呼出气一氧化氮检测与慢性阻塞性肺疾病的相关性研究进展

Research Progress on the Correlation between Exhaled Nitric Oxide Detection and Chronic Obstructive Pulmonary Disease

摘要: 目的：本文对呼出气一氧化氮检测与慢性阻塞性肺疾病的相关性进行系统综述，以期为本病相关研究的开展提供参考。方法：本文通过以“慢性阻塞性肺疾病、呼出气一氧化氮、气道炎症、嗜酸性粒细胞、肺功能、吸烟、糖皮质激素”等为关键词，检索2016年至2024年期间中国知网、万方、维普、PubMed数据库中相关文献，并进行归纳总结。结果：呼出气一氧化氮检测作为一种操作方便、可重复性高、非侵入性的检测方法，有助于反映气道炎症程度、预测慢阻肺患者急性加重的风险、辅助和鉴别诊断慢阻肺、预测激素治疗效果和评估预后。结论：FeNO检测在一定程度上有助于慢阻肺患者的病情评估、临床诊疗以及预后，具有较大的临床意义，值得推广使用。

Abstract: Objective: To systematically review the correlation between fraction of exhaled nitric oxide detection and chronic obstructive pulmonary disease, in order to provide reference for the development of related research on this disease. Methods: Using “chronic obstructive pulmonary disease, fraction of exhaled nitric oxide, airway inflammation, eosinophils, lung function, smoking, glucocorticoids” as keywords, the relevant literatures in CNI, Wanfang, VIP and PubMed databases from 2016 to 2024 were searched and summarized. Results: Fraction of exhaled nitric oxide, as a convenient, reproducible and non-invasive test, can help to reflect the degree of airway inflammation, predict the risk of acute exacerbation in patients with COPD, assist and differentiate the diagnosis of COPD, predict the effect of hormone therapy, and evaluate prognosis. Conclusion: Fraction of exhaled nitric oxide detection is helpful to the assessment, clinical diagnosis, treatment and prognosis of COPD patients to a certain extent, which has great clinical significance and is worth promoting.

1. 引言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)简称慢阻肺，是一种以慢性气道炎症为特征的慢性呼吸系统疾病[1]-[3]。近年来慢性阻塞性肺疾病的患病率、死亡率、致残率逐渐攀升，已处于全球居民死亡病因排名的第3位[4]。根据“我国成年人肺部健康的研究”的调查数据显示，全国患有慢性阻塞性肺病的人数接近1亿，在20岁及以上的人群中，慢阻肺的发病率高达8.6%；40岁及以上的人群中，比率为13.7%；而60岁及以上的人群中，比率超出了27.0% [5] [6]。因此突出了慢性阻塞性肺疾病所带来的紧迫公共健康问题，如何快速而效地监测慢阻肺患者的气道炎症程度及进展情况，对了解慢阻肺患者的病情以及治疗至关重要。美国胸科学会/欧洲呼吸学会(ATS/ERS)曾推荐使用呼出气一氧化氮(exhaled nitric oxide, FeNO)检测技术来评估气道炎症，并在临床实践中被证明是有效的[7]，但近年来FeNO被广泛应用于支气管哮喘诊疗中，但在慢阻肺中的实际应用较少。因此，本文将结合近年来国内外的研究，对FeNO检测与慢性阻塞性肺疾病的相关性研究进行系统综述。

2. FeNO的产生机制及测量方法

L-精氨酸在一氧化氮合酶(nirtric oxide synthase, NOS)的催化下，氧化脱氨基产生一氧化氮(nirtric oxide, NO)，在机体中，NO合酶存在三种不同的类型，分别为神经元型(nNOS或NOS1)、诱导型(iNOS或NOS2)和内皮型(eNOS或NOS3)，其中在肺组织内发挥主要作用的是iNOS和eNOS [8]。这两者在肺内具有双重作用，在正常生理状态下适量NO的能维持血流动力学稳定、舒张血管和气管平滑肌，同时还介导细胞免疫和神经传递[9]，但当肺部受到病毒或细菌感染引起的炎症损伤时，促炎介质诱发iNOS表达增加，进而产生大量的NO，促进气管的痉挛，并且过量的NO会形成毒性活性氮破坏肺泡上皮细胞表面磷脂和蛋白，进而抑制肺泡表面活性物质产生，促进肺泡损伤和肺部炎症渗出[10]。因此，NO被认为是一种重要的炎性介质，在炎症调节中起核心作用。FeNO测量的方法包括在线测量法和离线测量法[11]，在实际的临床操作过程中，医务人员普遍选择前者，使用实时分析仪进行在线测量。在检查前3小时禁用富含硝酸盐的食物；避免接触过敏原；避免使用激素及抗生素；避免主动或被动吸二手烟；检查前1小时禁止剧烈运动，禁止喝饮料；按照ATS/ESR的推荐执行具体的操作步骤：首先，让受试者取坐位，平静呼吸5分钟，检查时嘱受试者深呼气，接着使用一次性过滤器及呼吸过滤器进行吸气，最后以50 ml/s的流速通过一次性过滤器及呼吸过滤器均匀呼气，呼出时间为10 s，结束后仪器将自动生成FeNO值。整个过程嘱受试者不可漏气、憋气、换气、或喷出口水，否则终止测试，当受试者恢复到平静呼吸后，再次进行上述步骤。

3. FeNO在慢阻肺诊断中的应用

随着医疗技术的进步并对测量技术逐渐标准化，FeNO已经被临床广泛的应用于检测气道炎症水平，目前已被视为管理支气管哮喘的关键工具，但其在慢阻肺的诊断中的应用仍存在争议。谢昭鑫等在研究慢阻肺急性期、慢阻肺稳定期患者以及健康人的FeNO和肺功能的相关性时，发现慢阻肺急性期患者的FeNO水平 > 慢阻肺稳定期患者 > 健康人，可见FENO水平能够直接反映气道炎症的严重程度以及慢阻肺急性加重的风险[12]。据国外相关的meta分析表明，与健康对照组相比，稳定期的慢阻肺患者FeNO水平更高，表明FeNO可以辅助诊断慢阻肺[13] [14]。汪夙兴等学者收集了哮喘—慢阻肺重叠综合征(ACOS)、哮喘、慢阻肺患者和健康人群各40名作为研究对象，对这四组的FeNO值进行了测定。研究发现，在ACOS、哮喘、慢阻肺这三个组别中，FeNO的水平均超过健康组，将这三组的FENO水平进行两两比较时，显示差异均有统计学意义(P < 0.05)。说明FeNO检测不仅有助于诊断慢性阻塞性肺疾病，还能协助区分ACOS、哮喘和慢性阻塞性肺疾病[15]。但有其他学者发现FeNO < 25 ppb的慢阻肺患者比FeNO ≥ 25 ppb的慢阻肺患者相比，发生急性加重、再入院、死亡率更升高[16]。推测原因可能为与慢阻肺急性加重时肺组织严重受损，气道阻塞严重，导致机体严重缺氧、容易诱发感染，在缺氧合并感染状态的情况下，气道上皮细胞减少，从而导致一氧化氮释放减少，FENO降低[17]。

4. FeNO与慢阻肺患者嗜酸性粒细胞的关系

嗜酸性粒细胞(eosinophilic granulocyte, EOS)是哮喘的标志性生物学指标，以往普遍觉得慢阻肺急性加重的发病机制主要与炎症效应细胞中的中性粒细胞有关，但近几年的多项研究已经发现，在大约20%~40%的慢阻肺急性加重期患者中，嗜酸性粒细胞气道炎症是存在的[18]。这些研究还强调了EOS在慢阻肺急性加重的发病过程中扮演着至关重要的角色[19] [20]。李玉磊和他的团队的研究发现，在健康的体检者中FeNO和嗜酸性粒细胞的水平都低于慢阻肺稳定期的患者，其差异存在统计学意义(P < 0.05)。此外，研究表明外周血嗜酸性粒细胞的数量与FeNO的测量值之间存在正相关关系。这项研究进一步揭示了慢阻肺患者在稳定期时，FeNO水平与血嗜酸性粒细胞之间的正相关性，FeNO和EOS在测定慢阻肺患者气道炎症方面可以起到相互补充的作用，对于慢阻肺患者气道炎症的评估有一定的临床意义[21]。刘土轩等研究发现，在慢性阻塞性肺疾病的急性加重阶段，患者的外周血中嗜酸性粒细胞的百分比与FeNO的水平存在明显的正向关联。当外周血嗜酸性粒细胞的比例增加时，FeNO的水平也会随之上升[22]。王祝君等学者的研究成果与刘土轩等人的发现高度一致。这些研究指出，FeNO水平可以用来评估慢阻肺急性加重患者的嗜酸性粒细胞炎症程度，从而为临床糖皮质激素治疗提供指导[23]。有报道曾指出外周血嗜酸性粒细胞的数量与FeNO的测量值之间存在正相关关系，可能是因为FeNO与活化的Th2型炎症和嗜酸性粒细胞计数密切相关[24]。

5. FeNO与慢阻肺患者肺功能的关系

目前关于FeNO水平与肺功能是否具有相关性尚不确定。但大多数研究结果认为肺功能和FeNO指标之间无明显相关性，如刘晓茜等收集慢阻肺稳定期患者随访1年前后的FeNO水平，将随访前后肺功能进行比较，研究结果发现FeNO水平与肺功能之间并无明显相关性，提示FeNO水平不能作为判断肺功能的指标[25]。汪伯宇等学者有对慢阻肺稳定期患者FeNO水平与肺功能FEV1/FVC进行相关性研究，其研究表明，慢阻肺稳定期患者的肺功能FEV1/FVC与FeNO水平之间并没有明显的相关性[26]，这一发现可能意味着FeNO水平更多地反映了慢阻肺患者气道炎症的严重性，而不能准确地反映气流阻塞的程度和患者的身体健康状况。辛雯艳等研究发现慢阻肺急性加重期组和慢阻肺稳定期组中，患者的FENO水平与FEV1%之间并没有明显的相关性，其差异在统计学上无意义(P > 0.05)；然而，FENO和FEV1%从急性加重期到稳定期的改善程度之间存在正相关关系，差异具有统计学意义(P < 0.05)，这表示FeNO水平与肺功能之间虽然无明显相关性，但可以为临床评估慢阻肺治疗效果提供重要依据[27]。而韩丽歌等研究结果发现，在正常对照组中，FeNO的水平明显低于患有慢阻肺的患者，而慢阻肺患者的FEV1%pred和FEV1/FVC指标与FeNO水平呈现负相关性，这暗示了FeNO可能与慢阻肺的发病有所关联[28]。综上所述，FeNO被视为评估气道炎症的生物学标志。慢阻肺本身也是一种气道的慢性炎症。只有当慢阻肺的病情进展到某个阶段，肺功能才会发生改变。因此，这两种监测方法之间可能并没有明显的关联性，这需要进一步的研究来证实。

6. FeNO与慢阻肺患者吸烟的关系

引起慢阻肺的最主要原因是吸烟，根据目前已有数据统计我国80%以上的慢阻肺患者均有吸烟史[29]。吸烟对慢阻肺患者FeNO水平的影响仍有争议，张希春等研究中将慢阻肺稳定期患者227例作为研究对象，测定其FENO值，研究结果发现吸烟指数最低的慢阻肺稳定期患者FeNO水平最高[30]。国外Beg等研究结果发现吸烟指数越高，慢阻肺患者FeNO水平越低，从另一个角度验证了张希春的研究结果[31]。但张彩云等研究结果显示吸烟指数越高，慢阻肺患者FeNO水平升高的风险越大[32]。而崔可慧等研究者将156例慢阻肺稳定期患者分为轻中度组、重度组、对照组3组，3组吸烟史情况无统计学差异，以及3组组间吸烟者与非吸烟者FeNO比较，均无统计学差异[33]。考虑引起该研究结果的原因可能与收集到的样本量较少有关，还需进一步扩大样本量进行临床试验研究。

7. FeNO检测糖皮质激素在慢阻肺治疗中的应用价值

糖皮质激素可有效控制气道炎症，目前在临床上已得到广泛应用，可使患者症状得到快速缓解[34]。尽管在临床实践中，肺功能FEV1 < 50%被认为是使用糖皮质激素的标准，但由于部分患者因其他因素无法配合进行肺功能检查，以及某些基层医疗机构没有开展肺功能检查，导致不知道在什么情况下应该使用激素药物，而FeNO作为气道炎症的生物学标志物，多数学者认为可以用来监测和指导慢阻肺患者使用糖皮质激素治疗。杨益成等对105例慢阻肺急性加重期患者以FeNO值25 ppb为截点分为FENO ≤ 25 ppb组66例，FENO > 25 ppb组39例，给2组患者均使用激素治疗，研究结果显示治疗前FENO水平高的患者治疗效果更好，临床症状改善更大[35]。这与Ryu S研究结果相似，认为FeNO ≥ 25 ppb的慢阻肺患者经糖皮质激素治疗后其治疗效果较FeNO < 25 ppb的慢阻肺患者好[36] [37]。刘靖等研究中选取老年慢阻肺急性加重期患者100例，以FeNO值27ppb为截点分为低值FeNO组(FeNO < 27 ppb)和高值FeNO组(FeNO ≥ 27 ppb)各50例，2组患者又分为激素治疗组及非激素治疗组各25例，高值FeNO组中，激素治疗组疗效显著高于非激素治疗组；激素治疗组在糖皮质激素的作用下，FeNO水平显著下降。低值FeNO组、激素治疗组和非激素治疗组之间的差异没有统计学意义。从该研究中可以看出，FeNO水平在临床上可以作为辅助诊断慢阻肺急性加重的重要指标，它能够反映出患者的气道炎症程度，预估患者对激素治疗的效果，并为糖皮质激素在慢阻肺急性加重阶段的应用提供指导[38]。Yamaji Y.研究发现，对43名慢阻肺患者进行3个月的糖皮质激素治疗后，FeNO水平在35ppb时可达到最佳预测效果，而FeNO < 20ppb可认为用药后无反应[39]。总而言之，国内外有大部分研究显示经过糖皮质激素治疗后慢阻肺患者会使其FeNO水平下降，因此FeNO检测可以预测糖皮质激素的治疗效果，并且治疗前FeNO水平较高的慢阻肺患者对糖皮质激素药物治疗效果较好。但是目前无统一公认的FeNO测量值可以预估慢阻肺患者使用糖皮质激素后达到最佳治疗效果，所以还需深一步的研究。

8. 小结与展望

综上所述，当部分患者因其他因素无法配合进行肺功能检查，或者某些医疗机构没有开展肺功能检查时，可以使用FeNO检测方法。因为其在临床上有助于反映气道炎症程度、预测慢阻肺患者急性加重的风险、辅助和鉴别诊断慢阻肺、预测激素治疗效果和评估预后。但仍存在一些不足之处，如：目前学术界无确定的FeNO临界值检测慢阻肺的气道炎症程度；FeNO水平在人群中有个体化差异，容易受到多种因素的影响，应该如何将FeNO测定合理规范的应用到慢阻肺诊疗过程中。所以仍需较多的大规模、严谨、缜密的临床试验研究，统一明确FeNO的临界值协助检测慢阻肺中的气道炎症程度；且在使用FENO检测评估气道炎症程度之前，需要严格排除年龄、运动、过量摄入酒精、吸烟、富氮饮食、肥胖等多种因素的影响[40]。同时，在临床工作中如果将其与患者的临床症状、生化指标、肺功能、影像学检查等辅助技术联合起来以预测慢阻肺患者小气道炎症反应，将会使临床医生对慢阻肺患者的诊断和治疗有更大的提高，让更多患者获益。

NOTES

^*通讯作者。