慢性阻塞性疾病与肌少症之间的相关性研究

Correlation Study between Chronic Obstructive Disease and Sarcopenia

摘要: 慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一个全球性的公共卫生问题，常由气道或者肺泡的异常所导致。COPD可累及多个系统，其中骨骼肌肉系统就是之一，可导致肌少症，肌少症又可加速疾病的进程，增加患者的住院率及死亡率。因此，本文就慢性阻塞性肺疾病与肌少症之间的相关性展开综述。

Abstract: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a global public health problem, often caused by abnormalities in the airway or alveoli. COPD can involve multiple systems, of which the skeletal muscle system is one, can lead to sarcopenia, and sarcopenia can accelerate the process of the disease, increase the rate of hospitalization and mortality of patients. Therefore, this article reviews the correlation between chronic obstructive pulmonary disease and sarcopenia.

1. 引言

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)，根据2023指南定义，是由于呼吸道异常和/或肺泡(肺气肿)引起(呼吸困难、咳嗽、咳痰)导致持续的、通常是进行性的气流阻塞。而肌少症由亚洲工作组提出是与年龄相关的肌肉质量损失，加上低肌肉力量和/或低体能。为了更好地治疗COPD合并肌少症患者，改善患者预后，因此了解COPD、肌少症以及COPD合并肌少症的发病机制尤为重要，本文将综合国内外文献针对慢性阻塞性肺疾病相关性肌少症的发病机制展开综述。

2. 慢阻肺

COPD是目前全球三大死亡原因之一，常由气道或者肺泡的异常所导致，其持续气流受限是不完全可逆的。是最常见的可预防和治疗的慢性呼吸疾病，严重危害全球人类健康。其发病机制是基于对吸入有毒颗粒和气体的先天性和适应性炎症免疫反应[1]。其中包含1) 炎症，长期炎症因子的刺激使得气道周边平滑肌和成纤维细胞的增生，导致气道重塑。2) 氧化应激，外源性因素(烟草)使得氧化应激受损，从而对肺实质细胞造成损失，导致气流受限。3) 蛋白酶/抗蛋白酶系统，外源性因素刺激机体产生CD4+T细胞和CD8+T细胞，从而使得蛋白被水解，蛋白碎片触发机体反应，引发COPD。

COPD是一种全身性疾病，与多个系统有关，肌肉减少症常与慢性消耗性疾病一起发生。肌少症一词最早于1989年由国外提出，合并肌少症的COPD患者更容易发生跌倒、骨折等不良后果从而加重病情，增加患者的住院率及死亡率。因此我们需全面了解肌少症，从而对其进行早发现早干预，提高患者的生存率。

3. 肌少症

肌少症一词自从1989年被提出命名后，成了研究的热点。肌肉减少最早来源于希腊，意为肌肉的贫乏。肌少症被定义为肌肉质量的减少和或肌肉力量、功能的下降。是一种增龄性疾病[2]。肌少症分为原发性肌少症和继发性肌少症两类，原发性肌少症是指患者自然衰老而发生的肌少症，继发性是指与后天慢性消耗性疾病有关。肌少症成为老年人普遍存在的临床问题，在社区老年人中患病率高达33% [3]。肌少症会导致患者跌倒风险增加、日常活动受限、住院时间延长，增加患者的经济负担[3]。临床研究显示COPD患者合并肌少症的患病率在7.9%至66.7%之间[4]。

诊断标准

2010年，欧洲老年人肌肉减少症工作组(EWGSOP)提出了肌肉减少症的诊断标准：肌肉质量：骨骼肌指数(ASM)小于8.90 kg/m²，低肌肉力量(LMS)：男性握力小于30 kg，女性握力小于20 kg，低肌肉功能(LPP)：步态速度小于0.8 m/s。符合肌肉质量的减少和(或)肌肉力量、肌肉功能的减少即诊断为肌少症。2018 EWGSOP修改肌肉力量作为肌肉减少的主要参数[2]。考虑到西方人和亚洲人的人体测量、文化和生活方式的不同，因此，亚洲肌肉减少症工作组(AWGS)于2014年明确定义了肌少症“与年龄相关的肌肉质量损失，加上低肌肉力量和/或低体能”并明确了截止值。肌肉质量的截止值(使用DXA，男性7.0 kg/m²，女性5.4 kg/m²，使用BIA，男性7.0 kg/m²，女性5.7 kg/m²)，握力(男性小于26 kg，女性握力小于18 kg)和肌肉功能(正常步行速度 < 0.8 m/s)。2019年AWGS保留了以前肌少症的定义，重新修订了算法、方案和标准。肌肉质量的截止值(使用DXA，男性小于7.0 kg/m²，女性小于5.4 kg/m²，使用BIA，男性小于7.0 kg/m²，女性小于5.7 kg/m²)；握力(男性小于28 kg，女性握力小于18 kg)；肌肉功能：6米步行测试(速度 < 1.0m/s)或5次椅子站立实验(截止时间 ≥ 12秒)。引入了“可能的肌肉减少症”：LMS伴或不伴有身体机能下降。符合低ASM加LMS或LPP诊断为肌肉减少症。符合低ASM加LMS和LPP称为严重的肌肉减少症。建议社区选用小腿围或SARC-F或SARC-CaIF进行初步的肌肉减少症筛查[5]。

4. COPD与肌少症

大多数COPD患者均处于营养不良的状态中，主要表现为体重下降，COPD患者因进食容易导致呼吸困难造成食欲下降，而静息状态下和平常生活中因气流受限比正常人消耗能量多，从而入不敷出，体重处于下降状态。年龄超过50岁的COPD患者，每年存在1%~2%的肌肉流失[6]。COPD本质是炎症性疾病，炎症因子在体内的堆积会抑制脂肪及蛋白质的合成，促进他们的分解[7] [8]。同时会进一步加重患者的厌食，造成营养不良体重下降肌肉减少的结果。肌肉减少又进一步加重呼吸困难，从而降低患者的体能，随着活动量耐量的减少，患者肺功能进一步下降，肌肉减少症还可影响呼吸肌和非呼吸肌从而进一步加重COPD，最终进入COPD与肌少症双向恶化的恶性循环。因此，了解COPD合并肌少症的发病机制对患者改善预后提高生存率有极大的意义。

5. COPD与肌少症的发病机制

5.1. 炎症

慢性阻塞性肺疾病是一种以炎症为特征的疾病。其炎症反应可累及全身。烟草、有害的气体等外源性因素会对气道上皮细胞造成损害，并影响纤毛运动，造成气管重塑[9]。同时，激活特异性免疫系统，产生大量炎症细胞及炎症介质，如WBC、CRP、IL-6、TNF-α等。大量数据表明，炎症是导致骨骼肌萎缩的主要因素[10]。促炎因子TNF-α与受体结合，活化NF-κB因子，导致靶基因的转录，激活泛素–蛋白酶体系统，引起蛋白水解并引发骨骼肌萎缩[8] [10]。另外，TNF-α可以通过NF-κB通路抑制Myo D和其他肌肉分化生长因子的表达，从而中断骨骼肌的分化，最终抑制肌肉蛋白合成[11]。TNF-α通过引起DNA破坏和/或其受体相互作用刺激细胞凋亡，导致肌肉减少[8]。

5.2. 氧化应激

正常情况下，人体的氧化与抗氧化系统维持着稳定的动态平衡，内、外源性物质刺激机体，导致机体组织或细胞内ROS增多，当超过自身的抗氧化系统清除能力，打破氧化与抗氧化平衡，引起生物应激反应，即为氧化应激[12]。COPD患者由于病情加重和吸烟导致机体抗氧化能力下降，随着内源性活性氧物质ROS的持续产生，发生氧化应激。COPD的一个显著特征是，当停止暴露于香烟烟雾时，它无法消退，氧化应激还可以持续很长时间[13]。氧化应激还可以刺激机体产生炎症因子，加重COPD。氧化应激是触发骨骼肌萎缩的关键因素。过量的ROS可以激活促炎信号通路核因子κB (NF-κB)信号通路，并且促进炎性中性粒细胞浸润，从而诱导肌肉萎缩[14]。COPD患者体内产生细胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6和CRP)，细胞因子诱导的炎症环境和炎症细胞浸润到肌肉组织中促进氧化应激[15]。COPD在氧化应激过程中，ROS可上调炎症因子IL-6、转录因子NF-κB和下游萎缩相关基因，促进骨骼肌萎缩和纤维化的发展[15]。

5.3. 缺氧

COPD患者由于进行性气流阻塞发生慢性低氧血症。体内长期处于缺氧状态，慢性缺氧可以使得体内发生炎症、氧化应激，从而进一步通过炎症因子、氧化应激等机制影响骨骼肌的状态(详见5.1炎症5.2氧化应激)。肌肉纤维可分为Ⅰ型、Ⅱ型纤维，慢性缺氧时，需氧的Ⅰ型和Ⅱa型纤维向以糖酵解为主的Ⅱb型纤维转化，Ⅱb型纤维受炎症和缺氧影响更容易萎缩，导致骨骼肌损失[7] [8] [16]。

5.4. 激素代谢的异常

COPD患者由于年龄的增加，体内许多激素水平代谢紊乱。研究表明睾酮、生长激素、胰岛素样生长因子-1等激素水平降低也是COPD患者发生肌少症的重要机制[17]。糖皮质激素(GC)通常用于COPD患者的急性加重期。并且有时可持续用于COPD患者的长期维持。GC同时存在许多诸多系统的不良反应，骨骼肌系统的破坏就是其中之一。糖皮质激素水平升高和胰岛素信号转导受损共同可激活肌肉蛋白质的降解，进而造成肌肉萎缩[18]。GC的长期作用往往导致肌纤维收缩，快肌和糖酵解肌(Ⅱ型纤维)比氧化肌(Ⅰ型纤维)更易受GC影响[8]。

5.5. 吸烟与线粒体功能障碍

COPD的主要原因之一是处于主动吸烟或被动吸烟，从而暴露于香烟烟雾(CS)之中。研究表明，在雄性小鼠中，吸烟可激活慢性芳香烃受体(AHR)，AHR的激活是吸烟者肌肉氧化能力下降的原因之一[19]。线粒体是细胞内氧化剂的主要来源，也是氧化应激的主要目标。线粒体DNA由于接近氧化剂的来源，没有组蛋白和内含子，以及与核DNA相比没有那么强大的修复系统，因此固有地容易受到氧化损伤[20]。根据著名的线粒体衰老自由基理论(MFRTA)，线粒体氧化损伤引起的线粒体功能障碍会引发恶性循环，导致ATP产生减少，进而产生活性氧自由基(ROS) [21]。香烟烟雾提取物诱导的线粒体活性氧产生引起肌管萎缩改变，伴随着ROS产生的增加，线粒体ROS的增加通过激活MURF-1介导的MHC降解导致肌管萎缩[22]。

5.6. 其他

COPD患者的肌肉功能状态还与其年龄、营养变化、和一些药物(如类固醇)有关。COPD患者基础代谢率增加，加之老龄化与药物的影响，进食减少，食欲下降，导致能量摄入不足，蛋白质分解增加，肌肉减少。患者的运动耐量进一步降低，导致合并失用性肌萎缩。严重影响了患者的生活质量。

6. COPD合并肌少症的治疗

肌少症是老年慢阻肺最常见的并发症之一，治疗上首先是戒烟，有证据表明吸烟不仅可造成肺组织和肺功能损伤，也影响肌肉线粒体功能和肌肉质量[4]。还可进行一些肺康复训练，抗阻力运动等，也可以改善患者的营养饮食以及一些药物(支气管扩张剂)适当的干预。

7. 总结与展望

COPD是一种全身炎症性疾病，对营养状态及其骨骼肌(尤其是下肢骨骼肌)的影响都是巨大的，对患者生存和预后有很大的影响，对医疗系统构成了巨大的经济负担，通过了解COPD、肌少症以及COPD与肌肉减少症之间的相关机制，从而更好地、及早地进行干预，改善患者预后、提高患者的生存质量。

NOTES

^*通讯作者。