NO与高原疾病的研究现状及趋势的可视化分析

NO and Plateau Research Present Situation and Trend of Visualization Analysis of Disease

摘要: 目的：一氧化氮(Nitric Oxide, NO)作为重要生物分子，密切参与高原低压缺氧环境中高原疾病的保护与损伤，分析NO与高原疾病的研究现状、热点及发展趋势，了解NO与高原疾病的关系及防治进展。方法：检索科学引文数据库(web of science, WOS)及中国知网、万方收录的自相关文章发表至2024年的NO与高原病相关研究文献。采用CiteSpace、Microsoft Excel软件、NoteExpress文献检索功能等对文献发文量、文献类型、发表期刊、作者、研究机构及关键词等进行可视化分析。结果：共纳入中文文献471篇，英文文献500篇。中文文献呈现先上升后下降的趋势，英文发文量呈波浪式上升趋势。其中发表文献最多的机构分别是中国人民解放军第18医院(38篇)、加州大学研究团队(18篇)。国内相关文献绝大多数为普刊，国外多为影响因子较高的Q1、Q2区文章，其发文期刊最多的分别是《高原医学杂志》(87篇)、《PHYSIOLOGY-LONDON》(37篇)。国内外作者张西州(40篇)及Ainslie，Philip N发文量最多(16篇)。Wong, Brett J、张鑫生等人的相关文章半衰期最长。2013年Bärtsch P团队发表的《Acute High-Altitude Illnesses》被引次数最高(11次)。抛去研究主题词NO及高原，中英文文献关键词词频最多的分别为内皮素、blood flow。关键词突现提示国内外对NO在高原疾病研究中由急慢性高原病特点、临床指标变化、初步治疗方式等到越来越多的基因表达、分子代谢、习服、适应机制、病理生理逐渐被阐明，未来研究趋势仍是基因代谢及分子生物途径。结论：目前NO与高原疾病病理生理、基本机制基本阐明，已进入稳定发展阶段，并逐步向基因、代谢及分子生物途径、由动物试验向临床试验、临床应用等方面推进，在今后的发展中仍需不断完善我国高原转化医学发展方向、功能定位和认识推广。

Abstract: Objective: Nitric Oxide (NO) is an important biological molecule, closely involved in the protection of the plateau low-pressure hypoxia environment plateau diseases and injuries, NO and plateau disease study present situation, hotspots and developing trends, learn the relationship between NO and plateau diseases and prevention and control of progress. Methods: The research articles on NO and mountain sickness published up to 2024 were retrieved from web of science (WOS), China National Knowledge Infrastructure (CNKI) and Wanfang Database. CiteSpace, Microsoft Excel software and Note Express literature retrieval function were used to visually analyze the amount of literature, literature type, published journals, authors, research institutions and keywords. Results: A total of 471 in Chinese literature, 500 articles in English literature. Chinese literature presents the downward trend after rising first, English identificated outer-plane rising trend. The published literature most institutions are the Chinese people’s liberation army (PLA) 18 hospitals (38), university of California research team (18). The vast majority of domestic relevant documents for general publication, abroad for high impact factor of Q1 and Q2 area, its most periodicals are the plateau medical journal (87), the journal of PHYSIOLOGY-LONDON (37). At home and abroad the author Zhang Xizhou (40) and Ainslie, Philip N number up to (16). Wong, Brett J, and Zhang Xinsheng et al.’s related articles had the longest half-life. Published 2013 Bartsch P team in the Acute High-Altitude Illnesses highest cited number (11). Despite the research subject words NO and plateau, the most frequent keywords in Chinese and English literatures were endothelin and blood flow, respectively. Keywords dash forward show hint of NO in the plateau diseases research at home and abroad by the acute or chronic plateau disease characteristics and clinical indicators, preliminary treatment until more and more gene expression, molecular metabolism, acclimatization and adaptation mechanism, pathological physiology have been elucidated gradually, the future research trend is still the metabolism of genetic and molecular biological approaches. Conclusions: Currently, NO and plateau disease pathology, physiology, basic mechanism to clarify, has entered a stage of stable development, and gradually to the genetic, metabolic and molecular biological approaches, from animal experiments to clinical trials and clinical application of propulsion, still need to constantly improve our country in the future development of translational medicine development direction, function orientation and promotion.

1. 引言

近年来，随着全球经济飞速发展，军事、工业、旅游业等发展及人们生活、工作的需要，不同海拔地区的人群常需在跨海拔地区短期或长期驻足，机体需要对不同环境适应不良，常导致各种高原相关疾病[1] [2]。自西藏解放及青藏铁路工程逐渐铺开后，东西大贯穿逐步实现，急慢性的高原疾病是亦是西部大开发的“绊脚石”之一。NO作为重要生物分子与高原低压缺氧状态下的内皮功能、肺动脉压、肺水肿、脑水肿、体循环压等高原病理生理息息相关，与高原疾病的产生及防治有重要作用[3] [4] [5]。NO对人体作用广泛，例如充当信使分子，调节血管舒张、血管通透性、维护血管内皮的完整性；提高血红蛋白氧亲和力和增强红细胞的波尔效应提高红细胞的携氧、释氧能力；脉管系统中抗炎、抗板、抗栓；参与痛觉传入与感觉传递；舒缓胃肠道平滑肌；转化为活性氧(ROS)在杀伤入侵的细菌、真菌等微生物和肿瘤细胞；作为NANC神经元递质参与排尿节制；通过循环扩散入脑诱导与学习、记忆有关的长时程增强效应等作用[6] [7]对维持机体血管、代谢、神经完整性至关重要。其与高原低氧环境中的体循环压、肺动脉压、血管内皮功能、血管张力调节、血氧运输释放、含氮活性氧生成及氧化应激损伤、神经功能完整性等病理生理过程息息相关，在高急、慢性低压缺氧过程中参与高原生物的损伤与保护[8] [9]。我们基于文献计量学可视化分析可在文献的数量、分布、时间角度分析某一领域的研究现状，展现关键词按时间顺序发展变化的情况，进一步探析该领域的研究热点、演变历史以及前沿趋势[10] [11]。本研究通过CiteSpace 6.3R1系统，整理NO与高原疾病的中、英文文献，进行作者、机构、关键词等可视化分析，并绘制可视化网络图谱，从而探索NO与高原疾病研究现状、热点及未来发展趋势，为NO在高原疾病的防治提供系统的理论依据和指导。

2. 材料与方法

2.1. 文献检索策略

中文文献数据检索来源于中国知网、万方两大知名且中文文献涵盖较广泛、较有权威的中文数据库；检索时间跨度为建库有相关文章发表(1995年1月)至2024年04月30日；检索范围为期刊，以主题 = ((一氧化氮) OR (NO) OR (一氧化氮合酶) OR (NOs) OR (氮氧化物)) AND主题 = ((高原病) OR (高山病) OR (高原反应) OR (高原) OR (高海拔) OR (低压缺氧))为检索式进行期刊文献检索。

英文文献数据来源于科学引文数据库(Web of Science, WOS)，检索时间跨度为(1995年1月)至2024年04月30日，TS = ((nitric-oxide) OR (nitric-oxide synthase) OR (NO) OR (NOs)) AND TS = ((altitude-sickness) OR (mountain-sickness) OR (high-altitude sickness) OR (high-altitude illnesses) OR (altitude-reaction) OR (plateau) OR (hypobaric-hypoxia))为检索式进行期刊文献检索。

2.2. 文献纳入、排除标准

纳入标准：1) NO与高原疾病相关文献；2) 能够导出完整题录信息(包括题目、作者、关键词、文章机构、国家、参考文献)；3) 文章类型可为临床试验研究、动物实验研究、临床经验总结、论著、综述等。排除标准：1) 无法获取完整题录信息；2) 会议、评论和新闻等文章；3) 重复发表的文献。

2.3. 文献检筛结果

严格按照关键词检索后共获得知网、万方数据库相关中文文献共471篇、WOS数据库相关英文文献1429篇，去除会议、社论、重复发表、相关度较低等文献，最后共纳入中文文献471篇，英文文献500篇。

2.4. 文献导出及转换

将纳入的中文文献通过Refworks的格式、英文文献通过纯文本的格式导出，以download_xx的格式命名，用CiteSpace 6.3.R1软件内置Data (Import/ Export)功能对检索获得的文献进行格式进行转换，最终将文件转化为CiteSpace可运行的download_xx_converted.txt格式。

2.5. 参数设置、数据分析

运行CiteSpace 6.3.R1，设置时间跨度(time slicing)从1995年1月1日至2024年4月30日；时间切片(years per slice)值为1；节点类型(node types)包含“country”、“author”、“institution”、“keyword”、“reference”、“cited author”、“cited journal”；使用cosine算法运算关联强度。通过CiteSpace文献计量学主流算法对转换后的数据集进行上述节点的可视化分析、并获取可视化图谱；计算关键词中心性(中心介值与重要性成正比)；采用CiteSpace的LLR算法对关键词进行聚类分析，并用Q值评价聚类显著性、S值评价聚类合理性；使用采用Excel软件(Microsoft Excel)协助数据分析及图表制作。

3. 结果

3.1. 文献发表量分布

中文文献呈现先上升后下降的趋势，其中1998~2014年连续较多文献发表，随着西部大开发，该段时间的高原疾病研究进入白热化时期，国内对NO与高原的研究达顶峰时期，然而随着NO与高原疾病损伤、保护基本机制的阐明，相关的研究亦逐年减少，呈下降趋势；而英文发文量呈波浪式上升趋势(见图1)。

3.2. 发文机构可视化分析

中文文献研究机构合作图谱共获得266个节点，197条连线，355个机构，网络密度为0.0056，其中每个节点代表1个机构，节点越大表示发文量越多；节点之间的连线反映合作关系，连线越粗代表相互合作关系越亲密(见图2)。其中发表文献最多的机构依次是中国人民解放军第18医院(38篇)、西藏军区总医院(37篇)、新疆军区高山病研究所(20篇)、青海大学(18篇)、第三军医大学(15篇)、西藏军区总医院全军高山病防治研究中心(15篇)等，并且上述机构间合作亦较为紧密。研究机构中心性(Centrality，C > 0.01时意义较大)最高的是解放军第四医院(C = 0.05)，第三军医大学、青海大学医学院、青海省人民医院(C = 0.04)，青海大学、西藏军区总医院、青海大学附属医院呼吸科(C = 0.03)。

Figure 1. Time distribution map of NO and highland diseases related articles in Chinese and English

图1. 中英文NO与高原疾病研究相关文章时间分布图

Figure 2. Chinese institutional cooperation map

图2. 中文机构合作图谱

Figure 3. English Institutional Cooperation Map

图3. 英文机构合作图谱

英文文献研究机构合作图谱共获得267个节点，371条连线，1587个机构，网络密度为0.0104，相比我国国外机构之间合作关系更紧密(见图3)。在国外的机构中文章较多的是加州大学研究团队(18篇)，其次是哥伦比亚大学研究团队(17篇)；秘鲁大学的中心性高达0.1，而美国国家卫生与医学研究所、马德里大学(C = 0.09)等著名大学的中心性也较高，国外研究团队的相关文章影响力高于我国。

3.3. 发文期刊可视化分析

中文文献共发表在127种中文期刊中，其中核心期刊仅占比9.1%，普刊占比91.9%。中文文献发文数排名前3的期刊分别是《高原医学杂志》(87篇)、《西藏医药杂志》(20篇)、《临床军医杂志》(16篇)。英文文献共发表在76种英文期刊中，其中发文数排名前3的期刊分别是《PHYSIOLOGY-LONDON》(37篇)、《GEOPHYSICAL RESEARCH-ATMOSPHERES》(10篇)、《CEREBRAL BLOOD FLOW AND METABOLISM》(9篇) (详见表1)。

Table 1. Top 10 journals at home and abroad with the largest number of literatures on NO and altitude disease

表1. 国内外收录NO与高原病研究文献数量最多的前10个期刊

排序	期刊名称(中文)	发文量(篇)	期刊类别	期刊名称(英文)	发文量(篇)	分区
1	高原医学杂志	87	普刊	PHYSIOLOGY-LONDON	37	Q1
2	西藏医药杂志	20	普刊	GEOPHYSICAL RESEARCH-ATMOSPHERES	10	Q2
3	临床军医杂志	16	普刊	CEREBRAL BLOOD FLOW AND METABOLISM	9	Q1
4	西北国防医学杂志	13	普刊	ETHNOPHARMACOLOGY	7	Q2
5	解放军预防医学杂志	11	普刊	GEOPHYSICAL RESEARCH-SPACE PHYSICS	6	Q1
6	中国煤炭工业医学杂志	10	普刊	TRAUMA AND ACUTE CARE SURGERY	6	Q2
7	中国医师杂志	8	普刊	CLINICAL MEDICINE	6	Q2
8	广东医学	8	普刊	TRAVEL MEDICINE	6	Q1
9	中国应用生理学杂志	7	普刊	SURGICAL RESEARCH	6	Q2
10	检验医学	7	普刊	NEUROSCIENCE	5	Q3

3.4. 作者合作可视化分析

中文文章作者合作网络图谱(见图4)共286个节点、654条连线，网络密度为0.016，节点大小与作者发文量正相关、节点间连线宽度与合作强度正相关。其中，每个节点代表1位作者，根据普赖斯定律公式M ≈ 0.749 × √Nmax，Nmax = 40，确定Mp = 4.74，故将发文量 ≥ 5篇定为文献核心作者，其中中文核心作者29位，张西州发文量最多(40篇)。英文文章作者合作网络图谱(见图5)共290个节点、329条连线，网络密度为0.0079，根据普莱斯定律公式，Nmax = 16，确定Mp = 2.97，将发文量 ≥ 3篇定为文献核心作者，英文核心作者共计22位，Ainslie，Philip N发文量最多(16篇)。中、英文作者发文量排名前10的作者如下(见表2)，中文作者以张西洲、李彬、李素芝、任雨笙、孙秉庸5个合作团队研究内容较为稳定(见图6)。英文作者以Ainslie，Philip N、Bailey，Damian M为代表1个合作团队研究内容较为稳定(见图7)。核心作者发文量应该占据文献总量的一半，中文核心作者发文量(共203篇)占据文献总量43.1%，英文核心作者发文量(共63篇)，占据文献总量12.6%。

此外，国外Wong，Brett J、Bailey，Damian M、Balanos，G M及国内张鑫生、哈振德、张西洲等人的文章半衰期较长，文章有效价值较大，国外作者文章半衰期长于国内作者(见表3)。

Figure 4. Chinese author cooperation network map

图4. 中文作者合作网络图谱

Figure 5. English author collaboration network map

图5. 英文作者合作网络图谱

Figure 6. Chinese author cooperative clustering map

图6. 中文作者合作聚类图谱

Figure 7. English author cooperative clustering map

图7. 英文作者合作聚类图谱

Table 2. Top 10 authors and centrality of NO and altitude disease research literature at home and abroad

表2. 国内外NO与高原病研究文献数量最多的前10个作者及中心性

中文作者姓名	中心性	文章量(篇)	英文作者姓名	中心性	文章量(篇)
张西洲	0.04	40	Ainslie, Philip N	0	16
王伟	0.02	28	Bailey, Damian M	0.01	9
崔建华	0.03	25	Alexander, Lacy M	0	7
马勇	0.02	22	Tremblay, Joshua C	0	5
郑必海	0.06	21	Kenney, W Larry	0	5
李素芝	0.06	18	Tymko, Michael M	0	5
哈振德	0.03	15	Minson, Christopher T	0	4
王洪斌	0	13	Alving, K	0	4
何富文	0	12	Fujii, Naoto	0	4
陈占诗	0.01	9	Stewart, Julian M	0	4

Table 3. Half-life of relevant articles by domestic and foreign authors

表3. 国内外作者相关文章半衰期

国外作者	年份	文章半衰期	发文量	国内作者	年份	文章半衰期	发文量
Wong, Brett J	2010	12.5	4	张鑫生	1999	6.5	3
Bailey, Damian M	2009	9.5	9	哈振德	1999	2.5	15
Balanos, G M	2008	9.5	2	张西洲	2005	1.5	40
Ainslie, Philip N	2011	7.5	16	崔建华	2003	1.5	25
Fujii, Naoto	2014	5.5	4	马勇	2003	1.5	22

3.5. 英文文献共被引文章分析

英文文献中，2013年Bärtsch P团队发表的《Acute High-Altitude Illnesses》被引次数最多为11次(见表4(a))，而中心性最高的高被引文章是2017年Dunham-Snary KJ团队发表的《Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction From Molecular Mechanisms to Medicine》在NO与高原疾病相关研究中被引5次(见表4(b))。

Table 4. (a) 10 literatures cited most frequently; (b) 10 cited papers with the highest centrality

表4. (a) 被引次数最多的10篇文献；(b) 中心性最高的的10篇被引文献

(a)
文章名称	中心性	被引频次
Bärtsch P, 2013, Acute High-Altitude Illnesses	0.1	11
Beall CM, 2012, Nitric oxide in adaptation to altitude	0.03	10
Hodges GJ, 2008, The involvement of norepinephrine, neuropeptide Y, and nitric oxide in the cutaneous vasodilator response to local heating in humans	0	7
Beall CM, 2010, Natural selection on EPAS1 (HIF2α) associated with low hemoglobin concentration in Tibetan highlanders	0.01	7
Simonson TS, 2010, Genetic Evidence for High-Altitude Adaptation in Tibet	0.01	7
Hodges GJ, 2009, The involvement of heating rate and vasoconstrictor nerves in the cutaneous vasodilator response to skin warming	0	7
Hurr C, 2018, Tempol augments the blunted cutaneous microvascular thermal reactivity in healthy young African Americans	0.03	6
Dunham-Snary KJ, 2017, Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction from Molecular Mechanisms to Medicine	0.12	5
Hennis PJ, 2016, Effects of dietary nitrate supplementation on symptoms of acute mountain sickness and basic physiological responses in a group of male adolescents during ascent to Mount Everest Base Camp	0.04	5
Kharitonov S, 1997, Exhaled and nasal nitric oxide measurements: Recommendations	0.01	5
(b)
文章名称	中心性	被引次数
Dunham-Snary KJ, 2017, Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction from Molecular Mechanisms to Medicine Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction From Molecular Mechanisms to Medicine	0.12	5
Bärtsch P, 2013, Acute High-Altitude Illnesses	0.1	11
Boos CJ, 2016, High Altitude and Acute Mountain Sickness and Changes in Circulating Endothelin-1, Interleukin-6, and Interleukin-17a	0.09	4
Lewis NCS, 2017, Acute hypoxaemia and vascular function in healthy humans	0.06	2
Bailey DM, 2019, Exaggerated systemic oxidative-inflammatory-nitrosative stress in chronic mountain sickness is associated with cognitive decline and depression	0.05	5
Ackermann M, 2020, Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19	0.05	2
Hennis PJ, 2016, Effects of dietary nitrate supplementation on symptoms of acute mountain sickness and basic physiological responses in a group of male adolescents during ascent to Mount Everest Base Camp	0.04	5
Roach RC, 2018, The 2018 Lake Louise Acute Mountain Sickness Score	0.04	3
Beall CM, 2012, Nitric oxide in adaptation to altitude	0.03	10
Hurr C, 2018, Tempol augments the blunted cutaneous microvascular thermal reactivity in healthy young African Americans	0.03	6

3.6. 国家合作可视化分析

国家合作图谱(见图8)共49个节点，201条连线，网络密度为0.1709。图谱中每个节点代表1个国家，节点越大表示发文量越多；节点之间的连线反映合作关系，连线越粗代表国家间的合作关系越亲密。国内文章除外，美国是相关发文最多的国家，其中心性也最高(0.53)，但与其他国家间的合作较薄弱，而英国、加拿大发文量次之，与其他国家合作更为紧密。

Figure 8. Country Cooperation map

图8. 国家合作图谱

3.7. 关键词可视化分析

Figure 9. Co-occurrence of Chinese keywords

图9. 中文关键词共现

Figure 10. Co-occurrence of English keywords

图10. 英文关键词共现

3.7.1. 关键词共现分析

节点的大小代表关键词出现的频次，体现该研究领域中的研究热点，节点之间的连线代表共现强度。国内文章关键词网络图谱(图9)共140个节点，321条连线，网络密度为0.033；国外文章关键词网络图谱(图10)共242个节点，1004条连线，网络密度为0.0344。提取中介中心性 ≥ 0.01的关键词后对其进行分类，分别获得11个中文、57个英文关键词。研究关键词频次和中心性前10 位分布(见表5(a)、5(b))。中文文章在高原疾病中围绕检索词一氧化氮/NO展开的相关热点研究是高原、内皮素、缺氧、肺水肿、高海拔、低氧、低氧适应、基因表达、藏族、肺动脉压等；英文文章围绕Nitric Oxide/NO展开acute mountain sickness (急性高山病)、high altitude (高海拔)、blood flow (血流)、oxidative stress (氧化应激)、hypobaric hypoxia (低压缺氧)、chronic mountain sickness (慢性高山病)、larginine (左旋精氨酸)、acute lung injury (急性肺损伤)、blood pressure (血压)、pulmonary hypertension (肺动脉高压)、adaptation (适应)、gene expression (基因表达)等热点研究方向。

Table 5. (a) Top 10 English keywords in terms of frequency and centrality; (b) Top 10 Chinese keywords in frequency and centrality

表5. (a) 英文关键词出现频次、中心性前10位；(b) 中文关键词出现频次、中心性前10位

(a)
排序	关键词	出现频次	关键词	中心性
1	nitric oxide	270	nitric oxide	1.03
2	nitric oxide synthase	66	acute mountain sickness	0.21
3	high altitude	55	nitric oxide synthase	0.17
4	oxidative stress	54	high altitude	0.07
5	acute mountain sickness	49	expression	0.07
6	hypobaric hypoxia	47	blood flow	0.06
7	blood flow	34	oxidative stress	0.05
8	expression	28	inhaled nitric oxide	0.05
9	chronic mountain sickness	20	hypobaric hypoxia	0.04
10	exercise	19	chronic mountain sickness	0.04
(b)
排序	关键词	出现频次	关键词	中心性
1	一氧化氮	165	一氧化氮	1.46
2	高原	48	高原	0.1
3	内皮素	26	缺氧	0.04
4	缺氧	15	内皮素	0.03
5	肺水肿	13	低氧适应	0.03
6	高海拔	12	基因表达	0.03
7	低氧	10	低氧	0.02
8	运动	5	高海拔	0.01
9	高压氧	5	肺动脉压	0.01
10	疗效	5	藏族	0.01
10	/	/	自由基	0.01

3.7.2. 关键词聚类分析

关键词聚类用于反映该领域各个研究主题的组成情况。采用CiteSpace的LLR算法对关键词进行聚类分析，并用Q值评价聚类显著性(Q > 0.3认为聚类有效)、S值评价聚类合理性(S > 0.5认为聚类合理，>0.7认为聚类可信)，不同色块代表不同聚类，色块内节点代表该聚类下关键词；标签显示聚类名称，聚类序号越小代表聚类规模越大。中文文献关键词聚类后Q = 0.4637，聚类有效，S = 0.836，聚类可信；中文文献结果显示共形成6个具有代表性的聚类；分别是#0高原肺水肿，#1高原，#2、内皮素，#3缺氧，#4低氧，#5血管紧张素II (如图11)。英文文献关键词聚类后Q = 0.9137，S = 0.9419，聚类有效、可信。英文文献结果显示共形成7个具有代表性的聚类；分别是#0nitric oxide，#1rat，#2 skin blood fiow，#3 hypobaric hypoxia，#5pulmonary hypertension，#7mechanical ventilation，#8hemoglobin concentration (如图12)。

Figure 11. Chinese keyword clustering

图11. 中文关键词聚类

Figure 12. English keyword clustering

图12. 英文关键词聚类

3.7.3. 关键词突现分析

关键词突现是某段时间内关键词用量有较大变化的情况，用来提示某一研究相关关键词在时间轴上的衰落与兴起，能用来预测该研究领域的发展趋势和研究前沿。通过CiteSpace的“burstness”得到NO与高原研究关键词突现情况(见图13~16)。共出现25个中文文献突现词和24个英文文献突现词。在中文文献中突现强度排名最高的关键词是聚类#4中的低氧，突现强度为3.64，其次是聚类#3中的高海拔，强度3.04，第三个是聚类#1中的疗效，强度2.11，其他如肺动脉压、肺心病、治疗、脑水肿、高压氧等关键词在NO与高原疾病也一度是研究热点。在英文文献中突现强度排名最高的是集群#5中的high altitude，突现强度7.34、聚类#1中的L-arginine，强度为5.23、聚类#5中的oxidative stress，强度5.22及in vivo、endothelial function、artery、nitric oxide synthase、chronic mountain sickness等。国内外从20世纪90年代后期开始关注NO对于高原疾病的治疗作用，从对急性高原疾病的研究(急性缺氧、脑水肿、肺水肿)；从代谢途径(氨基酸)到作用靶点(平滑肌)，逐渐拓展至相关基因研究、适应及慢性高原疾病(高血压、肺动脉高压、肺心病、红细胞增多)；此外，NO参与的氧化应激、低压低氧、血管、内皮功能等多种高原病理生理反应机制正在被阐明。

Figure 13. Emergence of Chinese keywords

图13. 中文关键词突现

Figure 14. Emergence of English keywords

图14. 英文关键词突现

Figure 15. Time diagram of Chinese keywords

图15. 中文关键词时间线图

Figure 16. Time diagram of English keywords

图16. 英文关键词时间线图

4. 讨论

4.1. 发文情况分析

本研究结果显示，20世纪90年代后期相关文献才开始增多，可能与西部大开发战略实施推动相关[12]。国内外历年来该领域相关发文量均小于50篇，表明该类研究的关注度较低，可能与高原低压缺氧环境及高原病病种特殊性相关，中文文献呈现先上升后下降的趋势，英文发文量呈波浪式上升趋势，推测与NO与高原疾病损伤、保护基本机制的阐明后更多转向基因、代谢、机制及动物、临床研究，研究人员从论文数量向论文的质量和研究深度转变相关[13]。国内NO与高原病的相关研究机构多为各大进藏军区附属医院、西部高原地区的高校、医院，且相互之间合作较多，有重要意义的研究亦多来自高原高校、医院、军区附院，这与高原环境相应疾病基数相对大数据收集相对容易、进藏部队服从性高、对高原部队及群众健康护航刚需、高原医疗及开发建设推动等因素相关[14]。国内发文期刊最多的是《高原医学杂志》，且我国相关文献绝大多数为普刊。而国外目前机构合作少，跨地区、跨国家合作亦少，但文章质量相对高，较多文章发表在Q1~Q2，如《PHYSIOLOGY-LONDON》《GEOPHYSICAL RESEARCH-ATMOSPHERES》等影响因子较高的期刊。可见，中文相关研究发表期刊水平低于国外，这与高原疾病聚焦性强、主体特殊、我国高原医学仅部分研究领域达到世界先进水平等特点相关。除外国内文章，美国发文量最多，具有较高的影响力，但与其他国家合作相对薄弱，而我国目前发文量虽居前位，但国际合作度较低、影响力相对较弱，可能与我国基础科学研究水平略低于国际水平，细胞、动物及大型临床试验开展较少；与我国中、东部地区相比较，西部高地的经济水平、发展机遇及地域认可度、重视度处于相对劣势相关[15]。

4.2. 作者分析

国内核心作者数量、发文量、中心性高于国外作者，总体而言国外核心作者间合作相对不够紧密，国内初步形成该领域研究核心作者群(43.1%)，但仍不达标(50%)；而国外该领域尚未形成核心作者群(12.6%)，从事NO与高原疾病研究的学者较为分散，相互合作较为薄弱。国外Philip N、Bailey，Damian M等人为代表的团队围绕高原环境中NO与内皮功能研究展开密切合作，而其他作者之间合作较为薄弱。国内相关研究以张西洲、李彬、李素芝、任雨笙、孙秉庸5个合作团队研究内容较为稳定，形成了自己的研究领域，并有较多相关成果贡献，这与我国高原疾病系统研究开拓者——吴天一院士[16]及藏族高原适应遗传学机制研究者——格日力教授[17]等对高原医学的奠基；各高原领域专家对高原疾病病理、生理、分子生物学、遗传适应研究形成高原学术环境；我国科学院青藏高原研究所、青藏高原科学数据中心、急性高原病预警指标体系临床标本库等的建立研究支持等原因密不可分[18]。此外我国高原带头人还开展了青藏高原地球系统与资源环境重点实验室参、搭建巨型高原研究国际平台、参与新时期的国际高原研究，形成国际医学交流合作局面。

4.3. 研究热点及现状分析

在NO与高原疾病的研究中，中英文文献关键词词频最多的分别为内皮素、blood flow。关键词分析显示国内高海拔低压缺氧环境中NO作用靶点(如内皮素等)、机制、NO制剂或药物对高原疾病治疗的药理作用、高压氧舱的原理及应用等为重点研究领域；国外更多从低压缺氧环境中NO基因表达、分子产物、代谢、对血流影响及氧化应激病理生理来阐明。血管内皮完整性、舒缩、通透性功能对血流顺畅度、红细胞的携释氧、体肺及微循环血管压力十分重要，其中内皮素、血管内皮生长因子等是关键缩血管物质之一，而NO对缩血管物质的拮抗作用使得两者共同调节血管内皮舒缩平衡，维持正常血管张力和器官血液供应，迁居习服或原驻适应人群的由遗传或代偿机制产生的高NO在高原环境中生存具有重要保护作用[19] [20] [21]。而不耐受人群在低压缺氧条件下，NO在呼吸链反应产生活性氮(氧化物)，介导活性物质如活性醛、丙二醛和4-羟基壬烯醛等的产生，以病态氧化应激、炎症损伤、干扰信号传导等方式破坏细胞结构、功能，参与高原疾病发生发展[8]。因NO广泛的生理作用及其在高原疾病的作用机制的不断阐明，NO制剂或作用靶点药物、生物提取物等对疾病的治疗由扩张支气管治疗哮喘、慢阻肺等呼吸系统疾病拓展到扩血管、抗炎、血管修复等作用降血压、抗肺动脉高压，改善高原缺氧、降低氧化应激水平、增强抗氧化、减轻免疫毒性、改善微循环减弱再灌注损伤治疗高原肺、脑水肿，通过促进胃肠蠕动、调节胃肠菌群增强缺氧耐受，抵御高原疾病[22] [23]。低浓度的NO主要通过环磷酸鸟苷依赖性途径激活可溶性鸟苷酸环化酶触发反应级联反应，最终表现为NO的血管舒张和生成等作用参与保护；随着NO浓度的升高，NO诱导蛋白激酶的磷酸化，随后启动细胞凋亡保护参与抗凋亡作用；而较高浓度的NO通常会启动p53蛋白等途径导致细胞凋亡、细胞周期停滞[24]，国内外学者对高原人群与NO的研究不断推进发现参与NO调节的EPAS1、GCH1、IL6、KDR、KLF2等基因及其一氧化氮合酶复杂调控关系，提出NO作为特有高原生理性状适应性状及与之相悖的NO高原调节钝化等观点，形成百家争鸣的研究局面[25] [26]。

5. 结论与不足

近年来，国内外对NO在高原疾病研究中由急慢性高原病、作用靶点、代谢影响、适应到越来越多的基因表达及作用机制、病理生理被阐明，并获得许多新旧药物在高原疾病应用中的可能性及合理性，未来研究趋势仍是基因代谢及分子生物途径、防治策略由动物试验向临床试验到投入使用，总体呈现稳步增长趋势，我国的研究水平也在不断上升，但相比国外，我国研究水平及内容与国际研究热点和前沿报道仍存在一定的差距，仍需不断交流学习。此外，本研究存在一定的不足之处例如文献检索WOS和知网、万方中的相关文献，可能会遗漏其他数据库中相关文献，未能完全反映该领域的研究概况；总体文献质量参差不齐，因分析功能限制英文文献中来自国内发表相关文章无法识别分类，导致中英文分析存在偏倚；以及分析细节不够深入等问题。未来应扩大文献搜索范围、精细分类、尽可能多收录高质量文献，以保证分析结果的准确性和代表性。

基金项目

1) 云南省教育厅科学研究基金项目“缺氧候选基因GCH1在白族人群中的表达及对BH4、NO的影响”(2024Y904)；

2) 云南高原心血管病流行特征、发病机制、诊疗新技术研究及应用示范项目(202103AC100004)；

3) 云南省“兴滇英才支持计划”(XDYC-CXTD-2022-0019)。

NOTES

^*通讯作者。