2型糖尿病患者左心收缩功能障碍的研究进展

Study on Left Heart Systolic Dysfunction in Type 2 Diabetes Mellitus Exhibition

摘要: 糖尿病是一种慢性疾病，通过改变身体使用糖的方式，引起机体一系列的代谢变化。糖尿病是全球性的疾病。据最新报道显示，糖尿病患病人群总数仍在逐年增加，当前全球糖尿病患病率为6.1%，其会导致残疾甚至死亡的恶果。糖尿病心血管并发症是糖尿病最严重的慢性并发症之一，发病率高，致残、致死率高，预后差。其确切的发病机制尚且没有明确的定论，仍是需要探讨的问题。目前有研究表明，糖尿病心肌性疾病出现前期，患者的心脏相关功能已经出现异常。临床上通常将超声心动图技术作为检测左心室功能的重要手段。本文对国内外近年来有关国内外糖尿病趋势以及糖尿病心肌病左心室收缩功能障碍的发生背景、发病机制以及辅助检查手段的研究进展予以综述。

Abstract: Diabetes is a chronic disease that causes a series of metabolic changes by changing the way the body uses sugar. Diabetes is a global disease. According to the latest report, the total number of people with diabetes is still increasing year by year, and the current global prevalence of diabetes is 6.1%, which can lead to disability and even death. Cardiovascular complications of diabetes mellitus are one of the most serious chronic complications of diabetes mellitus, with high incidence, high disability, high mortality and poor prognosis. The exact pathogenesis of the disease has not been clearly determined, and it is still a problem that needs to be discussed. At present, studies have shown that in the early stage of diabetic myocardial disease, patients have abnormal heart-related functions. Echocardiography is usually used as an important means to detect left ventricular function in clinic. In this paper, the trend of diabetes at home and abroad in recent years, the background of left ventricular systolic dysfunction in diabetic cardiomyopathy, the pathogenesis and the research progress of auxiliary examination are reviewed.

1. 引言

目前，糖尿病患病人数逐年增加。根据国际糖尿病联合会2021年报告，目前全球范围内糖尿病患病率为10.5%，估计有5.37亿的成年人患有糖尿病，到2030年，这个比率将同比上升1.3%，而到2045年，预计这一比率将会上升到12.2%，也就是说，全球将会有7.83亿的成年人患糖尿病[1]。作为一个人口大国，我国糖尿病患者总数居于全球之最。在2011年~2021年之间，我国糖尿病患者人数由9000万增加至1亿4000万，增幅达56%，其中约7283万名患者尚未被确诊，比例高达51.7% [2]。预计我国患糖尿病的成年人总数将从2021年的1.409亿增长到2045年的1.744亿[1]。糖尿病已成为现如今患病人数增长最快的全球卫生紧急事件[3]。

2. 糖尿病概述

糖尿病(Diabetes mellitus, DM)作为慢性病的一种，在胰腺不能正常产生足够的胰岛素或身体对于胰岛素产生抗性的情况下，就会发生糖尿病[4]。糖尿病的症状常被描述为“三多一少”，即多饮、多尿、多食和体重减轻[5]，以及血糖高、尿液中含有葡萄糖(正常的尿液中不应含有葡萄糖)等[6]。血液中的高糖现象得不到有效的控制，会导致身体多系统的损害。在长期的高血糖环境下，体内代谢紊乱，内环境稳态被打破，会导致心血管、视网膜、肾，神经等多器官的功能失调甚至损害[7]。

根据2023年美国糖尿病协会(ADA)发表的糖尿病护理标准[8]，将糖尿病大致分为4大类：1) 1型糖尿病：因大量胰岛β细胞遭到自身免疫攻击破坏，出现胰岛素分泌的绝对缺乏，包括成年潜伏性自身免疫性糖尿病；2) 2型糖尿病：由于非自身免疫所致的进行性丧失足够多的β细胞胰岛素分泌，经常在胰岛素抵抗和代谢综合征的背景下；3) 由另外一些特殊因素引起的特殊类型的糖尿病，例如单基因糖尿病综合征(如新生儿糖尿病和年轻人成年发病的糖尿病)、胰腺外分泌疾病(例如囊性纤维化和胰腺炎等)以及药物或化学诱导的糖尿病(例如使用糖皮质激素、治疗HIV/AIDS或器官移植后)；4) 妊娠期糖尿病：在妊娠期间第一次发生的糖尿病，但在妊娠前并未出现明显的糖尿病症状[8]。我国DM发病类型主要为2型糖尿病(T2DM)，1型糖尿病(T1DM)和其他类型糖尿病相对较为少见。2型糖尿病(T2DM)是一种慢性、非传染性、多系统疾病，已成为目前突出的公共卫生问题。糖尿病患者的持续增多以及疾病后期对于全身多器官、多系统的并发疾病，不仅是对于患者个人的巨大危害，还是影响社会发展进步的阻碍。

3. 糖尿病心血管并发症

糖尿病患者处于长期的高血糖状态下可导致多种并发症的发生[9]。糖尿病的并发症有为急性和慢性之分，其中糖尿病心血管并发症属于糖尿病慢性并发症的范畴。已有研究表明[10]，糖尿病作为心血管疾病发生地独立危险因素，损害过程缓慢且隐秘，早期易被患者及临床医生忽视，然而等其发展到后期，出现相关临床表现时，对于并发症的控制和治疗往往并不理想。Kannel等研究者表明，心脑血管疾病的发生是致使2型糖尿病人群死亡的主要原因，对于2型糖尿病人群出现心血管事件的风险性之于普通人群高2至6倍[11]。糖尿病心血管并发症发生率高，致残、致死率高，愈后差[12]。在全球的中、高等收入国家，每年有超过4.5%的中年糖尿病患者发生心血管疾病。而在我国，死于心脑血管并发症的糖尿病患者比例超过了70% [13]。近年来已经成为众多并发症中最受研究者们青睐的热点内容。

迄今为止，关于糖尿病心肌病还没有明确的报道与研究来详细阐述其发病机制，可能引起的心血管病变被广泛认为是多因素共同作用下的结果：1) 糖尿病主要由胰岛素缺乏和/或抵抗所引起，通过降低葡萄糖转运蛋白的表达、增加丙酮酸脱羧酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶4 (Pyruvate dehydrogenase kinase-4, PDK4)的表达，并通过提高葡萄糖的通过量而损害心肌己糖胺、戊糖和多元醇转导途径；会使得晚期高级糖基化终产物(Advanced glycation end-products, AGEs)的负担加重，并将能量产生限制为脂肪酸(Fatty acid, FA) [14]；AGEs的害处与其促进胶原交联和心肌纤维样变或激活AGE受体(RAGE)介导的氧化应激和促炎性核因子NF-kB信号的能量有关，从而导致心室重塑或肥大[15]；2) 脂肪酸可促进三酰基甘油(Triacylglycerols, TAGs)和神经酰胺的沉积，从而导致心肌细胞脂肪样变和肥大。同时，心肌细胞内增加的脂肪酸经过氧化反应会导致耗氧率增高、活性氧化物体(ROS)和氮氧化物的大量生成。内质网应激和线粒体解偶联，以及之后线粒体损伤和增加的ROS引起细胞处理钙的功能受损，最终引起心肌细胞的凋亡和慢性低度炎症反应的发生[16] [17]。3) 长期糖尿病引发的神经病变致交感神经不平衡，脂肪酸代谢和基因表达增强导致的神经递质能改变环境和改变受体密度，加快细胞凋亡和纤维化的进程，最终将会引起心室的舒缩功能障碍。4) 国内外学者们相继都曾提出肾素–血管紧张素系统(Renin-angiotensin system, RAS)的活化，可能会影响心肌细胞的氧化损伤、影响心肌细胞的凋亡和坏死。还会影响内皮细胞，RAS激活后会进一步加重心室收缩功能的异常和心肌间质纤维化[18]。

2型糖尿病可以与高血压、肥胖等因素共同作用，引发心功能不全，也可以作为独立导致心功能不全的致病因素。上世纪七十年代由Hamby等[19]第一次提出了糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy, DCM)的概念，糖尿病性心肌病是在除外高血压和冠状动脉疾病以及其他器质性心脏病的情况下发生的一种与内分泌代谢紊乱相关的特异性心肌病，目前已经有很多研究证实糖尿病心肌病是糖尿病患者心力衰竭(Heart failure, HF)发生的主要原因[20] [21]。因此，尽早的对糖尿病患者心脏功能进行预测和保护对于降低糖尿病患者的严重心血管事件的发生风险及其防治工作尤为重要[22]。

4. 糖尿病心肌病的检查手段

目前，对于糖尿病心肌病的诊断标准还没有专家共识，可通过以下几方面综合考虑[23] [24]：1) 有明确的糖尿病史，已经确诊为糖尿病；2) 有糖尿病心肌病的临床表现，如心律失常、心力衰竭等；3) 彩超显示心脏扩大，存在心脏舒缩功能的受损，心肌顺应性降低；4) X线可见心影增大；5) 心肌核素扫描可提示心肌病变；6) 排除了高血压心脏病、冠心病及风心病等其他心脏疾病引起的心力衰竭。7) 必要时可行心肌活检。8) 另外存在其他微血管病变，如视网膜、肾血管病变者则支持诊断。

4.1. 常用检查手段

左心室(Left ventricle LV)功能及大小的准确测量，在心脏疾病的诊断、治疗及预后具有重要作用[25]。因此选择能准确评估左心室功能和大小的方法，就尤为重要。有创的检查包括心血管造影术、心脏插管血流动力学检测等，无创的检查包括X线(X-ray)，超声心动图(Echocardiography)、心脏磁共振(Cardiac magnetic resonance, CMR)、放射性核素心室造影技术(Radionuclide ventriculography technique)及多层螺旋CT (Multi-detector CT, MSCT)等[25]。相较来说，有创检查更为准确。X线检查简单易行、价格低廉，但其对于左心室检查的效果较差，没有很大的参考性；放射性核素心室造影技术及多层螺旋CT等技术，虽然对左心室结构和功能的检测有一定可取性，但因其自身的辐射性，无法常规广泛应用；心脏磁共振检查无辐射、准确性也高，但价格昂贵、检查时间较长，也不适用于现实临床上的常规检查。而超声心动图因其使用简便、用时短、价格相对低廉、重复性高，也没有辐射等，目前广泛应用于临床[26]。有相关报道指出，在2型糖尿病出现时，患者就已经存在一级心力衰竭[27]。评估患者是否存在心衰主要通过对于患者左心功能的评估。

4.2. 左心室收缩功能

超声心动图能够较好的定性、定量的评估左心室整体以及局部收缩功能，目前已经成为临床上常用的评估左心室收缩功能的技术[26] [28]。目前为止，能够用来评估左心室收缩功能的指标有很多，临床上最常用左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)来评价左心室收缩功能，因其简便易行，并且对于大多心脏预后的有预测价值[26]。

4.3. 左心室容量的测定

可用M型超声、二维或三维超声来测量左心室容量。

M型超声心动图是采用单声束扫描心脏，将心脏及大血管的运动以光点群随时间改变所形成曲线的形式显现的超声图像[29]。其优点在于操作简单易行，并且有较高的时间分辨率。

二维超声心动图，将从人体反射回的回波信号以光点形式组成切面图像[30]，也称辉度调制型(Brightness mode)。常用改良双平面Simpson法在心尖四腔心和二腔心切面上左心室面积最大的切面上测量容量[26]。当在非增强图像上看不到两个、及两个以上连续的左心室节段时，使用超声造影增强剂能够改善左心室结构和功能的心内膜可视化和评估[31]。造影增强的超声心动图显著降低所测量的左心室容量误差，对于左心室功能异常的检测具有更高的准确性[32]。

现如今，三维超声成像模式已成为最新的超声成像模式。三维超声心动图(3-dimensional echo cardiography, 3DE)系统在创建之初通过二维图像采集和徒手扫描，图像经离线采集和重建创建三维数据集[33]。全采样矩阵阵列传感器的进一步发展，出现了实时3DE (real-time 3DE, RT3DE)，使得数据的获得更加容易，实现了心脏各结构、组织的可视化，并通过软件计算进行最终的数据筛选、整合与处理，应用范围更加广泛，对于心血管疾病的诊断和治疗有较高的价值[33]。因此指南建议条件允许时，可选用三维超声心动图测量左心室容量[34]。超声增强可提高容量测量的准确度。用三维超声测量的左心室容量更加接近磁共振技术的测量值。

4.4. 左心室功能的测量

M型超声、二维或三维超声是用来测量左心室的整体功能的超声技术[26]。

4.4.1. 左心室射血分数(LVEF)

临床上常用左心室射血分数来评估左心室功能[26]。双平面改良Simpson法[35]是广泛应用于临床的评估LV体积和计算LVEF值的一种方法。测定心室舒张末期 (EDV)和收缩末期容积(ESV)可得出LVEF值，左室射血分数(LVEF) = (EDV − ESV)/EDV × 100%。男性的LVEF值 < 52%，女性的LVEF值 < 53%时，左心室收缩功能已经出现问题[36]。当LVEF值在40%~52%区间，表示左心收缩功能轻度减低，30%~40%区间，表示左心收缩功能中度减低，<30%表示左心收缩功能重度减低[26]。

4.4.2. 心搏量(SV)

心搏量是指每次心脏搏动左心室输出的血液量，是评价左心室收缩功能的重要指标。正常值范围男性为每搏33~78 ml，女性为每搏29~63 ml [26]。

4.4.3. 二尖瓣环收缩期峰值速度(S’)

通过组织多普勒在二尖瓣环室间隔或侧壁处测得的二尖瓣环收缩期峰值速度，定量评价左心室整体收缩功能[37]。

4.4.4. 整体纵向应变(GLS)

“应变”指的是在心脏收缩进行运动时心肌出现的相对于其原本形状的改变[38]。纵向应变是指心肌舒缩在长轴方向上的长度变化，也称为拉格朗日应变，常规会获取心尖部两腔、三腔、四腔心切面的图像。而对于所有心肌节段的纵向应变平均值，称为整体纵向应变(global longitudinal strain, GLS) [38]。有研究表明，GLS测值敏感性高、重复性好，具有不同于LVEF对心功能评价及预后方面的应用价值[39]-[42]，LVEF测量值的相较于GLS更不稳定，纵向应变测量值能够尽早地检测出心肌纵向上的异常改变[38]。但GLS在临床上并不常用。

4.4.5. 左心室短轴缩短率(LVFS)

心肌在短轴方向上发生缩短将引起心室收缩[43]。因此左心室收缩功能也可通过测量短轴方向上的缩短量来评估[44]。LVFS的获取方法操作简单，可通过M型或二维超声直接获取[26]。LVFS的正常范围通常是25%~45%。但是，LVFS过于依赖于线性结构的测量，已很少使用，只用于测量心室形态正常和/或节段性室壁运动正常的患者[26]。

综上所述，超声心动图各项技术对于糖尿病心肌损伤的检测都有一定的优势与不足，但各项技术对于糖尿病心肌的早期损害的检出均有一定意义。目前，T2DM的发病率呈逐年上升趋势，患者可以早在亚临床期就出现心脏舒张及收缩功能障碍[45]。超声心动图各项技术的联合应用，可为T2DM患者的心脏结构及血流功能变化情况尽早进行监测评估，从而为临床的治疗方案的选择提供数据支持[45]。

NOTES

^*通讯作者。