结直肠腺瘤高级别上皮内瘤变诊治进展

Advances in Diagnosis and Treatment of High-Grade Intraepithelial Neoplasia in Colorectal Adenomas

摘要: 2000年国际癌症研究机构(LARC)为了规范治疗重新规定了胃肠道肿瘤的定义和诊断标准，引用了“上皮内瘤变”这一概念，强调上皮内瘤变属于癌前病变，应区别于恶性肿瘤的治疗方法。概念的细化给病理医师诊断上带来了困惑，而且在临床实践中对于治疗方式的选择提出了更高的要求。对于结直肠高级别上皮内瘤变，内镜下介入治疗为主，同时需根据切除术后病理标本结果决定是否追加外科手术及术后随访时间。建议采用多学科综合治疗协作组模式进行综合评估，个体化分析，为病人提供最佳的诊疗方式。

Abstract: In 2000, the International Agency for Research on Cancer (IARC) redefined the definitions and diagnostic criteria for gastrointestinal tumors to standardize treatment. The concept of “intraepithelial neoplasia” was introduced, emphasizing that intraepithelial neoplasia is a precancerous lesion and should be distinguished from malignant tumors in terms of treatment methods. The refinement of this concept has caused some confusion among pathologists in diagnosis and has also posed higher demands on the selection of treatment methods in clinical practice. For colorectal high-grade intraepithelial neoplasia, endoscopic intervention is primarily recommended. However, the decision on whether to perform additional surgical procedures and the postoperative follow-up period should be based on the pathological results of the resected specimens. It is recommended to adopt a multidisciplinary treatment collaboration model for comprehensive evaluation and individualized analysis to provide the best diagnostic and therapeutic approaches for patients.

1. 引言

据最新世界流行病学统计表明，结直肠癌(CRC)是世界上第三大常见癌症，亦是癌症相关死亡的第二大原因[1]。2020年全球结直肠癌新发病例占全部癌症新发病例的10.0%，死亡病例占所有癌症死亡病例的9.4%，分别居所有癌症的第3位和第2位[2]-[5]。根据我国国家癌症中心公布的最新数据显示，2015年中国结直肠癌新发病例和死亡病例分别占所有癌症发病和死亡的9.9%和8.0%，分别居于恶性肿瘤的第4位和第5位[6]。与多数国家相比，在过去的30年中，我国CRC发病率呈现稳步上升趋势，并预测在不久的将来还会进一步上升[7]，如何有效降低CRC的疾病负担已成为亟待解决的公共卫生问题。CRC的发生、进展不是一蹴而就，超过90%的CRC由“息肉–腺瘤–腺癌”途径演变而来，过程耗时10~15年，上皮内瘤变(IN)在这一过程中扮演着重要的纽带角色，也被视为CRC的主要癌前期病变之一，尤其是伴有高级别IN (HIN)的结肠腺瘤(CRA)发生癌变的风险极高，治疗方法选择尤为重要。目前国内对CRA伴HIN的研究较少，本文对结直肠高级别上皮内瘤变的诊治进展予以综述。

2. 结直肠腺瘤及高级别上皮内瘤变相关概念

结直肠息肉是消化系统一种较为常见的疾病，泛指原发于结直肠粘膜上皮的隆起性病变，临床上可有腹痛、 腹胀等非特异性表现，但大部分患者无症状及体征，常体检结肠镜时发现，可以根据部位、大小、形状及病理分类[8]，其中根据病理可分为腺瘤性息肉和非腺瘤性息肉。结直肠腺瘤(CRA)占全部结直肠癌(CRC)癌前病变的85%以上，是CRC最常见的癌前病变，有证据表明[9]，及时对其予以切除可以有效减少未来发生CRC的风险。2000年第3版《WHO肿瘤病理学及遗传学分类——消化系统肿瘤》[10]首次正式引入“上皮内瘤变”(IN)的概念，将CRA定义为有IN存在的病灶。并将IN分为低级别上皮内瘤变(LIN，包括轻度和中度异型增生)和高级别上皮内瘤变(HIN，包括重度异型增生和原位癌，在结直肠肿瘤中高级别上皮内瘤变还包括固有膜内浸润性癌，即粘膜内腺癌)。根据国内病理共识[11]，LIN组织学结构呈绒毛状或管状，细胞假复层化排列，细胞核上移不会超过上皮层75%的高度。而HGIN腺体结构紊乱，细胞排列紊乱失去原有形态，细胞核会有明显异型性变化，多见核分裂象，亦可见病理性核分裂象。粘膜内癌又称粘膜内瘤变是指HIN侵犯粘膜肌固有层，未穿透粘膜肌层。结肠腺瘤均具有异型增生，但根据我国现状，建议低级别腺瘤一般不用特别说明，但出现高级别异型增生时必须给予说明。有研究表明[12]，具有重度异型增生的腺瘤和原位癌是病变发展为晚期浸润癌的重要桥梁，为了更有效地防止结直肠癌发生及死亡，早发现早切除此类腺瘤是其重要措施。

3. 高级别上皮内瘤变的诊断

电子结肠镜是结直肠癌早期诊断、早期治疗的重要手段，但是将HIN的概念引入肠镜活检病理诊断后引起一系列问题，对诊断造成一定的困惑。研究发现肠镜诊断HIN的存在的主要问题是过低诊断率高，病理医生一般在诊断是常用IN这个概念，因此很大一部分病理活检诊断HIN的病变其实有一部分已经是癌。若完全按照WHO新标准进行病理诊断，术前肠镜活检经常发生对病变的估计不足。分析关于肠镜诊断HIN局限性的原因，取材的局限性是不可忽视的问题，肠镜活检夹取的组织过少或过浅，夹取的组织经常不包含黏膜下层，或者虽然含有黏膜下层，但未能包含典型的黏膜下层浸润的依据。大量研究结果[11]-[13]提示腺瘤是结直肠癌的一个重要的前期病变，因此腺瘤癌变时肿块中可能同时出现HIN、腺癌特征的组织，腺瘤癌变组织的不均一性使肠镜活检取材无法抓取到典型的癌变组织，而只抓取到HIN的组织，从而导致术前活检过低诊断的发生。因此这就要求病理医生应正确理解和应用HIN这一名词，避免在肠镜活检标本中机械性的按照WHO的标准进行诊断，内镜医生应注意对内镜下病变形态的描述，比如病变部位、大小、形态、是否有蒂，是否有溃疡等，并将自己的诊断意见提供给病理医生，病理医生应该注意切片的深浅及切片完整性等，结合内镜下表现及相关检查做出更加明确的诊断，为临床治疗提供依据。此外，特别需要注意的是切除后标本病理学送检结果，据此决定是否追加手术及术后随访时间。

随着内镜技术及计算机辅助诊断技术的快速发展，为内镜下实时判断病变病理性质提供了重要参考。Wagner等人[13]，利用生物信息增强定量内镜图像分析技术对26例结直肠病变高清晰度白光图像进行了可视化及数字化处理，对比病理结果，显示LGIN组的敏感性和特异性分别为90%和100%，HGIN组的敏感性和特异性分别为89%和41%。此外，还有一项研究发现[14]，一个名为ECRCCAD的计算机辅助诊断系统，使用标准白光内镜预测诊断HGIN，其准确性、敏感性、特异性均高达87%以上，这使得白光内镜下诊断HGIN更加方便、准确。但上述研究较少，仍需更多前瞻性研究来验证与支持。对于实验室检查来说，一项纳入811例病例研究发现[15]，高敏定量粪便免疫化学试验可显著提高检出高危腺瘤的灵敏度，有助于检出更多的结直肠癌和进展期腺瘤。此外，多靶点粪便DNA检测、血清肿瘤标志物(如CEA)、CT联合内镜活检对鉴别HGIN及早期结肠癌具有一定价值。

4. 高级别上皮内瘤变的治疗

胃肠道上皮肿瘤Vienna分类[16]中对于黏膜高级别瘤变(高级别腺瘤/异型增生，非浸润性癌即原位癌，可疑浸润癌和黏膜内癌)建议予以内镜或外科手术局部切除，而对于黏膜下的浸润癌建议予以外科手术切除。术前判断是选择最佳治疗方式的关键，要根据腺瘤的大小、形态、数量及患者自身状态选择合适的方案。疑有癌变时应仔细观察，可使用放大内镜和(或)染色内镜检查判断性质和可能的浸润深度，必要时行超声内镜(Endoscopic ultrasonography, EUS)判断其浸润深度[17]，CT可判断有无淋巴结转移，为是否可行内镜下治疗提供重要的参考依据，因此，建议在治疗前明确浸润深度和有无淋巴结转移。目前，常见的内镜下治疗方法包括：高频电圈套息肉切除术、内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection, EMR)、内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)、联合治疗[EMR + 氩离子凝固术(argonplasma coagulation, APC)、EMR + 热活检、高频电圈套器 + APC等]。通常根据病变的大小及特点选择具体治疗方案，对于直径 < 5 mm的病变，可使用圈套器切除或活检钳钳除，推荐前者。对于在6~9 mm的病变，冷/热圈套器切除术均可使用。对于>10 mm隆起型病可根据是否有蒂决定何种术式；在不超过20 mm、可一次性切除的浅表病变，可考虑EMR；对于直径 > 20 mm病灶，若EMR难以一次性切除，推荐使用ESD。除此之外，抬举征阴性EMR切除有残留者等亦推荐使用ESD。当病人存在明显的黏膜下浸润、淋巴结转移、脉管浸润和内镜下治疗禁忌证时，则须选择外科手术治疗。

5. 腺瘤随访

随访需根据腺瘤数量、大小和病理学结果判断最佳内镜随访时间。英国《中高危人群结直肠癌筛查及随访指南》[18] [19]最新修订版中则提供证据表明根据初次结肠镜检查中腺瘤的数目及直径大小不同而腺瘤切除术后发展为结肠癌及晚期腺瘤(内镜下测量腺瘤直径 ≥ 10 mm或有高级别异型增生)的风险也不同。并因此将患者分为低、中、高危人群：仅具有一个或两个小腺瘤(<1 cm)者为低危组，不需要结肠镜随访或每5年随访一次，直到出现阴性检查结果为止。具有3个或4个腺瘤，或至少一个腺瘤直径 ≥ 1 cm者为中危组，应当每3年随访一次肠镜，直到两次连续检查结果均阴性为止。初次肠镜或随访肠镜中任一检查中出现5个或5个以上腺瘤，或3个或3个以上腺瘤且其中至少有一个直径 ≥ 1 cm的患者为高危组，其需要在术后12个月时进行复查后才能进入每3年一次的随访。随访的终止年龄为75岁，75岁以后是否继续取决于患癌症的相对风险及伴随疾病。而大的无蒂息肉经分片切除后应当在术后2~3月复查肠镜，若为小范围息肉残留可经内镜下切除，若为息肉残留面积较广，则需追加外科手术，若完全愈合，则应在术后1年复查肠镜以检测遗漏的同期息肉，之后再进入每3年一次的随访。对于伴HIN腺瘤患者，临床医生应需更密切的随访。根据最新专家意见共识[20]，建议CRA内镜切除后3年内行结肠镜复查，对于合并HIN的患者，复查时间应在内镜切除后1~2年较为合适。

6. 小结

综上所述，随着新概念的提出，对内镜科、病理科以及外科医师专业技术上有了更高的要求，同时带来挑战与思考。结直肠高级别上皮内瘤变腺瘤是重要的癌前病变，且我国将高级别上皮内瘤中的原位癌及黏膜内癌视为早期大肠癌，须结合肿瘤的部位、大小、形态、检查结果等多方面因素综合评估后再行进一步治疗。在临床工作中遇到高级别上皮内瘤变腺瘤时应及时予以内镜或外科手术切除，且术后应进行有规律的随访，以防止病变有残留或复发。采用多学科综合治疗协作组(MDT)模式进行评估和制定治疗策略，可以显著提高晚期结直肠癌伴肝转移或肺转移病人的生存率。结直肠腺瘤发生高级别上皮内瘤变往往是许多因素共同作用导致的，为了能够更好地预防及治疗该病，仍需对其发病机制及相关危险因素进行更多更深入的研究。

NOTES

^*通讯作者。