mTOR的mRNA和蛋白质水平则大幅度上升(P < 0.05)。然而，当对比模型组时，我们发现在使用莪连颗粒后，大鼠胃部的LC3B、Beclin1的mRNA和蛋白质水平有所提升(P < 0.05)，同时PI3K的mRNA以及p62、Akt、mTOR的mRNA和蛋白质水平也呈现出明显的下降趋势(P < 0.05)。因此得出的结论是，莪连颗粒能够有效地减缓胃癌大鼠胃组织的异常变化，这可能是由于它通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号途径来增强自身的自噬功能。

根据Zhang Xin等人[43]的研究表明：相较于未处理过的实验对象(即控制小组)而言，使用了紫草素的小组中观察到的自噬体的数目显著增加；而当对比用过紫草素但没有加入生长因子一号(IGF-1)的试验样本时，我们发现在这种情况下产生的自噬体则有明显的下降趋势；同样地，如果同时添加了Ly294002和紫草素到MGC803人胃癌细胞中的话会产生更多的自噬体现象发生。总的说来，这些数据都揭示出一种结论——那就是通过激活PI3K/Akt/mTOR途径可以有效增强人类癌症患者体内的人类胃部恶性瘤组织对人体免疫系统的抵抗力并促使该组织的自我消解过程加速发展从而达到治疗的目的这一事实被进一步证实并且得到了科学界的认可及支持。此外值得注意的是其中最关键的部分就是其中的核心物质—“紫草素”它是一种非常有效的天然药物且它的应用范围也相当广阔包括对抗各种类型的疾病如病毒感染或细菌侵入等等方面都有着十分突出的表现效果而且还能够起到很好的预防多种疾病的功效因此可以说它是目前世界上最为理想的一种新型药品之一。

4. 展望

胃癌的发病与正气亏虚，脏腑功能失调，气、痰、湿、热、瘀、毒等互相搏结密切相关。西药在治疗时难免产生较多并发症，从而导致正气虚弱，中药治疗胃癌具有恢复正气的抗邪功能和脾胃运化的功能，对机体损伤较小，从而进一步提高人体免疫力，具有很好的前景。本篇文献通过多种视角与层级证明了中医可以针对性地调控PI3K/Akt信号途径，从而对胃癌细胞的生长、死亡、侵入迁移及自噬等多种生命活动产生影响。然而，由于PI3K/Akt信号路径涵盖的内容较为宽泛，一些具体的作用原理尚未完全阐明。所以，我们需要进一步深化并充实研究深度，以期未来能深入发掘出更多关于中医药潜在疗效的科学依据。这有助于研发出具备抗肿瘤效果并且作用范围更广的新式中药，为临床应用中的中医药疗法带来更为有力的理论支持。

NOTES

^*通讯作者。