矮小症儿童生长激素水平与营养指标的相关研究进展

Research Progress on the Correlation between Growth Hormone Levels and Nutritional Indicators in Children with Dwarfism

摘要: 矮小症为与相同地域年龄相同性别健康正常儿童对比，身高显著较正常身高低于2个标准差以上者，或显著低于健康发育儿童生长曲线的第3百分位者。矮小症最常见的病因为生长激素缺乏。生长激素(Human Growth Hormone, hGH)的分泌受多种生理因素调节，包括年龄、青春期分期、体重和营养状况。因此，探讨GH的影响因素对了解矮小症的发病机制具有重要意义。许多研究表明，儿童身体营养状态与GH水平密切相关。人体的营养状态通过对神经内分泌轴的影响对调控线性生长中发挥关键作用。与此同时，合理规划膳食营养对儿童及青少年的线性成长非常关键。膳食营养素通过在体内发挥各种生理作用来影响青少年的生长发育进程，故明确不同种类的营养指标对GH的影响可以对青少年的生长发育起到指导作用。本文就近年来有关营养指标影响血清GH水平的相关研究进展作一综述。

Abstract: Dwarfism refers to individuals whose height is significantly lower than the normal height by more than 2 standard deviations, or significantly lower than the 3rd percentile of the growth curve of healthy and developing children, compared to healthy and normal children of the same age and gender in the same region. The most common cause of dwarfism is growth hormone deficiency. The secretion of growth hormone (GH) is regulated by various physiological factors, including age, puberty stage, weight, and nutritional status. Therefore, exploring the influencing factors of GH is of great significance for understanding the pathogenesis of dwarfism. Many studies have shown that the nutritional status of children’s bodies is closely related to their GH levels. The nutritional status of the human body plays a crucial role in regulating linear growth through its influence on the neuroendocrine axis. At the same time, reasonable planning of dietary nutrition is crucial for the linear growth of children and adolescents. Dietary nutrients affect the growth and development process of adolescents by exerting various physiological effects in the body. Therefore, clarifying the effects of different types of nutritional indicators on GH can provide guidance for the growth and development of adolescents. This article provides a review of recent research progress on the impact of nutritional indicators on serum GH levels.

1. 前言

矮小症是一种常见的儿科疾病，矮小症是指个体身高低于同年龄、同性别、同种族正常人群平均身高的2个标准差(−2 SD)，每年生长速度<5 cm者，是儿科内分泌最常见疾病之一[1]。矮小症的发生可能与遗传、营养、环境因素、精神心理因素、宫内发育迟缓、下丘脑–垂体–胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor-1, IGF-1)生长轴功能障碍、染色体畸变、全身性慢性疾病、遗传代谢病以及内分泌激素等关系密切[2]。其中最常见的类型有GHD、ISS等，矮小症患儿体内的GH水平通常较低，因此研究GH的影响因素对了解矮小症患儿发病机制的意义十分重要。GH的分泌受多种生理因素的调节，包括年龄、青春期分期、体重、甲状腺功能和营养状况[3] [4]。张璐璐等[5]研究发现，矮小症患儿的青春期激素水平明显低于正常发育的儿童，青春期激素水平的高低与矮小症的发病以及儿童的身高生长息息相关；同时，青春期发育迟缓也是造成身材矮小的主要病因。侯丹丹等[6]研究发现，甲状腺激素在正常分泌的情况下，可加速糖和脂肪的代谢，并对骨、骨骼肌等蛋白质合成起到显著的促进作用。然而甲状腺激素过度分泌时，不仅会影响生长激素的分泌，而且会使代谢调节功能紊乱，导致脂肪过度堆积，从而导致矮小和肥胖。另外，还有研究表明，GH与25(OH)D3、铁、锌、铜、钙、镁呈正相关[7]。除此之外，还有许多研究表明，儿童GH水平与身体营养状态密切相关[8] [9]。故明确营养指标对GH的影响，对儿童青少年的生长发育十分重要。

2. GH与生长发育

生长激素(Human Growth Hormone, hGH)是由人体脑垂体前叶分泌的一种肽类激素，呈脉冲式释放，由191个氨基酸组成，能促进骨骼、内脏和全身生长．促进蛋白质合成，影响脂肪和矿物质代谢，在人体生长发育中起着关键性作用。国外有研究显示，GH其能够提高骨体积、骨密度及骨矿物水平，从而促进长骨生长[10]。骨骼的纵向生长过程由复杂的内分泌信号网络调节，其中GH-IGF-1轴是该网络中调节儿童及青少年线性生长的关键机制[11]。生长激素分泌受多种因素影响，在日常生活中经常挑食、偏食，导致营养不良，也会影响生长激素的分泌。

3. 各营养指标对GH的影响

3.1. BMI

身体质量指数(BMI)又称为体重指数、体质指数，该指标是通过体重(公斤)除以身高(米)的平方计算得来，这个公式所得比值在一定程度可以反映人体密度。因计算方式简单，现在被普遍用于评价人体的营养状况、胖瘦程度或身体发育水平。近年来，儿童肥胖已成为世界公认的全球公共健康问题，肥胖不仅影响儿童学龄前期、学龄期的发育，甚至贯穿青春前期、青春期和成年期，严重威胁儿童的生长发育，甚至影响儿童的心理健康。以往的研究发现，在成人中肥胖人群GH自发和激发分泌峰值低于正常体重人群[12]。可能的原因是游离脂肪酸对GH的分泌产生了抑制作用[13]。有研究表明与正常体重对照组相比，肥胖儿童和青少年的刺激性和内源性 GH分泌也减少[14] [15]。近期张超等研究表明，肥胖组儿童GH峰值低于超重组和正常组，提示学龄期、青春前期肥胖儿童血清中ＧＨ分泌减弱[16]。此外，有证据表明，GH降低并不是腹型肥胖特有的病理生理改变，而是随着肥胖的增加，GH逐渐降低的一个连续过程，甚至在正常体重的儿童中也是如此[17]。以上研究为BMI对儿童GH自发分泌的负面影响提供了有力的支持。因此对矮身材儿童的病因诊断及后期治疗上都应考虑BMI对其产生的影响。

3.2. 维生素D

维生素D (VitD)是一种脂溶性维生素，为一组具有抗佝偻病作用，结构类似的固醇类衍生物总称。膳食中维生素D主要来自动物性食品如鱼肝、蛋黄、奶油等。维生素D在血液循环中主要的表现形式是25羟维生素D3 (25-(OH)D3)，其可准确反映机体内维生素D的状态，而维生素D是影响骨骼发育的重要因子，参与儿童骨代谢性疾病的发生发展[18] [19]。有研究[20]表明，在肝脏、脑垂体中有数量较多的维生素D受体，1,25(OH)D3可通过刺激垂体生长激素分泌和调节相关基因的表达，作用于维生素D受体，从而促进细胞的生长。目前较多的研究发现：更多的是维生素D通过与维生素D受体结合在多个层面影响GH/IGF-I轴[21]另外还有研究报道人类垂体中富含大量的维生素D受体，1,25-(OH)2D3很可能与人垂体维生素D受体结合，刺激GH分泌并调节包括垂体转录因子-1 (Pit-1)在内的多种因子和基因的表达，与GHD的多因素病因有关[22]。此外维生素D和GH相互影响，补充维生素D增加了IGF-1的水平，IGF-1刺激1α-羟化酶的活性反调节肾脏产生维生素D [23]。石淑霞等[24]研究表明GH本身对生成1,25(OH)2D3有直接的刺激作用。GH和IGF-1增加了CYP27A1的活性，这是一种多功能细胞色素P450酶，后者参与合成代谢。根据目前研究结果发现，维生素D不仅与生长激素的分泌相关，也从其他方面影响着矮小症儿童的生长发育。许榛等[25]研究表明外周血25-(OH)D3水平下降为矮小症发生的影响因素，参与矮小症的发生。此结论可能与骨骼纵向发展是身高增长的重要基础，其中维生素D不仅可促进成骨细胞增殖，加速骨基质形成，而且在骨骼生长过程中扮演重要角色，但外周血25-(OH)D3水平下降表明机体内维生素D缺乏，可造成骨骼发育异常，从而引起生长发育受限[18] [26]。也可能与25-(OH)D3可调节血液循环中钙磷代谢，并通过结合细胞核内特异性受体发挥生物学效应，含量不足可影响钙磷代谢，不利于成骨细胞生成，最终导致生长发育受限[27]-[29]。根据以上研究得出，维生素D与矮小症之间密切相关，但维生素D与生长激素之间的作用机制非常复杂，至今尚未完全清楚两者之间相互作用的关系，需要在未来研究中进一步探讨。

3.3. 游离脂肪酸

游离脂肪酸是一类有机酸，简称：FFA。存在于人体内的脂质，大致可以分为胆固醇、中性脂肪、磷脂质等3种。游离脂肪酸是中性脂肪分解成的物质之一。当肌肉活动所需能源肝糖耗尽时，脂肪组织会分解中性脂肪成为游离脂肪酸来充当能源使用。所以，游离脂肪酸可说是进行持久活动所需的物质。血清FFA主要是脂肪代谢的中间产物，也是机体细胞能量代谢的重要代谢产物，受营养状况、生长激素等因素影响。游离脂肪酸作为营养状况评价的生化指标，也可作为儿童生长的监测指标。国外有研究表明抑制脂解可以使成人GH的分泌增多[30]。Galescu O A等[31]通过给予肥胖症患儿烟酸降低FFA水平，发现能够提高患儿GH的分泌。有研究报道FFA水平增高多与肥胖、胰岛素抵抗有关[32]。有研究发现血清FFA水平增高可抑制生长激素生成，在动物模型中增加血清FFA的输注可减少生长激素的分泌，从而说明FFA可抑制GH轴，影响GH的分泌，从而影响生长发育，其中矮小症儿童中多数有FAA水平增高，提示血清FFA增高可能与矮小症有关[33]。肖满田等[34]研究发现，1~14岁矮小症患儿血清FFA值显著高于正常儿童，进一步证明了FFA增高抑制GH轴活性，影响了GH分泌；目前关于矮小症患儿血清游离脂肪酸增高的机制尚未明确。但通过以上研究均能得出FAA与矮小症之间的相关性，临床中应及早发现血清FFA增高，可尽早评估儿童青少年有无生长发育落后及营养状况异常。

3.4. 维生素A

维生素A (VitA)是一种广泛存在于人体的重要微量营养素，其生物活性的形式包括视黄醇、视黄醛、视黄酸[35]。Vit A只能外界获得，主要两大来源分别是动物性食物的视黄醇酯和植物类食物，尤其在乳制品、蛋类、动物肝脏、深绿色蔬菜、水果中含量丰富[35] [36]。Vit A在构成视觉细胞内的感光物质、影响上皮稳定性及完整性、促进生长发育和维持生殖功能、维持和促进免疫功能、影响造血等方面发挥着重要作用[36] [37]。目前，国内部分研究发现，矮小症与体内维生素A水平之间存在一定关系。王慧[38]等人研究发现ISS儿童血清维生素A水平与正常身高儿童相比较低，且维生素A缺乏的发生率均高于正常身高儿童。梁珍花[39]等人研究发现在GHD儿童中维生素A水平低于正常儿童，提示维生素Ａ水平与GHD关系密切。此外，有研究表明中矮小症患儿维生素A缺乏发生率较全国正常儿童发生率稍偏高[40]。造成这种现象的原因可能是维生素A对生长发育的影响主要是通过生长激素的分泌与细胞的RNA、DNA的合成[36]。维生素A水平与夜间生长激素分泌相关，视黄酸是Vit A的活性代谢产物，是生长激素分泌的关键。维生素A缺乏会导致垂体生长激素细胞合成和分泌生长激素功能受损，从而对生长发育产生影响。另一方面，维生素A缺乏与骨骼生长发育受限也有密切关系，维生素A促进蛋白质的生物合成和骨细胞的分化。当体内维生素A水平低时，成骨细胞与破骨细胞间平衡被破坏，或由于成骨活动增强而使骨质过度增殖，或使已形成的骨质不吸收[41]。最终出现生长迟缓。因此矮小症患儿应尽早检测血清维生素水平，若存在维生素A缺乏应尽快干预，避免对身高造成不利影响。

4. 小结

综上所述，营养指标会对GH水平造成不同程度的影响。鉴于GH在儿童青少年生长发育中起到的作用，需要更好地了解GH与营养指标之间的关系。在日常生活中，要注意保持饮食营养均衡以及培养良好的运动习惯，或目前针对在岗的医师展开相关知识的培训，将儿童的健康营养知识作为日常工作，从而降低儿童矮小症发病率。同时建议针对儿童矮小症患儿应当展开针对性的膳食调查、体格检查、规范建立档案、营养评价与生活方式干预等手段，全方位定期对儿童生长发育阶段的生理、心理情况进行了解。日后在通过对矮小症儿童的诊断以及评估GH治疗效果时，应充分考虑到各类营养指标对其结果产生的影响。

NOTES

^*通讯作者。