从内分泌机制探讨失眠的中医临床治疗

Discussing the Clinical Treatment of Insomnia in Chinese Medicine from the Endocrine Mechanism

摘要: 失眠是一种常见的临床疾病，表现为入睡困难，早醒，睡眠时间短甚至彻夜不眠，严重影响患者生活质量。临床上常将其分为原发性失眠和继发性失眠两大类。近年来，失眠的机制已被证实与脑神经有关，但其潜在的内分泌机制尚不清楚。本文基于目前国内外失眠的神经–内分泌–免疫机制的前沿进展，从调节神经递质、调节内分泌激素、调节免疫细胞因子等方面入手，对失眠的内分泌机制进行论述，归纳治疗失眠的中医常见临床方法与内分泌机制的潜在联系，总结中医治疗失眠的独特优势。

Abstract: Insomnia is a common clinical disease, manifested as difficulty in falling asleep, early awakening, short sleep time or even sleepless nights, which seriously affects the quality of life of patients. Clinically, it is often categorized into two main types: primary insomnia and secondary insomnia. In recent years, the mechanism of insomnia has been proved to be related to the brain nerves, but its underlying endocrine mechanism is still unclear. Based on the frontier progress of the neuro-endocrine-immune mechanism of insomnia at home and abroad, this paper discusses the endocrine mechanism of insomnia from the aspects of regulating neurotransmitters, regulating endocrine hormones and regulating immune cytokines, summarizes the potential connection between common clinical methods of Chinese medicine for treating insomnia and the endocrine mechanism, and concludes the unique advantages of Chinese medicine in treating insomnia.

1. 引言

失眠属中医“不寐”范畴，《黄帝内经》中记载：“不得卧”“不得眠”“目不暝”。随着生活节奏加快和工作压力增大，我国乃至于全世界失眠的人数不断上升。中国睡眠学会公布成年人失眠症的发病率大约占38.2%，明显高于西方发达国家水平[1]。西医治疗失眠主要采用苯二氮卓受体激动剂、褪黑素及褪黑素受体激动剂等药物，且长期服用容易产生严重的不良反应。此外，失眠还会导致机体内稳态失调，大大增加精神类疾病，心脑血管疾病和内分泌疾病的发病率，给患者身心带来极大伤害。

2. 中医对失眠的认识

早在《黄帝内经》中就对睡眠有深入阐述。《灵枢·口问》提到：“阳气尽，阴气盛，则目瞑；阴气尽而阳气盛，则寤矣”。《素问·逆厥论》：“胃不和则卧不安。”《难经》中认为失眠与营卫不和有关。《类经》中以五脏理论来论治失眠。《医林改错》曰：“夜不安者，将卧则起，坐未稳又欲睡，一夜无宁刻。重者满床乱滚，此血府血瘀”。《伤寒论》重视脏腑及六经辨证，认为心胆气虚，素体受到惊吓；心血不足，心失所养；肝失疏泄，肝气郁结；饮食不节，过饥过饱，脾胃不和；心火偏亢，肾水亏下，不能相交等皆可导致失眠。现代医家认为失眠的主要病因是五脏阴阳失调，气血失和，病变脏腑是心，与肝、脾、脑等密切相关，故常用中药汤剂、针灸、推拿等疗法来调整阴阳，治愈疾病。目前，中医治疗失眠理论体制更加完善，不良反应小，疗效好，已取得极大进展，值得大力推广和借鉴。

3. 失眠的理论机制研究进展

3.1. 神经递质机制

神经递质是人体内一种传递信息的特殊化学物质。近年来，研究发现失眠的其中一个重要病因就是体内神经递质失衡，通过调节氨基酸类神经递质、胺类神经递质、肽类神经递质的含量，调整睡眠-觉醒节律，改善睡眠质量。

3.1.1. 氨基酸类神经递质

谷氨酸(Glu)在人体大脑内分布最广泛，可调控神经元，使其达到兴奋作用[2]。谷氨酸脱羧酶将谷氨酸脱羧形成γ-氨基丁酸(GABA)。GABA调控神经元活动主要体现其抑制性，这两者作用截然相反。若各种因素导致体内GABA含量降低、对中枢神经系统抑制作用减小，大脑电活动紊乱，从而引起失眠[3]。可以通过调节代谢，激活GABA受体，促进GABA释放，增加GABA含量，抑制异常兴奋的传导，增加慢深波睡眠，达到临床治疗目的。

3.1.2. 胺类神经递质

去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)均属于儿茶酚胺类神经递质，可兴奋大脑，抑制睡眠。

五羟色胺(5-HT)主要存在于人体脑桥中央和延髓尾端的若干脑区，其神经元胞体主要分布在低位脑干。5-HT调控睡眠的作用主要体现在参与睡眠–觉醒过程，调节下丘脑–垂体的神经内分泌活动，既可促进觉醒，又可促进慢波睡眠，双向调节，来改善睡眠[4]。若体内NE、DA增多、5-HT减少会大大增加失眠和焦虑的发病率。

3.1.3. 肽类神经递质

食欲素(Orexin)是机体内的一种重要神经肽，是由OX1R和OX2R受体相结合，作用于大脑，维持大脑皮层的觉醒状态，参与各项生理功能[5]。除食欲素外，睡眠促进因子、睡眠诱导肽、一氧化氮、血管活性肠肽等都参与睡眠调节。

3.2. 内分泌激素机制

神经–内分泌–免疫系统之间存在双向信息传递，通过神经递质、激素、免疫因子等调控睡眠节律，维持机体稳态[6]。睡眠与机体内某些激素水平密切相关，其升高或者降低都会对机体产生不良影响，诱发各种疾病。

3.2.1. 下丘脑–垂体–肾上腺轴

HPA轴可控制应激反应，协调激素和部分中脑的联系，是神经内分泌系统中的重要组成部分。HPA轴异常兴奋也是失眠的重要机制。当压力过大，机体处于应激状态，激活脑区内的杏仁核，兴奋HPA轴，释放促肾上腺素释放激素(CRH)作用于垂体前叶，刺激促皮质激素细胞释放促肾上腺激素，合成皮质激素，使皮质醇(CORT)分泌增加，进而增加CRH的分泌与释放，使机体出现睡眠减少，觉醒增加，持续性兴奋和焦虑等一系列症状[7]。

3.2.2. 交感–肾上腺髓质系统

交感–肾上腺髓质系统也可参与调控应激反应，当受到各种内外环境因素刺激，机体处于应激状态时，兴奋交感神经，增加儿茶酚胺的分泌与释放，导致去甲肾上腺激素、多巴胺增加，兴奋大脑，引起失眠[8]。

3.2.3. 褪黑素及受体

褪黑素是一种内源神经调节剂，主要产生于松果体内，作用于MT1和MT2受体，共同维持人体昼夜节律[9]。MT分泌功能紊乱或者下降是引起失眠重要的机制之一。褪黑素可以通过降低体温或者减少脑中自由基的含量等途径，激活GABA合成酶，增加脑中GABA含量，GABA是抑制性神经递质，减少大脑兴奋，从而展现出催眠作用。此外，褪黑素还有增加机体免疫力，抗衰老，抗炎等诸多作用。

3.3. 免疫细胞因子机制

3.3.1. 白细胞介素

IL-1作用于下丘脑视上核神经元，影响神经内分泌激素，参与机体的炎症反应、免疫反应，延长睡眠时间来调节失眠。有报道称，睡眠时体内IL-1和IL-2含量升高。IL-6也是参与睡眠–觉醒周期的重要因子，更侧重于减少快波睡眠，增加慢波睡眠[10]。

3.3.2. 肿瘤坏死因子

TNF可促进5-HT的合成，增加5-HT及其代谢产物的含量，促进慢波睡眠[11]。IL-1可促进TNF的释放，两者可协同作用于下丘脑视上核神经元来调节睡眠[12]。王红丹等[13]研究发现交泰丸治疗失眠的作用机制可能与改变调节睡眠的细胞因子含量有关，使大鼠体内IL-1、TNF-α水平显著性升高。

4. 中医临床治疗进展

4.1. 辨证论治

袁光明[14]强调要从整体出发，将失眠分为虚实两类，虚证分为阴虚火旺证，心脾亏虚证，心虚胆怯证，实证分为宿食中阻证，肝火上炎证，痰热内扰证，以虚证更多见。李鹏[15]强调以五脏理论为指导，从调理心、肝、脾、肺、肾五脏入手治疗失眠。陶春潮[16]强调从瘀论治失眠，认为顽固性失眠皆与瘀血关系密切。郝春华[17]认为失眠的病机涉及气、血、阴、阳四个方面，在此基础上，从火、从脾胃、从肝、从营卫气血、从心、从神志论治失眠；张梦丹[18]为本病以神扰不安为病机，从神论治失眠；情志方面，主要从少阳及心、肝论治，治以疏肝解郁；从体质论治,将因人制宜、因地制宜结合；考虑睡眠具有节律性，所以在生理钟节律理论下指导治疗，能够取得较好疗效。

4.2. 方药治疗

李晶教授[19]主张从痰论治失眠，善用半夏厚朴汤加减。若痰气郁而化火，加龙胆草、栀子、黄连；若痰食互结者，则多用神曲、山楂，若兼见心脾不足证，则加党参、黄芪、当归；若兼见心肾不交证，则加生地黄、黄连；若兼见心胆气虚证，则加用人参、茯神。姚乃礼教授[20]善用柴胡加龙骨牡蛎汤治疗抑郁性失眠，若患者病情严重常与越鞠丸合用，临床疗效突出。王琦教授[21]治疗失眠常用自创方剂交合安魂汤和血府逐瘀汤，喜加用延胡索、甘松、合欢皮、郁金、牡蛎、龙骨等，并注重服药时间，引阳入阴，使患者得以安睡。尚俊[22]通过监测静脉血中CRH、ACTH、COR的含量证实酸枣仁汤对失眠患者神经内分泌水平有改善作用。张思佳[23]通过研究发现，温胆汤及其类方可调节中枢神经递质的含量、降低IL-1、IL-6、TNF等炎性细胞因子的水平、调节MT水平、改善氧化应激反应、恢复线粒体的结构及功能等机制治疗失眠。

4.3. 针刺疗法

刘义[24]治疗心肾不交型失眠，常采用泻南补北针法，结果显示该针法可调节患者记忆功能，改善睡眠质量。李晓玲[25]选用84例失眠患者，对照组口服艾司唑仑片，治疗组给予酸枣汤联合针刺治疗，结果发现治疗组的睡眠潜伏期、觉醒时间均低于对照组，总睡眠时间多于对照组。邵悦[26]选用90例心胆气虚型的失眠患者，对照组42例，治疗组43例，其余均为脱落病例，对照组口服思诺思，治疗组在对照组基础上结合针刺治疗。研究发现治疗组PSQI、SDS、SAS评分明显优于对照组，认为针刺治疗促进多种介质释放如乙酰胆碱、内源性内啡肽、γ-氨基丁酸等，对中枢神经系统产生抑制作用。

4.4. 灸法

张俊[27]将心脾两虚型失眠的患者随机分为治疗组和对照组，对照组口服中成药治疗，治疗组采用神阙隔物灸法，结果发现治疗组患者临床疗效总有效率为95.00%，提示神阙隔物灸法治疗心脾两虚型失眠疗效显著。陈銮君[28]研究发现引气归元针联合涌泉艾灸法治疗围绝经期失眠，中医证候改善和临床效果均优于单纯西医对照治疗。肖爱娇[29]研究发现热敏灸组大鼠血清CORT、T4、GH和MT水平较低，ACTH水平较高。表明热敏灸可能通过调节机体内分泌激素水平而改善睡眠。

4.5. 耳针疗法

王晓琼[30]选用神门、交感、皮质下、心、脑、肾等耳穴治疗失眠63例，临床痊愈率占63.49%，总有效率为92.06%。赵敬军[31]一般选用心、神门、肾等耳穴，认为其均分布在耳甲区，可刺激迷走神经，与下丘脑、杏仁核等发生联系，使松果体分泌褪黑素，从而对失眠进行调整。于林、葛鑫宇[32]研究发现刺激耳穴能使大脑分泌激素、递质、神经肽等，使失眠患者恢复正常睡眠。孟方[33]认为耳揿针联合耳尖放血可能通过整合中枢来改善下丘脑神经递质的数量和活性，恢复5-HT和NE之间的平衡，进而改善睡眠。

4.6. 推拿治疗

王炳哲、闫少校[34]以辨证论治、循经选穴为原则，运用按揉手法、点穴操作的方法，调整阴阳，改善脏腑功能，镇静安神。郭利、韩彩云[35]将60例失眠患者随机分为治疗组和对照组，治疗组采用一指禅推、分抹法、点按等手法，对照组给予安定片0.4 mg睡前1 h口服，结果显示两组差异有统计学意义，治疗组疗效明显优于对照组。王振林、王冬冬[36]认为推拿疗法可通过刺激特定部位和穴位，可以刺激褪黑素的分泌，提高睡眠质量。

4.7. 其他疗法

钟欣婵、郑敏[37]通过检索相关文献总结出穴位敷贴治疗失眠症的穴位多选择药物吸收较好的穴位，药物多选用养心安神、交通心肾的中药。黄俊山教授重视心理治疗，认为应培养良好的睡眠习惯，全程介入中医认知行为治疗，同时辅以中药[38]。吴千言、章莹[39]采用系统评价和Meta的方法，证实使用八段锦功法干预治疗失眠且疗效稳定。王伟华、姜若文[40]采用揿针结合五行音乐疗法可缩短入睡潜伏期，增加深睡眠比例，延长夜间睡眠时间，明显改善患者睡眠质量。

中医治疗失眠的历史悠久，传统中医认为失眠的基本病机是阳不入阴，阴阳失调。从现代生理作用机制角度来看，除神经机制外，内分泌机制失调也可能是导致失眠的重要原因。近年来，中医药吸收和借鉴了现代医学的理论和技术，逐渐深入了失眠的内分泌作用机制，明确中医治疗失眠的独特方法及其联系。研究表明中药汤剂，针灸疗法，推拿疗法，其他疗法可通过调节中枢神经递质、调节HPA轴功能、调节交感–肾上腺髓质系统、调节褪黑素及受体分泌、调节免疫细胞活性因子来维持机体内睡眠环境稳态的功能，反映出中医治疗失眠的疗效和特异性治疗作用。但是，本研究仍存在明显局限性，可信度低，纳入文献数量较少，仍需增加国内外先进的文献以验证理论的准确性，在今后的研究中，应更加注重神经内分泌、免疫作用与蛋白基因等相关领域内失眠机制的深入探究，为中医药诊治失眠症提供更加客观、科学的机制支持。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。