摘要: 丹参酮IIA (Tanshinone IIA, TanIIA)是从中药丹参中提取的主要有效成分之一，研究表明其在抗炎、抗氧化、抗肿瘤、心脏保护及神经系统保护方面具有显著的药理活性。本文采用文献计量学的方法，对国内外有关丹参酮IIA的研究进行分析，发现丹参酮IIA的研究是基于2000年至2024年间发表的13,681篇有关丹参酮IIA的文献的计量学分析；该领域发表研究论文最多的国家是中国，美国和澳大利亚，而发表论文最多的机构为中国医科大学，中国科学院和中山大学。丹参酮IIA在心血管疾病和神经系统疾病中的研究文献占比最高，研究类型主要以应用基础研究，临床研究和技术开发为主，出现频率最多的关键词为凋亡，表达，激活，氧化应激，炎症反应等，体现了其在这些领域的研究热度和临床应用价值。丹参酮IIA作为一种具有多重药理活性的中药成分，显示出广泛的临床应用前景，而当前研究的局限性和挑战需要我们在未来的研究中予以重视，通过多学科合作和创新研究方法，共同推动丹参酮IIA在疾病治疗中的进一步应用与发展。
Abstract: Tanshinone IIA (TanIIA) is one of the main active ingredients extracted from the traditional Chinese medicine Danshen, and studies have shown that it has significant pharmacological activities in anti-inflammatory, antioxidant, anti-tumor, cardioprotective and nervous system protection. In this paper, bibliometric methods were used to analyze the studies on tanshinone IIA at home and abroad, and found that the research on tanshinone IIA was based on quantitative analysis of 13,681 articles on tanshinone IIA published between 2000 and 2024. The countries with the most published research papers in this field are China, United States and Australia, while the institutions with the most published papers are China Medical University, Chinese Academy of Sciences and Sun Yat-sen University. Tanshinone IIA has the highest proportion of research literature in cardiovascular diseases and nervous system diseases, and the research types are mainly applied basic research, clinical research and technology development, and the most frequent keywords are apoptosis, expression, activation, oxidative stress, inflammatory response, etc., reflecting its research enthusiasm and clinical application value in these fields. As a traditional Chinese medicine ingredient with multiple pharmacological activities, tanshinone IIA has shown a wide range of clinical application prospects, but the limitations and challenges of current research need to be paid attention to in future research, and jointly promote the further application and development of tanshinone IIA in disease treatment through multidisciplinary cooperation and innovative research methods.
1. 引言
近年来，从丹参中分离出的化合物(尤其是丹参酮IIA)被评估其生物活性。许多研究机制表明，丹参酮IIA在心血管保护中的作用包括细胞凋亡和自噬、抗炎、抗氧化、抗血栓、抑制血管平滑肌细胞增殖、抑制血管内皮和白细胞粘附分子的表达，并改善急性心肌缺血。同时，研究发现，丹参酮IIA对免疫细胞的激活、发展和正常功能有显著贡献。在深入研究丹参酮IIA在体外、体内和临床试验中的心血管系统药理作用的同时，其机制靶点仍不明确。本研究分析了近年来国内外关于丹参酮ⅡA的研究进展，并通过文献计量学手段探讨其在不同领域的应用和研究热点。
2. 数据与方法
本研究利用Web of Science、CNKI等数据库，以“丹参酮ⅡA”、“Tanshinone ⅡA”为关键词，检索了2000年至2024年期间相关文献。通过文献管理软件对检索结果进行去重和筛选，最终纳入文献数量为13,681篇，其中CNKI检索到论文11,352篇，Web of Science检索到2329。通过文献计量学方法，分析各类文章的发文量、研究机构、研究热点及引用情况，并采用VOSviewer软件进行可视化分析。
3. 结果
经文献计量学研究发现，丹参酮ⅡA的治疗作用主要体现在以下方面：
3.1. 抗动脉粥样硬化
动脉粥样硬化及其引发的心血管疾病每年造成数百万人死亡。动脉粥样硬化是一种多动脉的炎症性疾病，其特点是氧化应激、炎症反应和免疫失调[1]。这是一种在动脉内膜中粘性斑块过多积累导致动脉狭窄和动脉壁弹性丧失的状况。动脉粥样硬化的机制与脂蛋白代谢破坏和炎症有关，已成为动脉粥样硬化研究的主要焦点[2]。之前的研究发现，在动脉粥样硬化中，tan-IIA通过抑制低密度脂蛋白(LDL)氧化[3]、平滑肌细胞迁移和发育、单核细胞向动脉内皮的粘附、促炎细胞因子的表达、血小板聚集和由巨噬细胞介导的胆固醇积累而发挥作用[4]。然而，目前对动脉粥样硬化炎症特性的治疗仍非常有限[5]。tan-IIA的心脏保护作用主要与其抗炎和抗氧化活性有关[6]。tan-IIA在动脉粥样硬化中的某些潜力在于稳定斑块[7]。本节介绍了tan-IIA在动脉粥样硬化中的保护作用及其作用机制，为tan-IIA的临床应用提供了新的视角。
3.2. 抗炎作用
炎症反应对疾病的发生和发展有关键贡献。炎症是动脉粥样硬化发展的关键因素[8]。随着时间的推移，许多抗炎策略已成为治疗动脉粥样硬化疾病的潜在手段[9]。脂多糖(LPS)是革兰氏阴性细菌细胞壁的主要成分，负责在动物和人类中引发炎症反应。LPS通过其受体TLR4将信号传递到细胞内，并刺激核因子NF-κB，可以诱导一系列炎症基因的表达，导致多种炎性介质和细胞因子的释放，最终引起局部或全身性炎症反应综合症。因此，有效阻断NF-κB的异常激活可能成为临床抗炎的有效靶点[10]。tan-IIA通过抑制炎症反应减少动脉粥样硬化的进展[11]。
3.3. 抗氧化应激作用
抗氧化应激也是多种疾病的重要因素[12]。抗氧化剂淀粉样β肽(Aβ)引起的氧化应激可能对阿尔茨海默病(AD)以及脊髓损伤的发病机制有重要贡献[13]。研究表明，丹参酮IIA (tan-IIA)能预防氧化应激和凋亡。这种机制的基础在于其通过从细胞内水平到整个大脑网络系统水平的不同分子和生化信号转导进行生理适应的能力[14]。刘等人证明，tan-IIA通过其抗氧化作用，降低Aβ引起的半胱天冬酶-3活性增加和细胞色素C从线粒体向胞质的转位，增强Aβ引起的Bcl-2/Bax比率减少，保护培养的皮质神经元免受Aβ引起的神经毒性[15]。tan-IIA还显著降低STZ引起的乙酰胆碱酯酶(AChE)活性和丙二醛(MDA)水平，并显著阻止STZ引起的顶叶皮质和海马中超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性降低，从而改善神经元损伤，恢复胆碱能功能，减轻氧化应激，并阻止p38 MAPK信号通路的激活[16]。这些结果强烈表明tan-IIA可能在治疗与氧化应激相关的阿尔茨海默病中有效[17]。
3.4. 抗癌作用
全世界癌症是第二大死亡原因[18]。在过去的十年里，许多研究证实了tan-IIA的潜在抗癌活性。主要体现在诱导肿瘤细胞凋亡以及抑制肿瘤细胞迁移和增殖方面[19]。
3.4.1. 诱导肿瘤细胞凋亡
凋亡是身体内单个细胞或小组细胞的死亡。细胞质膜不会破裂，也不会引起死细胞的自溶。正常人体通过细胞死亡机制消除体内受损和变异的细胞，肿瘤发生过程中通常会抑制细胞凋亡。当肿瘤发生时，成功诱导肿瘤细胞凋亡将对治疗原发肿瘤以及肿瘤复发和转移起到积极作用。tan-IIA通过促进细胞凋亡发挥其抗肿瘤作用[20]。陈等人研究表明，tan-IIA通过下调keloid成纤维细胞中的存活蛋白，抑制细胞生长并加速细胞凋亡[21]。此研究揭示，tan-IIA可以有效参与瘢痕疙瘩的治疗。研究还表明，tan-IIA显著减少HepG2细胞基础的肿瘤生长(以剂量依赖方式)，并通过上调CYP2J2表达促进细胞死亡率[22]。研究还表明，tan-IIA可能通过miR30b-p53-PTPN11/SHP2级联效应、Bax/Bcl2、切割的半胱天冬酶3和细胞周期调节因子如p21、CDK6、cyklin D1来刺激肝细胞癌的凋亡过程[23]。研究报告指出，tan-IIA通过阻断Wnt/β-连环蛋白依赖的MGMT表达，增强凋亡过程[24]。研究还揭示，TSA化学增敏剂通过抑制NF-κB激活并使用抑制剂(如吡咯烷二硫代氨基甲酸酯)，在结肠癌细胞中显著降低NF-κB信号通路，从而增强细胞凋亡[25]。tan-IIA通过线粒体依赖途径在膀胱癌细胞中引起细胞死亡。低剂量顺铂联合tan-IIA治疗有效导致膀胱癌细胞死亡[26]。研究结果表明，tan-IIA可以作为膀胱癌的主要抗癌剂[27]。
3.4.2. 抑制肿瘤细胞迁移和增殖
根据现有关于tan-IIA的研究，它可以抑制肿瘤细胞迁移和增殖。研究表明，TSN通过下调FOXM1来阻止SGC-7901细胞的增殖和迁移，并对抗癌进展具有显著作用[28]。此外，高剂量tan-IIA可抑制星形细胞瘤细胞的生长发育和迁移[29]。tan-IIA还通过Notch-1通路增强凋亡过程[30]。由于这些结果，tan-IIA可能用作开发抗星形细胞瘤有效药物的主要化合物。
3.5. 文献计量学分析
通过对2000年至2024年间发表的11352篇有关丹参酮ⅡA的文献进行计量学分析，发现该领域研究论文数量从2000年开始快速增加，2014年达到高峰后逐渐降低(图1)。
Figure 1. Chronological chart of the number of papers published in the research field of tanshinone IIA
图1. 丹参酮ⅡA研究领域论文发表数量年线图
图1：丹参酮ⅡA研究领域论文数量从2000年开始快速增加，2014年达到高峰后逐渐降低(图1)。
该领域发表论文最多的国家是中国，美国，澳大利亚，加拿大和沙特阿拉伯(图2(A))，而发表论文最多的机构为中国医科大学，中国科学院，中山大学，广州中医药大学以及北京中医药大学(图2(B))。
Figure 2. Major countries and institutions with the highest output in the field of tanshinone IIA research
图2. 丹参酮ⅡA研究领域产出最多的主要国家和机构
丹参酮ⅡA在心血管疾病和神经系统疾病中的研究文献占比最高(图3)，目前研究主要在中医中药和心血管疾病系统研究领域，研究类型主要以应用基础研究，临床研究和技术开发为主。体现了其在这些领域的研究热度和临床应用价值。
Figure 3. Major areas and types of studies in tanshinone IIA
图3. 丹参酮ⅡA研究的主要领域和研究类型
发表论文最多的作者为郑智，黄璐琦，梁默生，冯俊和杨裔明。主要的关键词为凋亡，表达，激活，氧化应激，炎症反应等。研究热点主要集中在抗炎、抗氧化、抗肿瘤及心血管保护等方面(图4)。
Figure 4. Distribution of the most productive authors and the most frequent keywords in the field of tanshinone IIA
图4. 丹参酮ⅡA研究领域产出最多的作者及出现频率最高的关键词分布
4. 讨论
本文通过文献计量学方法对国内外有关丹参酮ⅡA的研究，综合分析了其在多种疾病治疗中的研究进展和临床应用现状。通过对11,352篇文献的分析，我们对丹参酮ⅡA的各种药理作用有了更加深入的理解，并确认了其在炎症反应、抗氧化、心血管保护、抗肿瘤和神经系统保护等方面的重要作用。这一讨论部分将围绕以下几个方面展开：丹参酮ⅡA的药理作用、其在不同疾病中的应用、目前研究的局限性和未来研究方向。
4.1. 丹参酮ⅡA的药理作用
丹参酮ⅡA作为中药丹参中的主要有效成分，具有丰富的药理活性。大量研究表明，丹参酮ⅡA能够通过多种途径发挥抗炎作用。例如，通过抑MAPKs信号通路的激活，丹参酮ⅡA可以有效抑制LPS诱导的IκB-α降解和NF-κB激活，从而减弱炎症反应的发生。这种抑制作用不仅仅局限于体外实验，更多的研究已开始验证其在动物模型乃至临床中的适用性。
抗氧化作用是丹参酮ⅡA的另一重要药理特性。心血管疾病中常见的脂质过氧化现象可以通过丹参酮ⅡA的干预得到显著缓解。研究证明，丹参酮ⅡA能够通过清除脂质自由基，抑制低密度脂蛋白的氧化，保护血管内皮细胞免受氧化损伤。这些发现不仅为心血管疾病的治疗提供了新思路，也提示我们可以进一步开发丹参酮ⅡA在其他氧化应激相关疾病中的应用。此外，丹参酮ⅡA的雌激素样作用也引起了广泛关注。通过结合雌激素受体并调节相关基因的转录，丹参酮ⅡA在调节更年期女性的激素水平、改善更年期综合征方面显示出潜在的应用价值。这一发现为丹参酮ⅡA在妇科疾病中的应用提供了理论基础。
4.2. 丹参酮ⅡA的临床应用
丹参酮ⅡA在多种疾病中的治疗作用已得到大量文献报道。特别是在心血管疾病领域，丹参酮ⅡA通过多个作用机制发挥保护作用，包括抗炎、抗氧化以及调节脂质代谢等。这些研究表明，丹参酮ⅡA不仅对动脉粥样硬化、心肌梗死有良好的治疗效果，对于预防心血管疾病的发生发展也具备重要意义。而在心肌缺血–再灌注损伤方面，丹参酮ⅡA通过增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，减少促凋亡蛋白Bax和caspase-3的表达，进一步证明其在心脏保护中的潜力。
在抗肿瘤领域，丹参酮ⅡA的研究同样引人瞩目。丹参酮ⅡA可以通过调控Bcl-2/Bax蛋白表达比例、诱导肿瘤细胞凋亡及自噬来抑制肿瘤细胞的生长和迁移。不仅如此，丹参酮ⅡA还能调节肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，提高治疗效果。这些研究成果为丹参酮ⅡA的临床应用奠定了坚实的基础。
神经系统保护方面的研究则揭示了丹参酮ⅡA在脑缺血、脑血栓形成、缺血性脑卒中和阿尔茨海默病等神经系统疾病中的潜在应用。丹参酮ⅡA通过多种机制，包括抗炎、抗氧化和调节细胞凋亡，表现出对神经细胞的保护作用。这些发现不仅扩大了丹参酮ⅡA的应用范围，也提示我们可以在神经系统疾病的治疗中进一步探索其具体机制和有效性。
4.3. 当前研究的局限性
尽管丹参酮ⅡA的药理作用和治疗潜力得到了广泛研究，但目前的研究仍存在一些局限性。首先，大部分研究集中于丹参酮ⅡA的单一作用机制，缺乏对其综合药理效应的系统探讨。未来的研究应更加注重多种作用机制的交叉与整合，以全面揭示丹参酮ⅡA的治疗效应。其次，大多数研究停留在细胞和动物模型阶段，临床试验相对较少。丹参酮ⅡA在临床中的有效性和安全性仍需更多临床试验数据的支持。尽管已有部分临床研究显示了其良好的治疗效果，但这些研究的样本量普遍较小，研究设计和方法的严谨性也有待提高。因此，未来的大规模、多中心、随机对照临床试验必不可少。另外，丹参酮ⅡA的稳定性和生物利用度也是影响其临床应用的重要因素。丹参酮ⅡA作为一种脂溶性化合物，其在体内的稳定性和生物利用度可能受到多种因素的影响。针对这些挑战，改进丹参酮ⅡA的制剂形式，优化其药物递送系统，将有助于提高其临床应用效果。
4.4. 未来研究方向
未来研究应在以下几个方面进行深化和拓展：1) 机制研究的多样化和综合性：进一步探讨丹参酮ⅡA的多种药理作用机制，尤其是其在不同疾病模型中的多重效应。同时，关注其与其他中药成分或西药的协同作用，探索其在复方配伍中的独特价值。2) 临床研究的开展：加强丹参酮ⅡA在临床中的应用研究，特别是大规模、多中心的临床试验。通过严格的临床试验设计和科学方法验证丹参酮ⅡA的有效性和安全性。3)制剂和递送系统的研发：针对丹参酮ⅡA的生物利用度问题，研发新型制剂和药物递送系统，例如纳米颗粒、脂质体等，以提高其在体内的稳定性和疗效。4) 跨学科研究的加强：结合分子生物学、药物化学、病理生理学等多学科手段，深入研究丹参酮ⅡA的作用机制，完善其理论基础。
综上所述，丹参酮ⅡA作为一种具有多重药理活性的中药成分，显示出广泛的临床应用前景。然而，当前研究的局限性和挑战需要我们在未来的研究中予以重视，通过多学科合作和创新研究方法，共同推动丹参酮ⅡA在疾病治疗中的进一步应用与发展。
5. 结论
综上所述，丹参酮ⅡA在抗炎、抗氧化、抗肿瘤、心脏保护及神经保护等方面具有广泛的药理作用，已在临床上得到广泛应用。然而，目前相关研究多为动物实验和体外细胞实验，缺乏大规模临床试验的验证。未来的研究应进一步探索丹参酮ⅡA的药理机制及其在临床治疗中的应用，以期开发出更加有效的疾病治疗方案。
基金项目
本研究由国家自然科学基金项目(82074452, 82374487)和新疆维吾尔自治区自然科学基金项目(2022D01C331, 2022D01C330)，新疆维吾尔自治区卫生健康青年医学科技人才专项科研项目(WJWY-202401)资助。
NOTES
*通讯作者。