13例HIV阴性神经梅毒患者临床特征分析

Clinical and Laboratory Characteristics of Neurosyphilis in 13 HIV-Negative Patients

摘要: 目的：总结分析近年来东营地区人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)阴性神经梅毒(neurosyphilis, NS)患者的临床特点、实验室检查和影像学资料，提高临床医师对神经梅毒的认识和诊疗水平，减少漏诊、误诊。方法：对2012年至2021年就诊于胜利油田中心医院神经内科并诊断为HIV阴性神经梅毒的17例患者的临床资料进行筛选和回顾性分析，并依据《梅毒、淋病和生殖道沙眼衣原体感染诊疗指南(2020年)》对病例资料进行再分析。结果：共有17例患者拟诊神经梅毒，其中确诊13例且临床资料完整，年龄26~88岁，9例为男性。临床分型中，脑实质梅毒8例(61.54%)，脑膜血管梅毒3例(23.08%)，脑脊膜神经梅毒1例(7.69%)，无症状神经梅毒1例。临床症状以认知障碍与精神行为异常最多见。脑脊液白细胞数、蛋白水平不同程度升高。血清及脑脊液梅毒螺旋体明胶颗粒凝集试验(treponema pallidum particle agglutination assay, TPPA)和梅毒甲苯胺红不加热血清试验(toluidine red unheated serum test, TRUST)均为阳性。在接受青霉素或头孢曲松治疗后症状好转。结论：神经梅毒临床表现与影像学表现缺乏特异性，临床工作中应对不明原因的认知障碍及精神行为异常患者做进一步鉴别，减少误诊。

Abstract: Object: To summarize and analyze the clinical characteristics of neurosyphilis (NS) in HIV-negative patients, improving identification of NS by clinical practitioners and reducing missed diagnosis and misdiagnosis. Methods: We retrospectively screened the data of HIV-negative NS patients who were presented in Shengli Oilfield Hospital, and analyzed these information based on Guidelines for Infection of Neurosyphilis, Chlamydia trachomatis and Neisseria tonorrhoeae. Results: There were 17 patients diagnosed as NS, of which 13 were confirmed with complete clinical data, aged from 26 to 88 years old, and 9 patients were male. There were 8 cases of cerebral syphilis (61.54%), 3 cases of meningovascular syphilis (23.08%), 1 case of meningeal neurosyphilis (7.69%) and 1 case of asymptomatic neurosyphilis. Cognitive impairment and psychiatric symptoms were prominent symptoms. We observed increased proteins and white blood cell levels in these patients’ cerebrospinal fluid (CSF). Treponema pallidum particle agglutination assay (TPPA) and toluidine red unheated serum test (TRUST) of serum and CSF in all patients showed positive. Symptoms improved after treatment with penicillin or ceftriaxone. Conclusion: The clinical presentation and radiological appearance in NS patients were lack of specificity. Practitioners should take further differential diagnosis for cases with unexplained cognitive impairment and psychiatric symptoms to reduce misdiagnosis.

1. 引言

神经梅毒是由苍白螺旋体所致的中枢神经系统感染性疾病。病原体在感染过程早期即侵入人体神经系统，多数病原体可被免疫系统清除，仅少数患者可能在梅毒早期或晚期出现神经系统症状[1]。九十年代以来我国梅毒、神经梅毒的患病率呈上升趋势[2]，数据表明2000~2013年三期梅毒发病率年均增长为20.92% [3]，这可能与性思想开放、人口流动及临床检验检查技术的进步有关[4]，其中约半数患者合并HIV感染[2]。神经梅毒可能因病原体侵犯间质组织或脑实质而出现不同的临床表现，容易漏诊误诊。本研究纳入自2012年至2021年就诊于胜利油田中心医院神经内科并诊断为神经梅毒的17例患者，对其临床资料进行判断分析，探讨其临床特点。

2. 临床资料

2.1. 一般情况

17例患者均为HIV阴性，其中，4例缺乏脑脊液TPPA和TRUST结果，13例血清及脑脊液中TPPA与TRUST结果均为阳性，并确诊神经梅毒。13例确诊患者中，年龄分布为26~88岁(54 ± 18岁)，9例为男性(69.23%)，均否认冶游史，否认梅毒、艾滋病感染史。

2.2. 临床表现

13例患者中，6例患者主要表现为认知障碍、记忆力减退，4例有精神行为异常，4例合并有癫痫发作，3例以局灶性缺损症状为首发症状，1例仅表现为头痛，1例无明显不适且查体无明显阳性体征。进行临床分型后，脑实质梅毒病例数最多(8/13例，61.54%)，主要表现为认知障碍、精神行为异常或癫痫发作，但其中1例梅毒树胶肿患者以单侧肢体无力、视力模糊及头痛起病，不符合该类型的一般特点。有3例为脑膜血管梅毒，多表现为局灶性缺损症状。脑脊膜神经梅毒患者仅表现为头痛。见表1。

Table 1. Clinical data of 13 confirmed cases

表1. 13例确诊病例临床资料

临床分型	编号	性别	年龄	临床表现	头颅MRI/CT	脑电图	认知量表
							学历	MMSE	MoCA
I	1	男	56	精神行为异常，癫痫发作	右侧颞顶叶、岛叶斑片状、脑回状T2加权、DWI高信号，RLCA闭塞
	2	男	29	发作性运动性失语	左侧侧脑室旁T2、DWI高信号，LMCA闭塞
	3	男	49	不全运动性失语，头痛	右侧基底节、左侧额叶、胼胝体膝部、双侧额叶及海马、左侧大脑脚及脑桥散在T2高信号，部分强化	基本波率为低中波幅9~10 c/sθ波，各导联可见长程低中波幅θ活动，轻度异常，无明显棘–慢波
II	4	女	31	无不适	无明显异常
III	5	女	54	认知障碍	右侧基底节斑片状T2、DWI加权高信号	大致正常	初中	16
	6	男	50	记忆减退，精神行为异常	脑萎缩	大致正常	中专	17	10
	7	男	77	记忆减退，精神行为异常	左侧半卵圆中心T2、DWI高信号，双侧基底节区、桥脑T2点片状加权高信号		初中	12
	8	男	53	认知障碍，癫痫发作	鞍区偏左低密度，考虑占位(CT)
	9	男	88	视幻觉，认知障碍，癫痫发作	双侧岛叶、右侧丘脑T2加权高信号，ADC信号增高		文盲	11
	10	男	59	记忆减退，精神行为异常	左侧丘脑及放射冠区低密度灶(CT)		大专	24	18
	11	男	70	意识障碍，癫痫发作	双侧额叶白质、半卵圆中心、放射冠、侧脑室旁多发斑片样T2加权高信号	基本波率为低波幅4-7c/sθ波，各导联可见短程低波幅θ活动，重度异常(低平电压)
	12	女	55	右侧肢体无力，视力模糊，头痛	双侧多发结节状T2加权、DWI高信号，并周围明显水肿信号，部分环状、结节状强化(病理提示树胶肿)
IV	13	女	26	头痛	无明显异常		中专	29	22

备注：MMSE简易智力状态检查量表；MoCA蒙特利尔认知评估量表；I脑膜血管梅毒；II无症状神经梅毒；III脑实质梅毒(含梅毒树胶肿)；IV脑脊膜神经梅毒。

2.3. 血清学及脑脊液检查

我院血清及脑脊液梅毒检测采用TPPA和TRUST实验。13例确诊患者中，血清学TPPA及TRUST检查均为阳性，1例患者TRUST滴度达1:128，2例患者TRUST滴度仅为1:1。脑脊液检查中，13例患者TPPA均为阳性，4例TRUST检查为阴性(30.77%)，2例TRUST滴度为1:1，1例TRUST滴度达1:16。脑脊液细胞计数显示，白细胞均在10*10⁶/L以上；脑脊液生化提示有9例蛋白含量高于0.5 g/L (69.23%)，最低蛋白含量仅为0.17 g/L，蛋白含量在1 g/L以上的有5例(38.46%)，其中1例患者蛋白含量达1.7 g/L，但该例TRUST滴度仅为1:4，且细菌及真菌培养、墨汁染色及抗酸染色均为阴性。1例梅毒树胶肿患者血清TRUST滴度仅1:1，脑脊液TRUST阴性。见表2。

Table 2. Serum and cerebrospinal fluid data of 13 confirmed cases

表2. 13例确诊病例血清及脑脊液资料

临床分型	编号	血清		CSF
		TPPA	TRUST	白细胞数/L	蛋白mg/dL	TPPA	TRUST
I	1	+	1:8	57	1023	+	1:4
	2	+	1:128	145	1537	+	1:16
	3	+	1:8	1000	1700	+	1:4
II	4	+	1:4	16	430	+	1:1
III	5	+	1:4	10	419	+	−
	6	+	1:64	100	1652	+	1:8
	7	+	1:16	69	660	+	1:1
	8	+	1:64	39	837	+	1:8
	9	+	1:16	79	170	+	1:4
	10	+	1:32	27	1514	+	1:4
	11	+	1:1	78	240	+	−
	12	+	1:1	49	917	+	−
IV	13	+	1:8	83	517	+	−

备注：TPPA梅毒螺旋体明胶颗粒凝集试验；TRYST梅毒甲苯胺红不加热血清试验；I脑膜血管梅毒；II无症状神经梅毒；III脑实质梅毒(含梅毒树胶肿)；IV脑脊膜神经梅毒。

2.4. 影像学检查

对13例确诊病例行颅脑核磁共振平扫(magnetic resonance, MRI)或CT，必要时完善核磁共振弥散加权成像(diffusion-tensor imaging, MRI-DWI)。按临床分型总结影像学检查结果如下。3例脑膜血管梅毒MRI分别可见局限性脑叶皮层、基底节、脑室旁、脑干散在T2WI高信号，部分区域DWI像弥散受限，MRA提示受累区域相应动脉存在狭窄或闭塞。8例脑实质梅毒MRI分别可见脑叶白质、半卵圆中心、放射冠区及丘脑等区域散在T2高信号，其中1例梅毒树胶肿患者MRI提示双侧多发结节影，T2加权、DWI高信号，病灶周围存在明显水肿，部分环状、结节状强化(图1、图2)。1例无症状神经梅毒及1例脑脊膜神经梅毒MRI无明显异常。见表1。

(A) MRI-T1WI序列 双侧大脑多发均匀低信号结节影；(B) MRI-T2WI序列 双侧大脑半球多发均匀高信号结节影；(C) MRI-DWI序列 双侧大脑半球多发均匀高信号结节影；(D) 增强MRI 多发结节状、环状强化，水肿明显。

Figure 1. MRI manifestations of syphilitic gumma (2019.06.17)

图1. 梅毒树胶肿患者MRI表现(2019.06.17)

(A) MRI-T1WI序列 双侧大脑多发均匀低信号结节影；(B) MRI-T2WI序列 双侧大脑半球多发均匀高信号结节影；(C) MRI-DWI序列 双侧大脑半球多发均匀高信号结节影；(D) 增强MRI 左侧枕叶斑片状异常强化灶。

Figure 2. MRI manifestations of syphilitic gumma (2020.03.10, posttreatment)

图2. 梅毒树胶肿患者MRI表现(2020.03.10，治疗后)

2.5. 诊疗经过

确诊神经梅毒后均予注射用青霉素400万单位静脉滴注q4h，其中1例梅毒树胶肿患者在使用青霉素同时，请神经外科会诊并行大脑病损切除术。首剂青霉素减量，并在静脉滴注青霉素前使用激素以减轻赫氏反应。出院后使用苄新青霉素240万单位肌肉注射接续治疗，每周1次，持续3周。经规范治疗，患者均恢复良好，认知障碍、头痛、癫痫发作等症状较前改善。

3. 讨论

梅毒的临床病程迁延，而神经梅毒可发生在梅毒感染的任何阶段，约占未治疗病例的30% [5]。相关研究发现，神经梅毒在男性及HIV感染队列中有更高的患病率[6]。在疾病早期，神经梅毒更易表现为无症状性梅毒，而病程越长，出现症状性神经梅毒的可能性更高[7]。

梅毒螺旋体可诱发脑内实质组织及间质组织的亚急性或慢性炎症，由于侵犯部位的不同，临床可表现为一系列具有不同神经系统症状的疾病过程[8]。在早期神经梅毒中，常见的症状为脑膜炎、听力或视力下降等颅神经受累的表现及局灶性神经缺损症状，晚期神经梅毒则可表现为认知及精神障碍、步态异常及感觉障碍[9]。各期神经梅毒的症状体征无明显区分，症状及影像学检查均缺乏特异性[10]，因此神经梅毒的初期识别比较困难，临床漏诊、误诊率较高。

目前，神经梅毒的诊断高度依赖于临床表现、梅毒血清学检查及脑脊液确证实验的结合。相对于其他检测方式，脑脊液TPPA实验对神经梅毒具有更好的敏感性[11]；但需要注意的是，由于梅毒螺旋体IgG可透过完整的血脑屏障，因此单纯TPPA实验阳性对神经梅毒的诊断可能特异性较低[12]，对此有研究[13]指出，在采用滴度 ≥ 1:640作为临界值后，TPPA实验的特异性明显升高，神经梅毒的确诊率上升了21.3%。而在非密螺旋体检测方法中，RPR及TRUST实验则具有较高的特异性[14]。我们的经验与数据得出相似的结论，对可疑神经梅毒的患者，完善同期血清与脑脊液TPPA与TRUST实验的临床意义十分重要。临床中有必要将血清及脑脊液TPPA与RPR或TRUST实验相结合，用于识别或排除神经梅毒。

认知障碍与精神行为异常是神经梅毒的重要临床表现之一，高达30%的神经梅毒患者被诊断为麻痹性痴呆[15]。但临床上麻痹性痴呆症状缺乏特异性，鉴别诊断十分困难。有研究[16]称，约17.9%的快速进展性痴呆(rapidly progressive dementia, RPD)可归因为神经梅毒，其他常见的RPD病因包括自身免疫性疾病、肿瘤相关性疾病、朊蛋白病等。我们的数据显示，超过半数的神经梅毒患者因认知障碍就诊，受损的认知域以记忆为主，常合并精神行为异常、多种局灶性神经功能缺损症状或癫痫发作，颅脑CT或MRI往往提示脑实质内存在局灶性异常信号。当中枢神经系统或脑血管受累时，一定程度降低了神经纤维的传导速度，从使脑电波频率变慢出现θ波或δ波等慢波，亦可见棘–慢波，但多无特异性改变[17]。这提示对以RPD起病，合并局灶性神经系统症状且脑电图异常的患者，尤其是中青年患者，应将神经梅毒纳入鉴别诊断。遗憾的是，我们采用的认知测量工具较少，未能将麻痹性痴呆患者受损的认知域进一步统计分析。有研究[19]指出，麻痹性痴呆与早期阿尔茨海默病患者在记忆、语言等方面表现出相似的认知障碍模式，因此，对麻痹性痴呆的认知障碍模式做进一步梳理，可能有助于疾病早期鉴别诊断。

神经梅毒的影像学表现多变，症状性神经梅毒(symptomatic neurosyphilis, SNS)与无症状性神经梅毒(asymptomatic neurosyphilis, ANS)可能具备相似的磁共振特点[19]。研究[20] [21]表明，基于NS的病理学机制，NS在磁共振上通常表现为无特征性的，基底节、脑干、皮层和皮层下区域的缺血性或出血性改变，某些局限性、皮质下的微小病灶可能并无相应神经系统症状；随着病程的延长和脑组织代谢活动受损，疾病晚期可以出现局部或广泛脑组织的萎缩性表现，导致认知功能的明显下降。我们的数据得出相似的结论，大部分SNS患者均可见磁共振上散在分布于脑深部的异常信号，而当类似信号出现于青年患者中时，更应充分考虑神经梅毒的可能性。梅毒树胶肿是更为罕见的NS影像学表现。早期研究[22]表明，树胶肿在男性和年轻患者中更为常见，大多出现在脑组织凸面，磁共振表现为T1序列低信号、T2序列高信号，可伴有强化。我们的病例显示，梅毒树胶肿可以表现为DWI序列弥散受限，并可模拟肿瘤及脓肿病灶。需要注意的是，梅毒树胶肿的出现并不一定与脑脊液梅毒血清学实验结果一致[23]，这为NS的临床诊断增添了难度，因此当鉴别困难时，应及时获得病理学证据，以免延误治疗。

NOTES

^*通讯作者。