中医药治疗癫痫抑郁共病研究进展

Research Progress in the Treatment of Epilepsy Comorbid Depression with Traditional Chinese Medicine

摘要: 癫痫抑郁共病是癫痫患者最常见的情绪障碍共病模式，癫痫抑郁两病病理上互相影响，且抗癫痫药物会加重情绪障碍，抗抑郁药物会加重癫痫发作，综合治疗不理想。中医药在该病治疗上的探索取得了一定的成果，具有多环节、多途径、多靶点的优势作用，且可以降低西药的不良反应，改善患者的共病症状。本研究从临床研究和实验研究两方面，对中医药治疗癫痫抑郁共病进行综述，以期为临床提供参考。

Abstract: Epilepsy comorbid depression is the most common pattern of mood disorder co-morbidity in patients with epilepsy, and epilepsy-depression two diseases pathologically interact with each other, and antiepileptic drugs aggravate the mood disorder, antidepressant drugs aggravate the epileptic seizures, and the comprehensive treatment is not ideal. The exploration of Chinese medicine in the treatment of this disease has achieved certain results, with the advantageous effects of multi-link, multi-pathway, multi-targets, and can reduce the adverse effects of western drugs and improve the co-morbid symptoms of patients. This study reviews the clinical research and experimental research progress of traditional Chinese medicine in the treatment of epilepsy and depression comorbidities, in order to provide clinical reference.

1. 引言

癫痫抑郁共病是癫痫患者最常见的情绪障碍共病模式，中国抗癫痫协会共患病专业委员会2022年版专家共识[1]指出癫痫患者患抑郁症的概率明显高于正常人群，约为正常人群的3倍，且癫痫发作频率与抑郁发生率呈正相关，癫痫控制良好患者共病抑郁概率约为正常人群的2~5倍，癫痫控制不良或复发患者共病抑郁概率可达10倍[2] [3]。Bølling-Ladegaard E等[4]在一项大规模队列研究中明确了抑郁症和癫痫之间存在长期双向关系，在癫痫诊断前后的几年中，抑郁的风险最高，反之亦然，且在整个随访期间患病风险都保持在升高状态。共病抑郁严重影响癫痫患者预后，包括发作控制不平稳、加重抗癫痫药物的不良反应、降低患者治疗的依从性、影响患者生活质量[1]。中医学对痫病与郁证的认识有着丰厚的理论基础和深远的理论渊源，本研究从临床研究和实验研究两方面，对中医药治疗癫痫抑郁共病进行综述，以期为临床提供参考。

2. 临床研究

2.1. 中医证候特征

辨证是中医学认识、诊断、治疗疾病所独特的途径和方法。通过对癫痫抑郁共病患者临床症状的收集、提取和总结，并根据中医证候学归纳其病因病机，从而为临床治疗提供依据。王秋[5] [6]通过多中心研究纳入130例癫痫抑郁共病患者进行中医症状特征分析，总结出以肝为核心，以气郁为基础，兼顾脾、心、肾三脏虚损性的病机特征，依据关联规则归纳出肝郁化火、肾虚肝郁、肝郁脾虚、胆郁痰扰、心脾两虚五种证型。吴犀翎[7]等通过纳入156例癫痫抑郁共病患者进行聚类分析，提出该病以气滞、痰凝为核心病机，以肝郁痰凝、精髓亏虚、心脾两虚为常见证型。张青[8]等通过209例成年癫痫患者的横断面研究，从中医体质学说出发，发现“气虚质、气郁质”的癫痫患者更容易伴发抑郁，并提出从痰、气、郁论治癫痫抑郁共病。由此可见，癫痫抑郁共病是以气机郁滞，痰浊内生，流窜脏腑，上扰神志，久之耗伤精气血而导致脏腑阴阳气血失调。

2.2. 中药汤剂、成药

基于癫痫抑郁共病的中医证候，以中药汤剂、中成药等作为治疗的主要干预手段进行临床研究，多从疏肝理气活血、化痰解郁泄浊、补益心脾肝肾出发[9]，体现了中医药多靶点治疗复杂疾病的优势。

2.2.1. 柴胡加龙骨牡蛎汤加减

常瀛[10]对癫痫抑郁共病(肝郁痰凝型) 60例患者在常规抗癫痫药物(AEDs)基础上采用自拟加味柴胡龙骨牡蛎汤(原方加天麻、地龙、石菖蒲、五味子)，经过12周治疗，患者汉密尔顿量表(HAMD评分)显著降低，癫痫发作控制率76.7%，中医证候疗效83.3%，提示加味柴胡龙骨牡蛎汤可以有效控制共病患者癫痫发作程度和频率，改善情绪障碍症状。此方从肝论治，从痰、瘀、风、热、惊入手，平肝息风止痛，豁痰清热定惊，补肾宁心安神，以达和解痰瘀之效。

孙嘉骏[11]对癫痫抑郁共病(肝郁痰凝型)60例患者在AEDs基础上采用自拟柴胡定痫汤(柴胡加龙骨牡蛎汤去铅丹加石菖蒲、天麻、炒白术、炒白芍、川芎、当归、生地)，8周治疗后患者抑郁改善总有效率83.3%，癫痫发作控制总有效率90%，并可有效改善患者长程脑电图异常结果，表明柴胡定痫汤的综合疗效优于盐酸度罗西汀肠溶胶囊(欧欣妥)。该方基于“肝郁脾虚痰凝”从“痰、郁、虚”论治，强调“治肝、治痰”，在柴胡加龙骨牡蛎汤基础上加用豁痰、祛风、柔缓之品，达到息风平惊开窍、疏肝祛痰补虚之效。

2.2.2. 逍遥散加减

全淑林[12]等对60例癫痫抑郁共病患者在AEDs基础上，治疗组采用逍遥散加味(逍遥散加黄芪、香附、郁金、川芎；心情急躁加黄连、栀子；失眠严重加龙骨、牡蛎)，对照组采用盐酸帕罗西汀片，经过2个月治疗，HAMD评分治疗组(8.56 ± 3.91)分、对照组(14.20 ± 4.34)分，抗抑郁药副反应量表(SERS评分)治疗组(1.1 ± 0.41)分、对照组(6.0 ± 2.31)分，治疗组患者总有效率、整体症状缓解程度及药物安全性较对照组更优(P < 0.05)，表明逍遥散加味的综合疗效优于盐酸帕罗西汀片，且副作用更小。该方基于肝疏失职、脾运失常、心神失养，从气血痰瘀为标、气阴两虚为本组方，以达疏肝解郁、活血养阴、补中益气之效。

2.2.3. 柴胡疏肝散加减

何坤梅[13]对60例癫痫抑郁共病患者(肝郁痰凝型)在AEDs基础上，治疗组给予加味柴胡疏肝汤(柴胡疏肝散原方加石菖蒲、全蝎、胆南星、姜半夏、茯苓)，对照组给予盐酸帕罗西汀片(赛乐特)，经过12周治疗后，HAMD评分显著降低，生活质量量表(QOLIE-31)评分显著升高，癫痫发作控制率治疗组83.3%、对照组60.0%，中医证候疗效显著改善，药物安全性分析治疗组不良事件较对照组更少，治疗组患者整体症状改善及药物安全性明显优于对照组(P < 0.05)。表明加味柴胡疏肝汤的综合疗效优于盐酸帕罗西汀片(赛乐特)，且副作用更小。该方基于肝郁痰凝病机，从化痰解郁入手，兼顾虚实，组方加味柴胡疏肝汤，以达疏肝解郁、柔肝缓急、理气活血、涤痰开窍、健脾益气、平肝息风之功效。

黄小波[14]等对111例癫痫抑郁共病患者在AEDs基础上，治疗组采用化痰解郁法(柴胡疏肝散汤剂加黄连、胆南星、半夏)，对照组给予盐酸帕罗西汀，经过12周治疗后，中医证候疗效治疗组71.93%、对照组46.29%，HAMD评分均降低，QOLIE-31评分均升高，治疗组患者整体症状改善及各项指标明显优于对照组(P < 0.05)。表明化痰解郁法的综合疗效优于盐酸帕罗西汀。化痰解郁法基于气滞、痰凝选用柴胡疏肝散，并在此基础上加用黄连、胆南星、半夏以清热化痰，诸药相配肝郁得疏，气血兼顾，血脉得调，神明得安，共奏化痰解郁之功。

2.2.4. 柴胡桂枝汤加减

张晓敏[15]等对48例癫痫抑郁共病患者分为两组，均使用拉莫三嗪作为常规治疗，治疗组加用柴胡疏肝汤(柴胡桂枝汤原方，合四物汤，加生龙骨、生牡蛎、钩藤)，经过12周治疗后，两组脑电及肝肾功无明显改变；治疗组去甲肾上腺素(NE)及5羟色胺(5-HT)水平显著升高，对照组不明显；两组癫痫控制良好患者的HAMD评分均降低；癫痫控制不佳患者治疗组HAMD评分降低，对照组不明显且部分患者升高；两组癫痫控制总有效率治疗组87.5%、对照组58.3%；两组抗抑郁治疗总有效率治疗组87.5%、对照组58.3%；QOLIE-31评分两组均较前升高；治疗组患者整体症状改善及各项指标明显优于对照组(P < 0.05)。表明柴胡疏肝汤辅助治疗优于拉莫三嗪单药治疗。柴胡疏肝汤可以提高外周血NE、5-HT的水平，直接发挥抗抑郁作用，并通过提高单胺类物质水平减缓致痫灶点燃的易化作用，从而减缓癫痫发作的易感性和严重程度。该方以肝郁为基点，选用柴胡桂枝汤为底方和解少阳，疏肝解郁化痰，合用四物汤补血养肝柔肝，加生龙骨、生牡蛎、钩藤以镇惊平肝清热敛阴，全方共奏舒肝养肝、柔肝养血及化痰之功效[15]。

2.2.5. 乌灵胶囊

乌灵胶囊，主要成分为乌灵菌粉，具有补肾健脑、清心化痰、养心安神的功效。郑文权[16]等对27例癫痫抑郁共病患者在AEDs基础上加用乌灵胶囊，经过12周治疗，14例HAMD评分显著降低，较服药前癫痫发作次数显著减少，治疗后患者整体症状缓解程度较治疗前更优(P < 0.05)。表明乌灵胶囊可以有效改善患者情绪障碍问题，减少癫痫发作。关立峰[17]等对162例癫痫抑郁共病患者在AEDs基础上，治疗组(84例)采用乌灵胶囊，对照组采用西酞普兰片，经过16周治疗后，癫痫发作控制总有效率治疗组44.4%、对照组18.2%，说明乌灵胶囊在抗癫痫方面具有一定协同作用，能够进一步减少癫痫发作频率，降低脑损伤风险；HAMD评分两组相比无统计学差异，但是较治疗前均明显降低，说明乌灵胶囊具有良好抗抑郁作用；认知功能治疗组较前提高，对照组改善不明显，说明乌灵胶囊在一定程度上可以改善患者认知，具有一定健脑功效。表明乌灵胶囊与西药相比更优，可以协同抗癫痫发作、抗抑郁、改善认知。

2.2.6. 舒肝解郁胶囊

舒肝解郁胶囊，主要成分为贯叶金丝桃、刺五加，具有疏肝解郁，健脾安神的功效。黄雨兰[18]等对63例癫痫合并轻中度抑郁患者在AEDs基础上，治疗组(32例)给予舒肝解郁胶囊，经过3个月治疗后，治疗组癫痫发作频率明显减少、QOLIE-31评分治疗组显著升高，两项指标均优于对照组，说明舒肝解郁胶囊在抗癫痫方面具有一定协同作用，能够进一步减少癫痫发作频率，提高患者生活质量。抑郁评分PHQ-9治疗组较前显著降低，对照组较前无差异，说明舒肝解郁胶囊具有良好抗抑郁作用。两组药物不良反应发生率及生化指标无统计学差异，说明加用舒肝解郁胶囊无明显毒副作用，安全性高。徐家萍[19]等观察136例癫痫抑郁共病患者，治疗组(68例)采用舒肝解郁胶囊和开放性疗法，对照组仅给予开放治疗，经过3个月治疗，癫痫发作次数、QOLIE-31评分、HAMD评分均显著改善，且较对照组更优。张琛启[20]等对84例癫痫共病抑郁焦虑患者在AEDs基础上，A组(45例)采用枸橼酸坦度螺酮胶囊，B组采用舒肝解郁胶囊，经过12周治疗后，两组癫痫发作频率均较前明显下降，组间无差异；抑郁量表C-NDDI-E评分均显著降低，较A组更优；QOLIE-31评分均明显改善；无明显不良反应事件。说明舒肝解郁胶囊治疗癫痫抑郁共病疗效显著，安全性好，抗抑郁作用明显，可减缓癫痫发作频率。潘红珊[21]等对136例癫痫抑郁共病患者在AEDs基础上，治疗组(68例)给予舒肝解郁胶囊，对照组给予艾司西酞普兰，经过8周治疗后，治疗组SDS评分与HAMD评分、不良反应发生率较对照组更优(P < 0.05)，说明舒肝解郁胶囊安全性好，抗抑郁作用明显，较西药更优。舒肝解郁胶囊治疗癫痫抑郁共病是有效可行的，对减少癫痫发作、减轻抑郁症状具有积极意义，且无明显毒副作用，安全性良好，可以有效改善患者生活质量。

2.2.7. 圣·约翰草提取物片

圣·约翰草提取物片(路优泰)，主要成分为圣·约翰草的干燥提取物300 mg，其中贯叶金丝桃素含量不少于9 mg，总金丝桃素含量不少于0.4 mg，适应症为抑郁症、焦虑和/或烦躁不安。顾爱华[22]等对56例癫痫抑郁共病患者在AEDs基础上均加用圣·约翰草提取物片，经过4周治疗后，癫痫发作频率无一例增加，有5例频率减少；HAMD评分、改良爱丁堡–斯堪的那维亚量表(MESSS)均改善，有效率达96.43% (54例)；无明显不良反应事件发生。说明圣·约翰草提取物片在治疗癫痫抑郁共病方面，能够有效减轻患者抑郁症状，并且不加重患者癫痫发作，甚至在一定程度上可以降低癫痫发作频率(可能与其有效抗抑郁有关)，药物安全性高，无明显毒副作用，对癫痫抑郁共病患者具有积极意义。

2.2.8. 自拟方

宋秋云[23]对96例癫痫抑郁共病患者在AEDs基础上，对照组采用心理疏导治疗，治疗组(51例)采用心理疏导和解郁定痫汤(全蝎、蜈蚣、地龙、僵蚕、胆南星、钩藤、白芍、石菖蒲、郁金、川芎、牛膝、柴胡、枳壳、香附、首乌藤、酸枣仁、生龙骨、生牡蛎、生甘草)，经过3个月治疗后，治疗组症状明显改善、抑郁量表SDS评分明显降低、总有效率88.24%，三项指标均优于对照组(P < 0.05)，说明解郁定痫汤可以有效改善共病患者临床症状并减轻抑郁状态，无加重或诱发癫痫的不良反应。该方组方从“惊、风、痰、瘀”互阻出发，论治以疏风化痰、活血解郁定惊为主，诸药共奏镇惊、熄风、化痰、祛瘀之功。

2.3. 中药结合西药

临床采用中西医结合治疗癫痫抑郁共病，是以中药加西药联合治疗为主要手段，中药制剂一方面增加西药抗癫痫抗抑郁的协同作用，另一方面在一定程度可以减缓西药的不良反应，充分发挥了中药制剂的独特优势。石欢[24]等对72例癫痫共病焦虑抑郁患者在AEDs基础上，治疗组(36例)给予舒肝解郁胶囊及枸橼酸坦度螺酮联合用药，对照组仅给予枸橼酸坦度螺酮，经过2周治疗，临床总疗效、QOLIE-31评分、5-HT及多巴胺(DA)水平均高于对照组(P < 0.05)；抑郁CES-D评分显著低于对照组(P < 0.05)；无明显不良反应发生，组间无差异。说明舒肝解郁胶囊联合枸橼酸坦度螺酮治疗癫痫共病焦虑抑郁在改善抑郁、生活质量、提高5-HT及DA水平方面明显优于枸橼酸坦度螺酮单药治疗，且不增加不良反应。朱晓玲[25]对104例癫痫合并抑郁障碍患者，治疗组(52例)用舒肝解郁胶囊联合奥卡西平片，对照组仅用奥卡西平片，经过18周治疗，治疗组临床总疗效、QOLIE-31评分高于对照组(P < 0.05)；HAMD评分显著低于对照组(P < 0.05)；两组不良反应发生率无差异。说明舒肝解郁胶囊联合奥卡西平片能够更好地改善患者抑郁症状和控制癫痫发作，提高生活质量，较单用奥卡西平片有更优的有效性和安全性。王伟涛[26]对75例癫痫合并焦虑抑郁患者在AEDs基础上，治疗组(25例)用抗痫煎剂(石菖蒲、半夏、三七、天麻、钩藤、地龙)联合氢溴酸西酞普兰片，观察组(25例)仅用氢溴酸西酞普兰片，对照组(25例)仅用基础抗癫痫治疗，经过6周治疗，治疗组癫痫发作控制率、脑电图改善、HAMD评分均优于观察组和对照组(P < 0.05)。说明抗痫煎剂联合氢溴酸西酞普兰片较单用氢溴酸西酞普兰片，能够更好地改善抑郁症状和控制癫痫发作。王小蓉[27]等对102例癫痫抑郁共病患者在AEDs基础上，治疗组(51例)给予舒肝解郁胶囊和帕罗西汀联合用药，对照组仅给予帕罗西汀，治疗后HAMD评分、QOLIE-31评分较对照组显著改善(P < 0.05)，说明舒肝解郁胶囊联合帕罗西汀在抑郁症状缓解、提高生活质量上较单用帕罗西汀更优，且无明显不良反应。赵锦华[28]等通过乌灵胶囊与帕罗西汀联合用药治疗癫痫抑郁共病患者40例，治疗后临床有效率、HAMD评分、PHQ-9评分较对照组更优(P < 0.05)，说明乌灵胶囊联合用药较单用帕罗西汀能够更好地改善患者抑郁症状和控制癫痫发作，有效性和安全性更高。

2.4. 针刺

伊秋悦[29]通过辨证选穴(百会、印堂、合谷、太冲、内关、神门、三阴交)针刺治疗癫痫后抑郁(肝气郁结证)患者30例，对照组30例患者口服盐酸帕罗西汀片(赛乐特)，治疗后抑郁量表HAMD、NDDI-E、HADS-D、TCMSSS均较对照组明显改善(P < 0.05)，说明针刺治疗可以多途径、多靶点、多环节改善患者抑郁症状，规避药物口服的不良反应。王志坚[30]等通过辨证选穴并给予电针，主穴百会、三阴交、印堂、水沟、丰隆，配穴神门、颞前线、本神、额中线等，配合丙戊酸钠治疗青少年癫痫伴发抑郁状态患者40例，对照组40例仅使用丙戊酸钠，治疗4周后治疗组临床有效率、HAMD评分、癫痫发作次数、平均病程及住院天数均较对照组明显改善(P < 0.05)，说明针刺联合电针治疗可以协同AEDs控制癫痫发作并改善患者抑郁症状，缩短住院时间，提高青少年生活质量。陈春鹏[31]等在原AEDs基础上通过治疗癫痫伴抑郁障碍患者70例，治疗组33例采用四神针(前顶、后顶及两侧络却穴)联合乌灵胶囊，对照组35例给予艾司西酞普兰片，治疗12周后两组HAMD评分及PSQI评分、癫痫发作次数均降低，在癫痫控制和总有效率上组间无差异(P > 0.05)，说明针刺联合中成药治疗与单纯西药治疗疗效相当，可作为常规首选治疗手段。蔡娴珊[32]等在AEDs基础上采用醒脑开窍针法(人中、百会、印堂、三阴交、内关)治疗30例癫痫后抑郁障碍患者，较口服氟西汀对照组，HAMD、QOLIE-31评分显著改善(P < 0.05)，说明醒脑开窍针法可显著缓解抑郁症状，提高生活质量，其精髓在调神、醒神、通调气血阴阳平衡，从而达到气复神调的目的。钟寅燕[33]等在此基础上研究，发现醒脑开窍针法可以有效提高癫痫后抑郁障碍患者血清NE、DA和5-HT水平，从而发挥抗癫痫、抗抑郁的作用。罗海龙[34]等通过调整阴阳理论给予电针丰隆、水沟、百会、印堂、三阴交等治疗43例癫痫共病抑郁患者，与口服拉莫三嗪的42例对照组比较，治疗组有效率88.37%，较对照组69.09%有统计学意义(P < 0.05)，说明电针可以有效控制癫痫，改善抑郁症状。杨海涛[35]以气街理论为指导针刺人迎、风府、天柱等治疗30例癫痫患者，从气机通调、气血平和角度提高癫痫患者生活质量，改善癫痫患者抑郁情况。

2.5. 中医康复

刘小玲[36]、徐娇[37]等从中医康复护理的角度出发认为治疗癫痫抑郁共病患者，着重身心同治，强调全面护理干预，并以辨证论治为原则，在西药基础上辨证使用中药，同时给予饮食、精神、按摩推拿、运动功法等中医特色康复护理干预，促进患者气血顺畅、脾健祛湿等，提高患者机体免疫力，可以显著降低患者癫痫发作次数，缩短发作持续时间，减缓发作严重程度，并且显著改善患者抑郁及躯体化症状，缓解疏导压力，提高患者治疗依从性和信心，尽快回归社会生活，减少住院时间。

3. 实验研究

大量的研究表明，癫痫与抑郁之间存在共同的病理机制[38]，实验研究旨在通过探讨复方制剂的作用机制为中医药治疗癫痫抑郁共病提供分子生物学层面的科学依据。王越[39]等研究发现柴贝止痫汤能够通过下调慢性颞叶癫痫–抑郁共病模型大鼠大脑皮层5-HT转运体(5-HTT)，上调海马5-HTT，以及上调大脑皮层和海马中5-HT受体(5-HT1AR)的表达水平，改善大鼠抑郁行为。刘冲冲[40]研究发现柴贝止痫汤可以缓解患者癫痫发作频次和严重程度，并改善抑郁状况，并提示相关机制可能与有效降低患者血清中炎症因子Ⅰ-309、IL-11、MIG水平有关；柴贝止痫汤及入血成分α细辛醚、贝母素甲分别联合卡马西平(CBZ)具有促进海人酸(KA)致痫大鼠脑内10,11-环氧化卡马西平(CBZE)含量增加、保护海马神经元的作用，提示相关机制可能与降低海马P-gp、Mdrla/b mRNA表达、抑制海马Iba-1激活有关。韦理萍[41]等研究对氟西汀抵抗的颞叶癫痫(TLE)相关性抑郁样行为，提示柴胡疏肝汤可能是通过抑制外周及中枢IL-1β表达，正常化失调的HPA轴，增强中缝–海马通路5-HT转运来改善抑郁；蔡伦[42]等同样发现柴胡疏肝汤可以通过抑制外周血IL-1β和IL-6表达，正常化色氨酸(TRY)代谢通路，来改善TLE相关性抑郁。杨萍[43]-[45]团队研究发现柴胡龙骨牡蛎汤、柴胡疏肝散、加味四逆散能提高癫痫合并抑郁大鼠海马齿状回的神经发生及神经元存活率，抑制细胞凋亡，改善抑郁症状。任志军[46]-[50]团队发现柴胡疏肝汤高、中剂量具有下调慢性颞叶癫痫–抑郁共病模型大鼠海马中IL-1β、IL-6、TNF-α mRNA表达，促进5-HT生成，抑制脑吲哚胺2,3-双加氧酶1 (IDO1)的激活，减少大鼠痫性发作次数，改善抑郁行为的作用。

4. 总结与展望

越来越多的临床研究和实验研究为中医药治疗癫痫抑郁共病提供可视化的科学依据，中医药不仅具有协同抗癫痫、抗抑郁作用，同时不增加不良反应，甚至在一定程度降低抗癫痫药物加重抑郁、抗抑郁药物加重癫痫的副作用，在提高患者生活质量、治疗依从性、治疗信心上有独特优势。目前，癫痫抑郁共病病因病机、证候分型、诊断标准逐渐完善，并逐渐形成了以中医药为主导的中西医结合诊疗模式，但仍需要更多的基础研究以及多中心大样本长期的临床研究，为中医药的临床实践提供高级别的循证依据。

NOTES

^*通讯作者。