MHR与慢性肾脏病心血管并发症的相关研究进展

Research Progress on MHR and Cardiovascular Complications of Chronic Kidney Disease

摘要: 近年来，慢性肾脏病的患病人数逐渐升高，心血管疾病是慢性肾脏病最常见并发症及首要死亡原因，给人类健康带来了很大威胁。除了高血脂、糖尿病等传统危险因素外，贫血、钙磷代谢失调、炎症等对心血管意外的发生也有一定的影响。单核细胞数与高密度脂蛋白胆固醇比值(MHR)是反映炎症和氧化应激的一项新指标。本文将对MHR对慢性肾病心血管并发症的相关研究进行综述。

Abstract: In recent years, the number of people with chronic kidney disease (CKD) has gradually increased, and cardiovascular disease is the most common complication and leading cause of death from CKD, which poses a great threat to human health. In addition to traditional risk factors such as hyperlipidemia, diabetes, etc., anemia, calcium and phosphorus metabolism disorders, and inflammation also have a certain impact on the occurrence of cardiovascular accidents. The ratio of monocyte count to HDL cholesterol (MHR) is a novel indicator of response to inflammation and oxidative stress. This article will review the relevant studies on the effects of MHR on cardiovascular complications of chronic kidney disease.

1. 引言

慢性肾脏病是指各种原因导致的肾脏结构或功能异常时间大于3个月。近年来，CKD患病率逐渐升高，成为世界公共卫生问题[1]，美国肾病数据系统(USRD)的数据显示，CKD患者CVD的发生率是普通人的10~30倍，CVD病死率占CKD全部死因的50% [2]，英国流行病学调查亦显示，因CVD死亡的CKD患者占46% [3]。

微炎症状态是多种因素导致的单核巨噬细胞系统被激活引起的一种病理损伤，通常表现为体内炎症指标持续升高，在CKD患者中较为常见，同时炎症反应在心血管疾病的发生发展中也起着关键的作用[4]。单核细胞可促进炎症因子分泌，介导炎症应答，高密度脂蛋白作用于单核细胞可抑制炎症反应，MHR作为一种新发现的潜在的炎性标志物，是促进炎症反应和抑制炎症反应的综合指标，较单一指标更具有优势，是近年来研究的热点，已有大量研究证实，单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值可作为CVD的实用、经济、高预测性、反映动态炎症趋势的标志物[5]。

2. MHR与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种动脉慢性炎症性疾病，其特征是脂质成分和巨噬细胞堆积形成斑块，单核细胞的激活是启动动脉粥样硬化进程的重要一步。单核细胞与激活血管内皮发生相互作用，促使黏附分子及促炎因子表达，激发炎症瀑布反应，诱导单核细胞分化为巨噬细胞，巨噬细胞吞噬氧化的低密度脂蛋白后分化形成脂质泡沫，启动动脉粥样硬化。而HDL-C促进细胞内胆固醇逆转运，HDL-C还可以通过以下几种途径直接或间接作用于单核细胞来抑制炎症反应：HDL-C抑制单核细胞的CD11b激活产生抗炎作用；HDL-C通过抑制MCP-1的表达来抑制单核细胞的趋化作用；HDL-C通过抑制内皮细胞黏附分子的表达来抑制动脉壁单核细胞的募集。因此，HDL-C升高能抵抗炎症及氧化应激反应。MHR与机体炎性状态密切相关，反映了机体致动脉硬化与抗动脉硬化平衡。

Kanby M [6]等在一项针对慢性肾脏病(CKD)患者的观察性队列研究中发现，在透析前CKD患者中，单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值随着eGFR的降低而升高，并首次报告了MHR增加与更差的心血管状况横断面相关，并作为随访期间主要心血管事件的独立预测因素出现。

Gensini评分系统是一种用于评价冠脉病变严重程度的广泛使用的系统，作为定量评价冠状动脉病变程度的依据，将各个部位的病变程度乘以相应的权重系数，所得数值相加，最终计算得出Gensini评分，病变程度越重，Gensini评分越高。Cetin等[7]发现，MHR的水平会伴随Gensini评分的增高而升高，Gensini评分会因为冠状动脉的病变严重而增高，由此可以推断出MHR可以作为评估冠状动脉病变情况的一种新的生物学指标。

急性STEMI背后的主要病理生理学是动脉粥样硬化斑块破裂。既往研究表明，在CKD患者、心房颤动患者[8]和ACS患者中，高入院MHR与较差的心血管结局有关[9]-[12]。Villanueva DLE [13]等研究发现，MHR与接受初次PCI的STEMI患者院内全因死亡率相关，入院时MHR值越高，院内MACE发生率越高。

3. MHR与心力衰竭

心力衰竭患者经常同时患有CKD [14]。一项大型荟萃分析表明，大约一半(49%)的心力衰竭患者患有CKD [15]。在美国的一项大型人群研究中，CKD患者的心力衰竭发生率为18/1000人/年[16]。随着肾功能下降，心力衰竭的患病率更高，大约44%的透析患者患有心力衰竭，其中一半射血分数降低的心力衰竭和CKD患者的预后较差，并随着肾功能恶化而恶化，死亡率更高。心力衰竭患者CKD的进展可能比无AKI的非心力衰竭患者更快[17]。在单核细胞/高密度脂蛋白比值与血液透析患者心血管事件的相关性研究中发现，MHR是血液透析患者心血管事件的独立危险因素，MHR与白细胞计数是血液透析患者全身炎症的反映，且MHR比NLR、MLR对血液透析患者心血管事件的评估更为敏感，可以用来预测心血管事件的发生[18]。有研究者通过对98名心衰患者与75名健康体检者对比发现：MHR对心衰有预测价值，MHR联合BNP对心衰的预测价值要高于单独的BNP [19]。衡水市人民医院通过对经治疗缓解后出院的85例重症心力衰竭患者随访6个月研究发现，入院24 h内及出院前1 d，死亡组NLR (8.67 ± 1.12、8.11 ± 1.06)、MHR (0.96 ± 0.04、0.89 ± 0.03)及血清sST2 [(68.42 ± 8.47)、(66.75 ± 7.06) μg/L]、NT-proBNP [(9 809.01 ± 864.52)、(9 517.35 ± 364.85) μg/L]水平均高于生存组[NLR (5.52 ± 1.37)、(4.12 ± 0.98), MHR (0.78 ± 0.02)、(0.62 ± 0.01), sST2 (62.63 ± 6.96)、(57.82 ± 4.19) μg/L, NT-proBNP (9 259.83 ± 585.68)、(4 975.26 ± 322.47) μg/L] (P < 0.05)，提示随着NLR、MHR及血清sST2水平增高，重症心衰患者短期死亡风险也随之增加，将三者联合检测对重症心力衰竭患者短期死亡预测价值更高[20]。

4. MHR与左心室肥厚

左心室肥厚(Left Ventricular Hypertrophy, LVH)被认为是心血管事件死亡的独立预测因子，早期识别LVH发生对防治CKD患者心血管事件至关重要。关于MHR与LVH相关的研究较少，在一项纳入500例CKD患者研究中显示，随着CKD分期增加，左心室后壁厚度、左心室肥厚呈上升趋势，高密度脂蛋白呈下降趋势，采用独立样本T检验对比LVH组和非LVH组，结果显示MHR、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、单核细胞差异均有统计学意义(P值 < 0.05)，结果表明，检测MHR可以预测慢性肾脏病合并左心室肥厚[21]。来自郑州大学的一项研究表明，随着肾功能的减退，MHR、左心室质量分数(Left Ventricular Mass Index, LVMI)、LVH比例逐渐升高。与低水平MHR组相比，高水平MHR组左心室舒张末期内径(Left Ventricular End Diastolic Dimension, LVEDD)、左心室后壁厚度(Left Ventricular Posterior Wall Thickness, LVPWT)、室间隔厚度(Interventricular Septum Thickness, IVST)、LVMI、LVH比例较高[22]。也有研究证明，比起健康人群，MHD患者存在低水平的炎症状态，可以认为MHR有可能替代CRP等常规炎症指标来预测MHD患者LVH的发生[23]。

不良心脏重塑(AR)的定义基于心肌梗死后6个月左心室舒张末期容积增加 ≥ 12%。Eyyupkoca F [24]等人在调查MHR在心肌梗死后心脏重塑中的作用的研究中发现，发生AR的患者的入院MHR值更高，在有和没有AR的患者中检测到MHR与梗死大小呈正相关，还确定MHR是AR的独立预测因子，在预测AR方面比WHR和NHR具有更好的诊断性能。Suzuki等人[25]认为，心房颤动患者循环中的CD14++CD16+细胞数量更高，这可能与左心房重塑有关。Canpolat et al. [26]认为MHR可能是左心房重塑的重要标志物。

5. MHR与高血压

高血压是一种慢性炎症性疾病，与左室肥厚、心力衰竭、脑卒中等疾病密切相关，包括单核细胞和巨噬细胞等内的细胞成分作为一种炎症指标，在高血压病的发生和发展中都起着核心作用。炎症可导致内皮损伤，增加多种有害物质的粘附和单核吞噬细胞向血管壁的募集，促使血管平滑肌细胞的增殖、运动和分化，从而诱导血管壁的结构和功能改变，如增厚、硬化和弹性降低，导致血压升高[27]。炎症、氧化应激(OS)和顽固性高血压(RH)是慢性肾脏病的常见特征，导致心血管疾病死亡的风险更高。最近，MHR已成为炎症和OS的潜在标志物，已被证明与CKD相关。Gembillo G [28]等人在对214例CKD和动脉高血压患者进行了回顾性研究，研究发现，与非RH患者相比，RH患者的MHR显著更高，MHR与CKD患者使用多种抗高血压治疗和顽固性高血压有关，对实施适当治疗策略有一定参考。我国有学者选取了6632位人群，采用单因素和多因素logistic分析、平滑函数分析、阈值饱和效应分析和亚组分析等不同方法考察MHR与高血压的关系。结果显示，MHR与高血压呈正相关(比值比[OR] = 1.10，95%置信区间[CI]：1.08~1.12，P < 0.001)。最小校正模型和完全校正模型仍存在正相关(OR = 1.08, 95% CI: 1.06~1.10, P < 0.001; OR = 1.07, 95% CI: 1.05~1.10, P < 0.001)。广义加性模型的平滑函数分析显示，在所有MHR数据中，MHR与高血压之间存在连续的正线性关联(OR = 1.07, 95% CI: 1.05~1.10, P < 0.001)。亚组分析显示，不同亚组间正相关呈同质性，结果表明，MHR与高血压之间存在连续的正线性关系[29]。Aydin等人选取了275名PHT患者和91名健康对照者，在PHT患者中，尿蛋白水平与单核细胞数呈正相关，和MHR、高密度脂蛋白胆固醇水平呈负相关，该研究首次报告了原发性高血压患者的MHR高于健康对照组[30]。

6. 结语

综上所述，MHR作为近几年新发现的炎症指标，具有实用、高预测性、非侵入方式获取等特点，且具有经济优势，可减轻经济负担，这对于不同人群CVD等的早期预防，降低人群CVD患病率及死亡率均有益处，进而提高患者生活质量。