自身免疫性疾病与早发性卵巢功能不全的关系及相关机制

Relationship between Autoimmune Diseases and Premature Ovarian Insufficiency and Related Mechanisms

摘要: 半数以上早发性卵巢功能不全(Premature ovarian insufficiency, POI)病因尚未明确，其中免疫因素占4%~30%。POI可单独发病，但有时也与自身免疫性疾病并存，如自身免疫性甲状腺疾病(AITD)、原发性慢性肾上腺皮质功能减退症(Addsion病)、系统性红斑狼疮等。因免疫系统异常活跃，卵巢常为其相关攻击靶点，自身免疫抗体(抗卵巢抗体、类固醇自身抗体)、免疫细胞、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6等与POI的免疫相关发病机制有着密切的联系。

Abstract: The etiology of more than half of premature ovarian insufficiency (POI) has not been clarified, with immunologic factors accounting for 4%~30% of the cases. POI can develop alone, but sometimes coexists with autoimmune diseases, such as autoimmune thyroid disease (AITD), primary chronic adrenocortical hypoplasia (Addsion disease), systemic lupus erythematosus (SLE), and others. Due to the abnormal activity of the immune system, the ovary is often the target of attack, and autoimmune antibodies (anti-ovarian antibodies, steroid autoantibodies), immune cells, tumor necrosis factor-alpha, and interleukin 6 are closely related to the immune-related pathogenesis of POI.

1. 引言

早发性卵巢功能不全(Premature ovarian insufficiency, POI)是指女性在40岁之前出现卵巢功能衰退，主要表现为女性的月经异常(停经或月经稀发)，促性腺激素升高及雌激素水平波动性降低[1]。据研究，POI的病因具有很强的异质性，多数原因尚不明确，称为特发性POI [2]。目前主要病因包括遗传因素、染色体异常(如特纳综合征)、免疫因素、感染因素、环境因素及医源性因素(如手术、放化疗)等逐渐被人们所发现，其中免疫因素占4%~30% [3]。近年来，POI的发病率正逐年上升。POI不仅可以导致女性生育能力下降，同时也会对女性心血管系统、骨骼系统、神经系统等产生一系列不良影响，女性的身体及生理健康均受到严重的威胁[4]。目前，自身免疫性因素与POI之间的关系已被许多研究所证实，自身免疫性POI的主要相关特征包括抗卵巢抗体(AOA)等在内的相关自身抗体与自身免疫性疾病。本文主要对POI与常见的自身免疫疾病之间的关系及相关机制进行相关综述。

2. POI与自身免疫性疾病的关联：

2.1. 自身免疫性甲状腺疾病与POI

自身免疫性甲状腺疾病(Autoimmune thyroid disease, AITD)与POI最密切。1972年，抗甲状腺球蛋白抗体在POI患者中首次被发现[5]，其中桥本甲状腺炎最常见[6]，在1993年的一项研究POI与自身免疫相关性甲状腺炎的研究中，50例POI患者中，约18%的患者被发现存在AITD的相关临床证据，其中存在血清转换的甲状腺自身抗体的患者占10% [7]。此外，Goswami R等人发现POI患者发生甲状腺相关类疾病的概率也较对照组健康人群高[8]。

抗缪勒氏管激素(AMH)在女性的月经周期中分泌较为稳定，较少受下丘脑–垂体–性腺轴(HPO轴)影响，主要由卵泡颗粒细胞、窦卵泡分泌，与一般评估项目例如促卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)等能更早、更准确评估卵巢功能。有相关研究证明，AMH在甲状腺功能正常的AITD成人患者的水平明显较低，但是青少年甲状腺功能正常的AITD患者中AMH水平却较高，AMH与年龄呈负相关，这表明很大可能AITD与青春期原始卵泡大量激活后成人卵泡耗竭相关[9]。Sara Bahr等人在一项长达12年的对卵巢功能储备功能低下的女性随访的研究中指出，甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)的阳性率随着时间的推移而逐渐提高[10]。大量研究表明，影响卵巢功能的两大因素包括自身免疫甲状腺抗体阳性及甲状腺素缺乏[11]-[13]。自身免疫甲状腺抗体在卵巢的发育过程中穿透血卵泡屏障，从而对正在发育的卵泡细胞产生毒性作用进而导致卵巢功能下降[14]。而卵泡的募集也会因甲状腺素的缺乏，卵泡的发育及成熟被抑制，进而影响卵巢功能[15]。

2.2. 自身免疫性肾上腺疾病与POI

艾迪生病(Addsion病)，也称为原发性慢性肾上腺皮质功能减退症，是由多种原因而引起肾上腺功能障碍从而引起肾上腺皮质激素分泌不足的一种较少见的内分泌类疾病。据研究，约有10%~20%的艾迪生病患者同时并发POI [16]。Alberto Falorni等人的一项横断面研究中，POI未合并肾上腺相关类疾病的患者中，类固醇自身抗体(Steroid autoantibodies, SCA)阳性表达非常少，而POI同时合并原发性慢性肾上腺功能减退症的患者中，87%的女性SCA抗体为阳性，SCA与17α-羟化酶抗体和P450侧链逆解酶抗体的存在强烈相关[17]。La Marca [18]等人指出SCA阳性的POI患者约占5%。在Silva CA [19]等人的研究中指出，SCA的滴度可以作为患有原发性慢性肾上腺皮质功能减退症的女性预测其未来发生早发性卵巢功能不全的一个重要的抗体指标。

2.3. 系统性红斑狼疮与POI

系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus, SLE)好发于育龄期女性，其发生早发性卵巢功能不全的风险增高[20]，自身免疫性卵巢炎可能是其卵巢功能衰退的原因之一。并且暴露于如环磷酰胺等相关化疗类药物作用下的SLE患者发生POI或不孕的风险明显增加[21]。其中，活动期系统性红斑狼疮患者体内炎症因子水平升高，此种炎症反应导致下丘脑–垂体–性腺轴(HPO轴)功能障碍从而进一步影响卵巢功能。此外，SLE疾病本身也会影响HPO轴的功能，进而导致泌乳素及FSH升高，LH及孕酮水平下降。卵巢功能障碍也会随着此种激素的紊乱而进一步加重，从而导致不孕、月经紊乱，甚至是卵巢功能衰竭[22]。

2.4. 类风湿关节炎与POI

类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA)在人群中累计患病率为0.4%~1.3%，是一种慢性的、渐近性的、异质性的自身免疫性疾病[23]。罗衬银[24]等人研究指出AMH 水平在RA的育龄期女性中较健康人群低下，说明RA可能女性卵巢功能减退的原因之一。

3. 自身免疫性疾病导致早发性卵巢功能不全的潜在机制

3.1. 自身抗体

1996年首次发现了抗卵巢细胞抗体(Anti-ovarian antibodies, AOA)，这也是最早对抗卵巢自身免疫描述的相关报道[25]。AOA的靶点包括卵泡细胞的细胞质、透明带、颗粒细胞、促性腺激素受体及3β-HSD。不孕患者进行体外受精联合胚胎移植治疗的总体反应与AOA抗体有关[26]。大约有近1/3的女性不孕患者体内AOA呈阳性反应，因此对于女性不孕患者进行早期自身免疫抗体筛查是很有必要的。有相关研究发现，SLE患者中约22%的人群存在抗黄体抗体(Corpus luteum antibodies)，且与POI患者血液中卵泡刺激素升高有关，因此，抗黄体抗体的检测有待成为评估SLE卵巢功能的一个重要的预测指标[27]。类固醇自身抗体(Steroid autoantibodies，SCA)是机体识别类固醇细胞的抗体的总称，SCA在全身各处器官中均存在，主要分布在卵泡、肾上腺、胎盘以及黄体中。SCA的靶分子多是类固醇激素的合成酶类，如P450-17α-羟化酶、P450-侧链裂解酶、抗3β-羟基类固醇脱氢酶、21-羟化酶、3β-HSD抗体等。在同时患有早发性卵巢功能不全及原发性肾上腺皮质功能减退症的女性中，SCAA阳性检测率约87%~100% [28]。因此SCA滴度可能成为预测早发性卵巢功能不全及艾迪生病的一个重要的标志物。

3.2. 免疫细胞

免疫系统的紊乱在POI的发生发展中也有着不可忽视的作用。主要包括外周血T细胞及B细胞的紊乱。有相关文献报道，外周血滤泡辅助性T细胞(Tfh)为CD4+T细胞的一个特殊亚群，其在POI患者外周血中占比升高，其相关调节免疫机制可能是通过记忆B细胞及触发分化成B细胞转化为浆细胞分泌抗体而实现[29] [30]。并且辅助T细胞1反应由于调节性T细胞(Treg)缺乏、数量减少及功能抑制介导而增强，炎症因子的水平升高进而导致颗粒细胞的凋亡，从而导致卵泡闭锁及卵巢功能障碍[31]。卢月双[32]等人研究指出POI患者外周血B细胞及其亚群异常，POI疾病的严重程度与调节性B细胞(Breg)比例减少，且B细胞亚群及Breg异常比例相关，这表明POI的发病可能有调节性B细胞的参与，这可能成为评估POI严重程度的一个重要的参考指标。

3.3. 炎症因子

有相关研究报道，许多免疫相关基因在老年小鼠卵巢中的表达上调，并且检测到随着年龄的变化，巨噬细胞的表型也在发生变化，这表明炎症与卵巢功能衰存在一定的相关性[33]。除此之外，有相关研究指出炎症因子(IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α)等随着小鼠月龄的增大表达水平逐渐增加，这也表明炎症因子在卵巢功能衰退的慢性炎症之间存在联系[34]。肿瘤坏死因子α (TNF-α)存在范围广泛，除了巨噬细胞及淋巴细胞中，在卵泡膜细胞、颗粒细胞、黄体及卵母细胞中。有研究发现，引起卵母细胞及颗粒细胞的坏死性凋亡的原因之一是TNF-α水平的升高，而该炎症因子水平的升高会导致哺乳动物生殖细胞的减少[35]，这暗示了这种由TNF-α介导的细胞坏死性的凋亡很有可能是导致早发性卵巢功能不全发生的机制之一。卵巢白细胞介素是由卵巢及卵泡内颗粒细胞及其他免疫细胞随着激素的变化而分泌的，可以调节卵泡的生长，卵子的生成、排卵以及受精等过程。有研究指出，女性不孕患者卵泡液中IL-6水平升高，自发的卵巢炎在IL-6的水平在10~44 ng/ml之间时容易被诱发[36]。

4. 自身免疫性POI的治疗

目前对于无论何种病因的POI的治疗仍需要多学科共同管理，目前最主要的仍是生育治疗及激素替代治疗(HRT)。HRT不仅可以减少低雌激素所带来的一系列不良影响，对于POI患者心血管系统的保护及骨量丢失都起到了一个很重要的预防作用。因此，对于不存在HRT的禁忌症的POI患者均应行相关治疗[37]。POI对于未完成生育的育龄期女性是一种毁灭性的疾病，但POI患者并不代表卵巢功能的完全衰竭，据报道，5%~10%的POI患者可能自然受孕。利用干细胞治疗激活卵巢皮层中剩余的原始卵泡以恢复生殖潜力从而提高POI患者的受孕率的相关治疗手段已被人们渐渐所研究，但目前对于在人体方面进行相关类研究仍需进一步测试，因为该类治疗方法的有效性及安全性仍需要进一步探索与讨论[38]。目前POI患者保留生育力的选择包括未成熟卵母细胞、卵巢组织及胚胎的冷冻保存，对于罹患癌症而在放化疗治疗又不可避免的条件下，卵巢组织冷冻与移植(Ovarian tissue cryopreservation and transplantation, OTCT)甚至成为年轻女性及青春期前女孩保留卵巢功能和生育能力的唯一选择[39]。但目前该技术仍需进一步探索。POI患者首选仍是辅助生殖技术(Assisted reproduction technology, ART)及异体卵母细胞捐赠。

5. 结语

本文系统总结了常见自身免疫性疾病如AITD、Addsion病、SLE、RA与POI的相关性，并阐述了自身抗体(抗卵巢抗体、类固醇抗体)、免疫细胞(B细胞、T细胞、巨噬细胞等)、炎症因子(IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α)在自身免疫性POI发生发展中的作用，为自身免疫性POI的病因提供了相关依据。即使近几年对POI的病因进行了许多的探索，许多自身免疫性疾病与POI存在一定的相关性，但仍有半数以上POI的病因尚不明确。POI的治疗主要包括HRT及生育治疗。对于罹患癌症而在放化疗治疗又不可避免的条件下，OTCT甚至成为年轻女性及青春期前女孩保留卵巢功能和生育能力的唯一选择，但该技术仍需进一步探索。

NOTES

^*通讯作者。