肺癌患者合并肺栓塞的危险因素分析

Analysis of Risk Factors for Pulmonary Embolism in Lung Cancer Patients

摘要: 肺癌是目前临床最常见且危害最大的恶性肿瘤之一，静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)是其常见的并发症，VTE包括深静脉血栓形成(deep venous thrombosis, VTE)和肺栓塞(pulmonary embolism, PE)，大量研究表明，肺血栓栓塞(Pulmonary thromboembolism, PE)是肺癌患者住院期间除癌症本身以外的第二大死亡原因，病死率增加2~8倍，同时严重影响患者的生存时间及治疗费用，肺腺癌是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)中VTE发生率最高的病理分型。但由于症状和体征缺乏特异性，临床上仅约1/4的患者有典型的“三联征”表现，即同时出现呼吸困难、咯血和胸痛，故症状缺乏特异性，难以识别，临床中易造成误诊和漏诊，对病人的生命安全构成极大的威胁，是肺癌患者预后不良的标志之一，故而对于肺癌病人发生肺栓塞的准确预测至关重要。本综述主要侧重于阐述肺腺癌患者形成PE的危险因素分析及相关治疗进展。

Abstract: Lung cancer is currently one of the most common and harmful malignant tumors in clinical practice, and venous thromboembolism (VTE) is a common complication. VTE includes deep venous thrombosis (VTE) and pulmonary embolism (PE). Numerous studies have shown that pulmonary thromboembolism (PE) is the second leading cause of death in lung cancer patients during hospitalization, after the cancer itself, with a mortality rate that increases by 2~8 times. At the same time, it seriously affects the patient’s survival time and treatment costs. Adenocarcinoma of the lung is a pathological classification with the highest incidence of VTE in non-small cell lung cancer (NSCLC). However, due to the lack of specificity in symptoms and signs, only about 1/4 of patients in clinical practice have typical “triad” symptoms, which include difficulty breathing, hemoptysis, and chest pain. Therefore, the symptoms lack specificity and are difficult to identify, which can easily lead to misdiagnosis and missed diagnosis in clinical practice, posing a great threat to the patient’s life safety and being one of the indicators of poor prognosis in lung cancer patients. Therefore, accurate prediction of pulmonary embolism in lung cancer patients is crucial. This review mainly focuses on the analysis of risk factors for PE formation in patients with lung adenocarcinoma and related treatment progress.

1. 流行病学

在癌症患者中，静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)是一种持续的全球健康负担，是肺癌患者除癌症进展以外第二死亡原因，死亡人数持续上升。大量研究表明，癌症患者发生VTE的风险显著增加，比普通人群高7~9倍。胰腺癌、脑癌、胃癌和卵巢癌是VTE发生风险最高的恶性肿瘤[1] [2]，其次是肺癌，但在日常临床工作中，由于肺癌的发病率较高，肺癌患者中VTE事件发生的绝对数量要明显高于其他癌症，其中，肺腺癌又是非小细胞肺癌中VTE发生率最高的病理类型。此外，大量研究表明肺腺癌是患者发生肺栓塞的独立危险因素，尤其是癌症分期达II期及以上患者发生率更高。

2. 发生机制

根据病理生理学Virchow三要素(也称Virchow三角)，考虑血栓形成符合以下三个基本条件或因素。(1) 血流淤滞：肿瘤实质对血管压迫、手术，以及晚期消耗状态、恶病质的肺癌患者长期卧床、活动减少等均可改变血流状态，导致血流淤滞。(2) 血管内皮损伤：肿瘤细胞可直接侵入血管，引起血管壁损伤、内皮剥脱或直接形成血栓；另外，肿瘤治疗过程中静脉置管、手术、化疗、放疗、靶向治疗等其他用药及干预也会引起血管内皮的损伤。(3) 高凝状态：1868年Trousseau发现静脉血栓栓塞与恶性肿瘤密切相关。恶性肿瘤会分泌释放粘蛋白及促凝物质，如肿瘤促凝物质(cancer pro-coagulation, CP)、组织因子(tissue factor, TF)、纤溶酶原激活物抑制物-1 (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)、人纤维介素2 (human fibrinogen-like protein2, HFGL2)等，破坏血管内皮，导致组织损伤，进而激活凝血系统；此外，手术、化疗等治疗手段干预及相关处理后卧床所致的运动量下降也可导致机体高凝状态[3] [4]。有关研究显示，肺腺癌合并VTE的发生也和相关基因突变表达有关，如EGFR基因突变患者VTE发生率要高于EGFR基因未突变者，肺腺癌EGFR突变阳性率达到56%。

3. 危险因素

3.1. 患者自身危险因素

3.1.1. 年龄

年龄越大，癌症相关的VTE发生率越高，现已有大样本回顾性研究显示，年龄 > 66岁是发生PE的潜在危险因素[5]。这可能与老年患者的基础疾病(如老年患者高发高血压、糖尿病等疾病)、不良生活习惯或活动量下降等因素相关。

3.1.2. 性别

目前大多数肺癌研究中尚未显示出性别对VTE发生风险的重要影响[6]。有研究结果表明，性别对肺癌、结直肠癌、胰腺癌、血液系统肿瘤及胃癌患者VTE发生的影响无明显差异[7]。

3.1.3. 种族

有研究表明，与黑人患者相比，亚洲人及白种人的VTE发生率较低[8]，可能与不同种族各基因表达及当地经济、医疗水平相关，但仍缺少研究数据，机制尚未明确。

3.1.4. 其他

多项研究证明，高Hb (Hb > 140 g/L)、肥胖(BMI ≥ 30 kg/m²，既往慢性阻塞性肺疾病[9]病史、静脉血栓形成或PE病史都是肺癌合并PE的危险因素。吸烟是肺癌的主要危险因素之一，也是老年肺癌患者发生PE的危险因素之一，但原理研究不一[9]-[11]。值得一提的是，有研究显示，吸烟虽然是肺癌及PE两种疾病的高危因素，却未被证明会增加肺癌合并PE的发生率；但也有研究显示，长期吸烟的老年肺癌患者，发生急性非大面积肺栓塞的危险性更大[12]。

3.2. 肿瘤本身相关危险因素

3.2.1. 组织学模型

肺癌可分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)两种类型。NSCLC约占80%~85%，包括鳞癌、腺癌、大细胞癌3种主要亚型。其中多项研究表明，腺癌是发生PE的独立危险因素[13]。有研究表明，肺癌各种亚型合并PE的发生率从高到低依次为：腺癌，鳞癌，小细胞癌，大细胞癌。这可能与腺癌细胞分泌大量粘蛋白及促凝物质有关[14]。

3.2.2. 分期

在肿瘤分期中，III~IV期肺癌被认为是发生PE的危险因素[15]，有研究显示III~IV期肺癌患者发生肺栓塞的风险是I~II期患者的2.97倍[16]。这可能与晚期肺癌患者凝血酶、肿瘤促凝因子和细胞因子表达水平较高，发生凝血障碍和血栓形成的危险性增加有关[17]；也可能与凝血时间相对缩短、纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1)水平升高有关[18]。

3.2.3. 基因突变

有研究显示，在3种常见的肺癌基因变异(EGFR突变、KRAS突变、EML4/ALK重排)中，EML4/ALK重排被认为是PE发生的高危因素[19]，而EGFR、KRAS突变则并未表现出与PE有显著相关性[20]。但也有研究表明，EGFR野生型与VTE风险增加相关，EGFR野生型患者的VTE风险比EGFR突变型高1.81倍，其定论与机制尚未明确。

附：表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)；鼠类肉瘤病毒致癌基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene, KRAS)；棘皮动物微管相关蛋白4/间变性淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule associated protein-like 4/anaplastic lymphoma kinase, EML4/ALK)。

3.3. 治疗相关危险因素

3.3.1. 手术

国内外研究显示，无论术前是否进行预防性抗凝治疗，手术均为恶性肿瘤患者发生术后VTE的危险因素，患者发生PE的风险都很高[21]。在接受手术治疗的患者中，术后初期是PE的高发期，1个月内发生的风险约为1.3%。此外，接受全肺切除术的患者发生PE的概率比接受肺叶或节段切除术的患者更高。此外有研究表明，术中发生低体温以及术后住院期间呼吸机使用时间 > 3 d均是胸部恶性肿瘤患者术后住院期间发生VTE的独立危险因素[22]。

3.3.2. 中心静脉导管(Central Venous Catheter, CVC)

CVC是放置于大静脉中的一种血管内管，用途广泛，包括测量中心静脉压、建立输液通道、长期肠外营养、血液透析及肿瘤化疗等。有一项研究发现PICC是CVC增加VTE发生风险的2.6倍[23]。从患者自身、导管自身、血流动力学各因素来看，CVC增加PE风险可能与穿刺损伤血管内皮、置管管路受压扭曲、置管后活动减少等因素有关。

3.3.3. 化疗

化疗是明确的肺癌合并PE的危险因素，尤其是含铂类药物的化疗方案，机制可能与直接损伤血管内皮，并且可以通过依赖蛋白质二硫键异构酶中的二硫键形成机制，参与组织因子的激活，进而增加促凝血活性有关[24]。研究显示，接受化疗治疗的肺癌患者合并VTE的风险是非化疗肺癌患者的6~7倍，合并PE的风险约为其他患者的5.35倍，目前常使用的抗血管生成药物如贝伐珠单抗较传统药物更易引起血栓，机制可能与药物导致PAI-1的大量表达有关[18]。此外，现有研究显示，肺癌患者治疗方案中的免疫治疗与VTE形成也有关联[25]。

3.4. 其他危险因素

有研究发现，下肢静脉曲张是肺癌发生VTE的危险因素。单因素分析显示，低蛋白血症与肺癌相关VTE的风险增加有关[26]。

4. 生物标志物

4.1. D-二聚体(D-Dimer, D-D)水平

D-二聚体是血栓形成公认的生物标志物，它是在纤维蛋白凝块被纤维蛋白溶解后降解形成的，并反映了凝血系统的活化。在临床工作中，D-二聚体的升高常常用于可疑VTE的辅助诊断，且D-D水平在正常范围内时，可帮助排除凝块的存在。D-D水平与肺栓塞病情严重程度及预后联系紧密，并有前瞻性研究发现，肺栓塞风险较低者呈现低D-D水平[27]。有研究示，急性PE患者D-D水平与肺栓塞严重指数(pulmonary embolism severity index, PESI)呈正相关[28]，即D-D对APE危险分层有意义[27]。但在其他疾病中，如感染、创伤、充血性心力衰竭以及房颤的患者中也能观察到D-D水平升高，但D-二聚体值正常是具有良好的肺栓塞阴性预测价值的指标。

4.2. 乳酸脱氢酶(Lactate Dehydrogenase, LDH)

LDH属于糖酵解酶的一种，一般包含于心肌酶谱及肝功能检查中，是临床上常用的一项检查指标，对人体内组织细胞的能量代谢有重要的作用，临床上很多疾病，如心肌损伤、肝细胞损伤、恶性肿瘤及严重感染等情况出现，会使该数值升高。此类研究相对较少，但仍有研究发现LDH对确诊肺栓塞有一定参考意义[29]。APE患者体内LDH等血清酶学及心肌标志物等指标显著升高，且升高程度与栓塞面积成正比[30]，因此可作为检测APE的有效指标。

4.3. 肿瘤标记物

肿瘤标志物是一类在肿瘤细胞或者肿瘤相关细胞中产生或升高的物质，通常可在患者血液、尿液、组织或其他体液中被检测到，与肿瘤发生发展密切相关。部分研究提出肿瘤标志物与VTE有密切关联[23] [31]。有研究指出，CA19-9、CA125、CEA在不同程度的恶性肿瘤(如妇科恶性肿瘤)合并VTE患者中有明显统计学差异[32]，在临床工作中，对于肿瘤分期较晚的患者，可适当提高检测频率。也有部分学者针对肿瘤标志物对肺癌合并PE患者的预测意义进行研究，但总体较少，研究机制不明且结论不一。

4.4. 炎症反应

炎症反应已被证实在VTE中起重要作用，机制可能与促炎细胞因子诱导凝血组织因子激活凝血有关。近年来大量研究指出，肺栓塞患者的NLR明显高于无肺栓塞患者，且相对于单纯的白细胞计数来说，是更有意义的血管炎症指标。有研究同样得出上述结论，但该实验得出NLR对肺癌合并APE患者诊断敏感性为69.57%，特异性为64.41%，对预测APE价值不高[29]。此外，该实验研究D-D、LDH、HBDH与NLR这四项指标联合分析，特异性较前升高至86.44%，故联合检测可作为诊断APE的预测指标[29]。此外，Wang等[33]研究也表明NLR可作为APE患者预后的预测因子，有学者发现肺栓塞患者的NLR明显高于无肺栓塞患者。并有研究明确指出，血液计数分析的参数(白细胞和血小板计数升高和血红蛋白降低)已被证明在VTE风险预测中是有用的[34]。

5. 治疗与预防

多年来，国际指南推荐低分子量肝素(LMWHs)作为肺癌合并肺栓塞的一线治疗方法。有研究指出，对于老年患者，使用低分子肝素钙合并利伐沙班对患者行抗凝，治疗效果显著[35]。多项研究表明，上述二药联用，对于肺癌合并急性PE患者，临床治疗效果显著，可有效改善患者相关血气指标和凝血功能，且安全性可[36]，并可有效缩短症状消失时间，改善肺功能和血管内皮功能，减少不良反应发生[37]。有Meta分析示，预防性抗凝治疗并不能改善肺癌患者的预后，反而会增加患者出血风险，因此，个体化的治疗对患者是非常重要的[38]。研究显示，与华法林等维生素K拮抗剂相对比，低分子肝素在预防血栓复发方面具有更大的治疗效果，且出血风险更低[39]。肿瘤负荷较重的患者，如CEA升高、恶性胸腔积液、原有病灶扩散转移，在抑制肿瘤细胞本身的所有手段可能有助于治疗肺栓塞。

6. 展望

目前与肺癌与肺栓塞的相关研究较多，肺癌合并PE的机制复杂，涉及多种促凝物质、信号通路及突变基因等。年龄、肥胖、基础疾病、癌症亚型、癌症晚期、手术、化疗等治疗对肺癌患者合并发生肺栓塞有不同程度的干预及影响。PE作为一种严重的，具有高发病率及死亡率的疾病[40]，年发病率为60~70人/10万人，APE在发病1个月以内的总体死亡率超过10%，因肺癌患者体内处于高凝环境、血流淤滞、肿瘤细胞分泌粘蛋白及其他肿瘤促凝物质等因素，PE发生率更高。现已有学者研究指出生物标志物对VTE的指导与预测有意义和价值，临床工作中对高危人群可适当提高检测频率。治疗方面，指南推荐低分子肝素作为肺腺癌合并肺栓塞的一线治疗，大量研究指出，联用低分子肝素钙和利伐沙班对肺癌合并肺栓塞患者行抗凝治疗，可改善肺功能、凝血功能及血管内皮功能，抗凝效果佳，安全性可。目前已有学者针对肺癌合并肺栓塞的机制、危险因素、生物标志物、治疗及预后展开研究，但受样本量、研究对象纳入标准及随访误差等影响，许多研究结果仍然需要大量前瞻性研究加以证实，这对肺癌患者合并PE的预防、诊断及治疗有重要意义。

基金项目

四川省科技计划项目：呼吸系统疾病全周期一体化管理平台(2023YFS0469)。

NOTES

^*通讯作者。