心肺运动试验在间质性肺疾病中的临床应用及研究进展

Clinical Application and Research Progress of Cardiopulmonary Exercise Testing in Interstitial Lung Disease

摘要: 不同病因的间质性肺疾病患者普遍展现出一些共同的临床表现，包括不同程度的呼吸困难、咳嗽以及运动耐量的显著下降等。这些症状严重影响了患者的生活质量。心肺运动试验是目前评估运动耐量的“金标准”，该试验能够全面揭示运动过程中患者呼吸、心血管、骨骼肌、神经感觉等多个系统综合功能的异常，从而为慢性呼吸系统疾病(包括间质性肺疾病)患者的诊断提供线索、进一步指导治疗方案、制定运动处方及后期康复训练计划。初步证据表明，该项检查还可用于揭示间质性肺疾病患者中相关肺动脉高压的存在。本文就心肺运动试验在间质性肺疾病中临床应用及研究进展作一综述。

Abstract: Patients with interstitial lung disease caused by different etiologies exhibit, have some common clinical manifestations, including dyspnea, significant reduced exercise tolerance, persistent cough, and pronounced fatigue, which severely impact their quality of life. Cardiopulmonary Exercise Testing is currently the “gold standard” for assessing exercise tolerance. This test can reveal abnormalities in the comprehensive functions of multiple systems, including respiratory, cardiovascular, skeletal muscle, and neurosensory systems. It provides clues for the diagnosis of these patients with chronic respiratory diseases, further guiding treatment plans, formulating exercise prescriptions, and making later rehabilitation training plans. Preliminary evidence suggests that this test can also be used to shed light on the presence of associated pulmonary hypertension. This article reviews the clinical application and research progress of Cardiopulmonary Exercise Testing in Interstitial Lung Disease.

1. 引言

间质性肺疾病(Interstitial lung disease, ILD)是一组以弥漫性肺泡壁受损、肺间质不同程度的炎症或纤维化为病理生理学变化，以进行性加重呼吸困难、运动耐量降低和限制性通气功能障碍为常见临床表现的异质性疾病[1] [2]。因此，患者通常会出现常见的呼吸道症状、肺功能异常和继发运动适应性改变。最常见的症状是劳力性呼吸困难，通常会导致运动过早中断。然而，通过静息肺功能测试无法可靠地预测运动期间表现或发现运动时的呼吸困难。心肺运动试验(Cardiopulmonary Exercise Testing, CPET)可动态监测运动期间的心肺功能。因此，CPET越来越多地应用于间质性肺疾病患者，例如可协助疾病诊断、揭示并发症存在、进行预后评估、术前风险评估、指导短期运动康复训练及制定运动处方等[3]。

2. 心肺运动试验概述

心肺运动试验通过对休息、运动状态及运动结束时恢复期的三个时期进行分析，可以综合、客观评价人体心血管系统、呼吸系统、骨骼肌系统及神经生理对同一运动的整体反应。最常用的运动试验方案为踏车运动试验和平板运动试验。大致分为三个阶段：第一阶段是无功率负荷或低功率负荷状态下，开始运动前的三分钟热身阶段；第二阶段运动方案多按照每分钟5~30瓦特的速度进行斜坡式功率；第三阶段为短暂无功率负荷的恢复阶段[4]-[6]。该方法可记录多项功能参数，包括静息及运动过程中的摄氧量、二氧化碳产生量、通气量及衍生的相关指标，从而可以对心肺疾病患者的功能能力进行全面评估，是评价健康受试者､运动员和心脏或肺部疾病患者心肺储备功能和运动耐量的重要手段之一[7] [8]。

3. 心肺运动试验在间质性肺疾病患者中的应用

3.1. 主要指标

ILD患者对CPET的特征性反应包括运动引起的血氧饱和度下降、过度通气反应、呼吸储备量下降、不同程度的呼吸困难和逐渐增强的骨骼肌疲劳感[3]。通过CPET的气体交换分析，可获得对参与运动的各主要变量，包括峰值摄氧量(VO₂ Peak)降低、无氧阈(Anaerobic Threshold, AT)降低、运动中的潮气末CO₂分压(PET CO₂)降低和二氧化碳通气当量斜率(Ventilatory Equivalent Slope for CO₂, VE/VCO₂ Slope)斜率升高等。这些指标可全面评估ILD患者的运动耐量和心肺功能。

3.1.1. 峰值摄氧量(VO₂ Peak)

CPET受试者在测量期间竭尽全力，当循环和呼吸系统发挥最大作用时所能摄取的氧量即峰值摄氧量(VO₂ Peak)。峰值摄氧量 = 最大心率 × 最大每搏输出量 × 外周组织摄氧量，是反映心肺运动功能最客观的指标。Tomlinson OW等人[9]指出ILD患者由于通气功能障碍和气体交换功能障碍，出现血氧饱和度下降、浅快呼吸模式及肺容量的调节受限等改变，约94%的受试者出现血氧饱和度下降；近半数受试者出现不同程度的呼吸困难。同时，受试者峰值摄氧量也出现下降，VO₂ Peak数值通常小于预测的 85%。VO₂ Peak是协助诊断ILD和评估预后管理的生物标志物，同时较低值的VO₂ Peak与死亡风险的增加和移植需求的增加密切相关。此外，骨骼肌功能障碍(SMD)也是ILD患者运动受限的一个重要影响因素。运动结束时，骨骼肌肌力是VO₂ Peak的独立预测因素。NISHIYAMA等人[10]的一项回顾性研究纳入了41例特发性肺纤维化(IPF)患者(属于特殊类型的肺间质性疾病分型中的一种)。研究发现，IPF患者的股四头肌肌力平均降低至预测值的65%。

3.1.2. 二氧化碳通气当量斜率(VE/VCO₂ Slope)

VE/VCO₂ Slope是以Y轴绘制通气量(Ventilation, VE)，X轴绘制二氧化碳排出量(Carbon Dioxide Output, VCO₂)的关系，单位为L/min (升/每分钟)。根据运动试验的数据由线性回归计算得出，以VE/VCO₂斜率[11]表示，表明通气和灌注之间的匹配，可反映ILD严重程度以及预后，一般数值小于30认为正常。VE/VCO₂斜率与肺死腔通气量增加、肺有效血流量减少有关，反映了血液中二氧化碳分压变化对肺通气量的影响。运动期间异常高的VE/VCO₂ Slope是间质性肺疾病患者的关键病理生理学特征[12]。

3.1.3. 动脉–潮气末二氧化碳分压差[P(a-ET)CO₂]

P(a-ET)CO₂的测定可检测出肺泡无效腔是否增加和肺的通气和血流灌注比率是否失调，能够反映出ILD的严重程度。休息状态下潮气末CO₂分压的正常范围：36~42 mmHg (毫米汞柱)。从运动初期到出现无氧阈值，运动中的潮气末二氧化碳分压可增加3~8 mmHg (毫米汞柱)。达到无氧阈值后继续增量运动，由于继发性的通气量增加，使VCO₂排出增加，从而使运动中的P(a-ET)CO₂降低[13]。

3.1.4. 无氧阈(AT)

AT是指增量运动中，运动负荷增加到一定程度后，肌肉代谢方式由有氧代谢为主向无氧代谢为主转变的临界点。AT正常值应大于VO₂ Peak的40%以上，一般用单位mL/min (毫升/每分钟)或L/min (升/每分钟)表示；是评估心肺功能、运动耐力和肌肉利用氧能力的一个良好指标。在CPET期间，当循环系统无法输送足够的氧气供应代谢需求、骨骼肌功能障碍和通气血流比例失调时，机体无法维持最大运动量，无氧代谢提前出现，AT随之降低，甚至部分患者无法达到AT，因而在ILD患者中AT可降低。

3.2. 诊断价值

ILD患者常表现为限制性通气功能障碍和弥散功能障碍，导致肺通气血流比例失调。CPET能够早期发现运动时的肺通气指标变化，可作为ILD诊断及严重程度判断的敏感指标。然而，ILD的诊断需要综合患者的临床表现、影像学检查及肺功能检查等多种信息。目前CPET尚未被证明可以直接诊断ILD，通常作为ILD诊断的辅助手段，而非主要手段。在增量运动测试中VO₂ peak的降低和可达到的最大负荷量可代表疾病的特点[14]。大多数ILD因进行性肺纤维化、低氧血症恶化、肺血管重塑伴纤维化破坏和血管扭曲，患肺动脉高压(Pulmonary Hypertension, PH)的风险很高[15]。CPET期间的肺气体交换测量已用于无创确定ILD患者是否患有PH。Armstrong等人[16]通过经右心导管检查证实患有静息肺动脉高压的ILD患者，与无静息肺动脉高压证据的患者相比，增量运动期间呼气末二氧化碳和混合呼出二氧化碳的分压显著降低。另外，高峰值VE/VCO₂和低峰值PETCO₂是ILD和PH患者中出现的通气–灌注不匹配的非侵入性标志物；IPF患者也可用其更准确地评估预后[10]。

3.3. 评估术前风险

对于需要进行肺移植或肺切除术的ILD患者，CPET可为其评估术前风险提供可靠依据。通过分级预测手术风险，从而提高手术的安全性和成功率。Nixon等人[17]通过对VO₂ Peak占预计值的百分比分级进行预测相关手术风险，其中摄氧能力处于中等水平和摄氧能力偏低的患者生存率分别为51%和28%，相比之下，摄氧能力偏高的患者8年内生存率为83%。Layton AM [18]等进一步指出ILD患者进行CPET，所涉及的部分参数，如峰值工作量占预计值的百分比、测试期间血氧饱和度的最低值和用力肺活量占预计值的百分比，可独立预测一年内的患者死亡率和评估移植需求。其通过纳入192名患者，其中79名患者为死亡者/接受移植者，113名患者无需移植即存活，进行多变量Cox回归分析。对比受试者工作特征发现，峰值工作量占预计值的百分比的临界值为35%时，一年内死亡率及需移植风险增加近5倍；同时，该指标能够有效区分高风险患者，预测意义高于后两者。另外，测试期间血氧饱和度的最低值低于86%时，风险增加2倍；用力肺活量占预计值的百分比低于45%预测值时，风险增加2倍。

3.4. 指导康复训练及制定运动处方

针对ILD患者运动功能受损的特点，CPET可为ILD患者短期运动康复训练方案的制定提供科学依据。通过监测运动过程中的气体代谢和心肺功能参数，CPET有助于指导制定动态氧疗的处方[19]。此外，提倡对一些ILD患者进行肺康复，从而制定个性化的运动训练计划，提高运动耐力和生活质量。CPET 还可以用作制定精确的运动处方[20] [21]。在患有严重ILD的患者中，由于氧气从肺泡气通过肺泡壁及肺毛细血管壁进入血液的过程障碍引起不同程度的呼吸困难，包括肺内通气血流比例失调导致血氧饱和度降低，运动训练常常受限。在CPET期间，呼吸纯氧可以会降低通气量和二氧化碳的产生，同时会增加峰值耗氧量，从而增强ILD患者进行更高负荷训练的能力，从而实现更有效的康复[22]。CJ Ryerson等[23]对接受尼达尼布治疗的88名IPF患者，进行每周3次，为期8周的有氧运动训练后，发现其呼吸困难等症状缓解率 ≥ 88%。然而，迄今为止，还没有研究检验氧疗对ILD患者运动能力的长期影响，因此尚不清楚氧疗是否对生存和生活质量有好处[10] [24]。

4. 局限性

CPET通常可用于动态监测运动能力[25]，以评估治疗效果。然而，这需要了解其具有临床意义的变化幅度(最小重要差异(MID))。MID是指患者和临床医生认为足以需要改变治疗计划的最小变化[26]。迄今为止，尚未在ILD患者中发现CPET的MID。这可通过评估6分钟步行距离(6 MWD)的变化情况来指导评估MID [27]。就CPET在ILD患者应用中来看，仍需进一步开展研究以确定其具有临床意义的运动能力变化阈值。然而，CPET参数在ILD预测中有价值的观点仍然存在争议，需要进一步的研究[28]。

5. 总结

综上所述，心肺运动试验(CPET)作为一种全面且综合评估心肺功能的检测方法，在间质性肺疾病(ILD)的临床应用中展现出了其独特的价值。在间质性肺疾病的诊断及并发症的诊断、评估术前风险、指导康复训练以及制定运动处方等应用中发挥着重要作用。尽管，CPET在ILD群体中的应用前景广阔，但其参数在评估ILD患者的治疗效果中仍然存在争议，需要进一步的研究来验证其普遍性和特异性。未来，随着医疗技术的不断进步和跨学科合作的加强，通过不断优化CPET技术和应用方法，将进一步提升其在ILD诊疗中的应用效果，为患者的精准医疗和康复之路提供更为有力的支持。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。