观察不同模式重复经颅磁刺激对卒后抑郁患者的疗效以及血清相关指标的影响

To Observe the Effect of Repeated Transcranial Magnetic Stimulation with Different Modes on the Patients with Post-Stroke Depression and the Influence of Serum Related Indexes

摘要: 目的：探讨不同模式重复经颅磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS)对脑卒中后抑郁(Post-stroke depression, PSD)患者的治疗效果，并观察其对血清相关指标的影响。方法：纳入2022年9月到2023年12月确诊的87例患者。所有患者均接受脑卒中常规治疗、口服度洛西汀抗抑郁药物治疗。按照双盲随机对照试验方案分为三组，高频rTMS组(刺激频率10 HZ，左侧DLPFC + 度洛西汀)、低频rTMS组(刺激频率1 HZ，右侧DLPFC + 度洛西汀)、对照组(假线圈刺激治疗 + 度洛西汀)，1次/天，5天/周，共治疗4周。于治疗前、治疗后4周测量汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)、血清BDNF及IL-6水平。结果：三组患者治疗后的HAMD评分、PSQI评分均低于本组治疗前，差异有统计学意义(P < 0.05)；三组患者的IL-6水平较治疗前均降低，BDNF水平较治疗前均升高，差异有统计学意义(P < 0.05)；通过组间比较发现，高频组在改善HAMD评分、血清BDNF及IL-6水平上与其他两组对比更优，且差异具有统计学意义(P < 0.05)；而低频组在改善PSQI评分方面较其他两组更有优势，差异有统计学意义(P < 0.05)。结论：rTMS治疗PSD有确切疗效，患者接受性较高，且高频rTMS刺激左侧DLPFC改善抑郁状态效果优于低频rTMS刺激右侧DLPFC，其作用机制可能与治疗后BDNF水平升高，IL-6水平降低相关。且本研究还发现低频rTMS刺激右侧DLPFC改善睡眠质量方面优于高频rTMS刺激左侧DLPFC。

Abstract: Objective: To observe the efficacy of different frequencies of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in patients with post stroke depression (PSD), and to observe its influence on serum related indexes. Methods: 87 patients of PSD were enrolled prospectively in the department of rehabilitation from September 2020 to December 2023, and were divided into 3 groups according to the random number table: patients of the 3 groups received routine rehabilitation training, high frequency group (10 Hz rTMS, l-DLPFC + duloxetine), low frequency group (1 Hz rTMS, r-DLPFC + duloxetine) and control group (sham stimulation + duloxetine), 1 time/day, 5 times/week, for 4 consecutive weeks. The Hamilton Depression Scale-17 (HAMD-17), Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) and serum BDNF and IL-6 levels were measured before treatment and 4 weeks after treatment. Results: The HAMD scores and PSQI scores in the three groups after treatment were lower than those before treatment, and the differences were statistically significant (P < 0.05). The levels of IL-6 in the three groups decreased and the levels of BDNF increased after treatment, and the differences were statistically significant (P < 0.05). Through group comparison, it was found that the high-frequency group had significantly better improvement in HAMD scores, serum BDNF levels, and IL-6 levels compared with the other two groups, and the differences were statistically significant (P < 0.05). The low-frequency group showed significantly better improvement in PSQI scores compared with the other two groups, and the difference was statistically significant (P < 0.05). Conclusions: rTMS has a definite therapeutic effect on post-stroke depression, with a high patient acceptance. High-frequency rTMS on the l-DLPFC has a better therapeutic effect on depression than low-frequency rTMS on the r-DLPFC, and its mechanism may be related to increased levels of BDNF and decreased levels of IL-6 after treatment. Additionally, this study suggests that low-frequency rTMS on the r-DLPFC has a better improvement in sleep quality compared with high-frequency rTMS on the l-DLPFC.

1. 引言

卒中后抑郁(PSD)为脑卒中患者的常见并发症之一，多表现为无力、疲倦、注意力降低等症状，重者甚至会产生自杀念头[1] [2]。目前国内最新流行病学调查显示，PSD发病率在20%~40%之间[3]，卒中伴PSD者严重影响患者的功能康复及生活质量，具有较高的死亡率和致残率[4]。既往治疗PSD多应用药物治疗，但药物的副作用往往导致患者不能坚持接受治疗，而影响患者病情，导致康复效果不理想。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)作为一种无创、无痛、安全的治疗工具，在治疗情感障碍性疾病，特别是抑郁症方面有肯定的疗效[5]。它利用时变磁场所产生的感应电流作用于脑组织，促使神经细胞去极化，产生诱发电位而起到治疗效果。但目前对于rTMS的刺激频率存在一定的争议，而且rTMS对PSD的作用机制并不完全明确。本研究应用不同模式重复经颅磁刺激治疗脑卒中后抑郁，通过观察HAMD和PSQI评分的变化趋势来探究不同模式下rTMS治疗PSD的疗效和安全性，并通过测定治疗前后血清中BDNF和IL-6的含量，探讨其可能的作用机制。现报道如下。

2. 资料与方法

2.1. 一般资料

选取山东省立第三医院康复科就诊的87例脑卒中后抑郁障碍患者。纳入标准：(1) 首次发病的脑卒中患者，头CT或MRI确诊；(2) 抑郁症状为首发，抑郁诊断符合考《中国卒中后抑郁障碍规范化诊疗指南》[6]中的标准；(3) 无认知功能障碍，意识清楚，能表达个人意愿，知情同意参加研究。排除标准：(1) 有精神障碍病史及家族史；(2) 伴明显失语或严重认知功能障碍不能配合检查；(3) 有癫痫病史；(4) 体内有金属植入物。

2.2. 治疗方法

共纳入PSD患者87例，其中，男性40例、女性47例。患者按照随机数字表法随机分为：高频组、低频组和对照组，每组29人。3组患者的基本资料在性别、年龄、病程、卒中类型、偏瘫侧等方面差异均无统计学意义(P > 0.05)，资料具有可比性，详见表1。3组患者均应用常规治疗，包括神经科常规二级预防、营养神经等药物治疗，各组均加用盐酸度洛西汀抗抑郁治疗。高频组除了给予常规治疗外，刺激L-DLPFC (left-Dorsolateral Prefrontal Cortex，左背外侧前额叶)。低频组除了给予常规治疗外，刺激r-DLPFC (right-Dorsolateral Prefrontal Cortex，右背外侧前额叶)。选用依瑞德CCY-1型经颅磁刺激仪，首次治疗前测定患者治疗运动阈值。患者取仰卧位或半卧位闭目，8字型线圈置于刺激部位，参数设定：高频组刺激频率为10 Hz，低频组刺激频率为1 Hz，距离头皮切面0.5 cm，强度为90%运动阈值，每序列50个脉冲，序列间隔5 s，每次30个序列，30 min/次，1次/天，5天/周，共治疗4周。高频组一位患者因再发新的脑卒中终止治疗，其余所有患者均完成治疗。研究经伦理委员会审批(伦理号：KYLL-2022041)。

Table 1. Comparison of three groups of general data

表1. 三组一般资料比较

组别	n	性别(例)	年龄 (岁，$\overline{x}\pm s$ )	病程 (月，$\overline{x}\pm s$ )	脑卒中类型	病灶部位
		男/女			脑梗死/脑出血	左侧/右侧
对照组	29	13/16	65.32 ± 1.23	2.90 ± 0.56	18/11	14/15
高频组	28	15/13	63.46 ± 0.23	3.11 ± 0.21	17/11	16/12
低频组	29	15/14	68.09 ± 0.43	3.05 ± 0.45	16/13	13/16
χ^2/F		0.157	0.218	2.069	0.069	0.769
P		0.924	0.897	0.355	0.966	0.435

2.3. 观察指标

于患者治疗前、治疗后4周分别测量汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)、匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)、采集患者空腹状态下血液，采用酶联免疫试剂盒测定患者血液标本中的BDNF (血清脑源性神经营养因子)、IL-6 (白介素-6)水平。

2.4. 统计学处理

采用SPSS27.0统计软件进行数据录入和分析，计量资料采用Shapiro-Wilk法进行正态性检验，若符合正态分布，采用方差分析，以$\overline{x}\pm s$ 表示，若不符合正态分布采用秩和检验；计数资料采用χ²检验；治疗前后的组内比较采用配对t检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 治疗前后HAMD-17评分

治疗前3组HAMD-17评分差异无统计学意义，治疗4周后3组患者HAMD-17评分均较治疗前降低(P < 0.05)。且高频组较低频组和对照组显著降低，低频组较对照组显著降低，差异均有统计学意义(P < 0.05)，如表2所示。

Table 2. Comparison of HAMD-17 scores before and after treatment among three groups (score, $\overline{x}\pm s$ )

表2. 三组治疗前后HAMD-17评分比较(分，$\overline{x}\pm s$ )

组别	n	治疗前	治疗后	t	P
对照组	29	23.31 ± 2.05	17.97 ± 1.76^a	1.878	0.003
高频组	28	23.24 ± 2.35	11.38 ± 2.62^abc	9.366	0.002
低频组	29	23.25 ± 1.49	11.19 ± 0.74^ad	7.653	0.005
F		0.372	18.541
P		0.851	0.005

注：与治疗前比较，^aP < 0.05；与对照组比较^bP < 0.05；与低频组比较，^cP < 0.05；低频组与对照组比较，^dP < 0.05。

3.2. 治疗前后匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)评分

治疗前3组PSQI评分差异无统计学意义，治疗4周后3组患者PSQI评分均较治疗前降低(^aP < 0.05)。与对照组、高频组比较，低频组改善睡眠最优，高频组改善睡眠优于对照组，差异有统计学意义(^bcP < 0.05)；如表3所示。

Table 3. Comparison of PSQI scores before and after treatment among three groups (score, $\overline{x}\pm s$ )

表3. 三组治疗前后PSQI评分比较(分，$\overline{x}\pm s$ )

组别	n	治疗前	治疗后	t	P
对照组	29	15.93 ± 2.19	9.76 ± 1.55^a	13.813	0.003
高频组	28	15.00 ± 2.27	8.48 ± 1.38^ad	15.856	0.001
低频组	29	15.46 ± 2.20	9.71 ± 1.21^abc	11.498	0.009
F		1.272	7.835
P		0.291	0.004

注：与治疗前比较，^aP < 0.05；与对照组比较^bP < 0.05；与高频组比较，^cP < 0.05；高频组与对照组比较，^dP < 0.05。

3.3. BDNF及IL-6水平比较

治疗前3组BDNF和IL-6水平比较无统计学意义。治疗后3组BDNF水平均较治疗前升高，IL-6水平均较治疗前降低，差异有统计学意义(P < 0.05)，高频组较低频组及对照组治疗改善更加明显，低频组较对照组改善明显，差异具有统计学意义(P < 0.05)。如表4所示。

Table 4. Comparison of BDNF and IL-6 levels in three groups before and after treatment (ng/L, $\overline{x}\pm s$ )

表4. 三组治疗前后BDNF和IL-6水平比较(ng/L, $\overline{x}\pm s$ )

组别	n	BDNF水平				IL-6水平
		治疗前	治疗后	t	P	治疗前	治疗后	t	P
对照组	29	5.32 ± 1.08	10.46 ± 0.78^a	7.852	0.005	35.12 ± 1.97	21.75 ± 0.84^a	10.361	0.006
高频组	28	5.26 ± 0.58	12.38 ± 1.08^abc	11.351	0.006	35.09 ± 2.19	21.14 ± 0.95^abc	7.355	0.007
低频组	29	5.27 ± 0.05	11.19 ± 0.74^ad	13.114	0.007	35.18 ± 2.06	20.50 ± 0.77^ad	6.465	0.003
F		0.244	18.311			0.295	14.483
P		0.793	0.007			0.751	0.006

注：与治疗前比较，^aP < 0.05；与对照组比较^bP < 0.05；与低频组比较^cP < 0.05；低频组与对照组比较，^dP < 0.05现，高频rTMS刺激左侧DLPFC对PSD的疗效优于低频rTMS刺激右侧DLPFC。

4. 讨论

卒中后抑郁对脑卒中患者的预后产生较大影响，它具有复发率高、致残率高的特点，因此采用安全有效的治疗方法缓解PSD症状对脑卒中患者康复具有重要的意义。目前PSD的治疗方法主要有药物治疗、心理治疗和康复治疗。盐酸度洛西汀是一种抗焦虑、抗抑郁药物，通过抑制5-HT、DA的再摄取来提高这些神经递质水平，从而起到治疗抑郁症的作用[7]。重复经颅磁刺激是目前临床上采用的治疗抑郁症的新手段，是一种新型神经调控技术，治疗时rTMS产生的交变磁场能透过患者头皮、颅骨并在大脑皮质中诱发感应电流，促使大脑皮质神经细胞去极化或超极化，从而改变治疗区域脑皮质兴奋性，达到调节大脑神经生理状态的目的，从而改善脑卒中患者的抑郁症状[8] [9]。研究发现，rTMS可协同SSRI药物对PSD患者中枢神经系统内神经末鞘5-羟色胺等神经递质的再摄取产生抑制作用，从而提升突触间隙5-HT浓度[10]，并对抑郁症状起有效缓解作用。但临床上对rTMS治疗PSD的最佳频率选择和部位未有统一定论，本研究发现，高频rTMS刺激左侧DLPFC对PSD的疗效优于低频rTMS刺激右侧DLPFC。其具体机制尚不确切，可能和既往研究发现的高频rTMS可通过神经–体液调节机制进一步增强突触可塑性，同时高频rTMS促使产生兴奋性突触后电位(EPSP)，增强神经中枢的易化作用相关[11] [12]。

卒中后抑郁的发病机制尚未明确，研究显示脑卒中后抑郁情绪的发生发展与脑组织损伤后神经细胞因子、炎症细胞因子分泌失常以及多种单胺类神经递质功能紊乱有关。炎症反应在PSD的发生发展中起关键作用。炎症与抑郁关系密切，且炎症反应会影响神经可塑性[13] [14]。IL-6作为一种重要炎症介质，其可介导炎症级联反应，并可促进C反应蛋白表达，引起神经组织损伤，从而导致抑郁发生[15]。BDNF作为神经系统中含量最多的信号转导因子，在学习、认知及情绪相关的行为中影响广泛。BDNF参与脑神经细胞的分化和增殖，可一定程度上降低内外源性神经元损害，并能够促进突触再生及神经递质多巴胺的合成，故而促使PSD患者神经功能恢复，提高患者正性情绪及认知功能[16]。本研究中高频组及低频组PSD患者经治疗后其BDNF水平提高、IL-6水平下降较治疗前均有统计学意义，且患者的抑郁评分较治疗前改善也具有统计学意义，由此可以推断，患者抑郁状态的改善与BDNF水平提高和IL-6水平下降有关。

此次研究还发现低频rTMS治疗能显著改善PSD患者睡眠障碍的症状，推测其主要作用机制为rTMS能够改善患者脑代谢水平，调节额叶皮质及运动皮质兴奋性，调节垂体功能及影响体内激素水平，提升去甲肾上腺素和5-羟色胺水平，促进松果体褪黑素的分泌，并且低频rTMS可降低大脑皮层兴奋性，从而改善睡眠[17]。

综上所述，不同rTMS治疗模式联合度洛西汀均能改善PSD患者的抑郁情绪及睡眠质量，其中高频10 Hz rTMS刺激左侧DLPFC模式联合度洛西汀在改善抑郁方面更有优势，且其作用机制可能与提升BDNF水平降低IL-6水平有关，低频1 Hz rTMS刺激右侧DLPFC模式联合度洛西汀在改善睡眠质量方面疗效更优。

但本研究尚具有一定的局限性，样本例数偏少，评估可能受外界环境、评估者本身以及患者心理的影响，其他治疗频率的经颅磁刺激未涉及，最佳治疗时间未能确定，还需更多的样本进一步研究。对患者后期的随访不足，长期疗效不确定，在以后的研究中，我们将进一步改进。

NOTES

^*通讯作者。