高尿酸血症与心血管疾病关系研究进展

Research Progress on the Relationship between Hyperuricemia and Cardiovascular Disease

摘要: 尿酸是人体嘌呤核苷酸的分解代谢终产物，当尿酸生成和排泄失衡时即出现尿酸代谢异常。心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)为全球死亡率最高的疾病，严重危害人们的生命健康。越来越多的研究证明，尿酸与糖尿病及心血管疾病的发生、发展及预后关系紧密。本文就尿酸与糖尿病及心血管疾病关系的研究进展进行概述。

Abstract: Uric acid is the final metabolite of purine nucleotide catabolism in the human body. Abnormal uric acid metabolism occurs when there is an imbalance between uric acid production and excretion. Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of death worldwide, posing a serious threat to people’s life and health. An increasing number of studies have demonstrated a close relationship between uric acid and the occurrence, development, and prognosis of diabetes and cardiovascular diseases. This article provides an overview of the research progress on the relationship between uric acid and diabetes as well as cardiovascular diseases.

1. 引言

尿酸是人体内嘌呤核苷酸的分解代谢产物，嘌呤核苷酸80%由人体细胞代谢产生，20%从食物中获得。嘌呤经肝脏氧化代谢变成尿酸，后者由肾脏和肠道排出。肾脏通过近曲肾小管的尿酸盐转运蛋白1 (uric acid transporter 1, URAT1)等转运体重新吸收尿酸，很少一部分尿酸可以通过多药耐药相关蛋白4 (multidrug resistance-associated protein 4, MRP4)泵直接分泌到肾小管。尿酸的肠道代谢主要是通过肠道菌群进行分解[1]。在正常嘌呤饮食的状态下，当出现非同日2次男性空腹血清尿酸 > 420 umol/L及女性空腹血清尿酸 > 360 umol/L时，即称为高尿酸血症。

高尿酸血症患者发生心、肾、血管损害的风险较正常人升高，被认为是心血管疾病的发生发展及不良预后的非传统危险因素。因此掌握高尿酸血症与糖尿病及心血管疾病之间的关系对疾病的预防和早期处理有重要意义。

2. 高尿酸血症与糖尿病

2.1. 高尿酸血症与糖尿病的相关性

目前研究认为，高尿酸血症是2型糖尿病发病的独立危险因素[2]，一项涉及9471名受试者，随访时间约2.9年的队列研究显示，基线血清尿酸水平升高与2型糖尿病风险密切正相关，在该研究中，高尿酸血症者与无高尿酸血症者相比，其患糖尿病的风险高1.20倍(95%置信区间[CI] 1.01~1.44)。与第一年内血清尿酸水平稳定的受试者(±10%)相比，尿酸增加≥30%的受试者患糖尿病的风险增加30% (95% CI 1.01~1.79)，而尿酸减少 ≥ 10%的受试者患糖尿病的风险降低21% (95% 0.62~0.99) [3]。另一项涉及8367名受试者，随访时间约7.5年的研究也显示血清尿酸与2型糖尿病发展的早期机制密切相关[4]。综上研究，这提示我们高尿酸血症是2型糖尿病发病的独立危险因素，并且未来可能将基线血尿酸水平作为预测2型糖尿病发病的新的监测指标。

2.2. 高尿酸血症导致2型糖尿病的可能机制

2.2.1. 高尿酸血症导致内皮细胞功能障碍

在黄嘌呤氧化还原酶催化尿酸产生的过程中，还会有NADH、线粒体活性氧族(ROS)等生物分子产生。当体内的自由基与抗氧化剂失衡，就会导致线粒体活性氧族(ROS)水平过高，即出现氧化应激[5]。有研究认为内皮细胞的功能状态可影响胰岛素转运[6]。高水平的血清尿酸一方面与内皮细胞内的一氧化氮结合，使其生物利用度减低，另一方面还可激活肾素–血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)，使血管紧张素II水平升高[7]，从而刺激内皮细胞产生ROS，导致氧化应激和慢性低度炎症反应[6]。高水平的血清尿酸通过影响内皮细胞正常功能进而影响胰岛素的代谢最终导致糖尿病。

2.2.2高尿酸血症导致胰岛素抵抗

① 尿酸抑制脂肪细胞过氧化物酶体增殖物激活受体γ (peroxisome proliferator activated receptor-γ, PPAR-γ)的活化，抑制脂联素(一种胰岛素增敏激素)的生成，诱发脂肪细胞内促炎因子生成，进而导致胰岛素抵抗[8]。② 尿酸将外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1 (ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1, ENPP1)聚集在胰岛素受体上，干扰胰岛素的正常信号通路，导致信号转导受损和胰岛素抵抗[9]。一项纳入166例2型糖尿病患者研究显示，血清尿酸水平与受试者新稳态模型评估的胰岛素抵抗(HOMA2-IR)指数呈正相关[10]。③ 陈映群等[11]的研究认为，高水平的血清尿酸可通过氧化应激来诱导细胞出现胰岛素抵抗。综上研究可知，高尿酸血症导致2型糖尿病的机制之一为高血尿酸诱导出现胰岛素抵抗。

2.2.3. 高尿酸血症导致2型糖尿病的其他机制

除上述机制外，高尿酸血症还可能通过致使胰岛细胞炎症、胰腺β细胞死亡来导致糖尿病[12] [13]；也有研究认为是通过刺激糖异生过程，使机体频繁出现高血糖状态，从而频繁刺激胰岛细胞诱发糖尿病[14]。高尿酸血症加重了T2DM患者的代谢紊乱，T2DM也使高尿酸血症患者的代谢紊乱加重，两者共同促进心血管疾病的发生[15]。

3. 高尿酸血症与高血压

3.1. 高尿酸血症与高血压的相关性

研究显示，高尿酸血症是高血压发展的危险因素。在一项纳入7043名受试者的回溯性队列研究中，受试者均为65岁以上且接受降压治疗的高血压患者，研究者将其中接受了别嘌醇治疗的365名高血压患者作为试验组，其余的患者作为对照组，在试验组使用别嘌醇治疗期间，比较两组患者的血压变化情况，发现别嘌醇的使用与收缩压和舒张压的降低独立相关，并且其中大剂量别嘌醇组的降压作用更为显著。该研究提示血清尿酸水平的降低与血压的降低之间存在关系，侧面提示血清尿酸水平升高与高血压的发生相关[16]。一项随访时间约6年的研究发现，高血压发病例数随血尿酸水平增加而增加，并且认为高水平的血清尿酸与高血压发病独立相关[17]。一项针对亚高原地区成年人的研究结果也显示，血尿酸水平的升高与高血压发病风险增加具有相关性，该研究认为血尿酸水平每增加1 mg/dL，舒张压平均升高0.274 mmHg，收缩压平均升高1.098 mmHg [18]。

现有研究提示高尿酸血症与高血压的发病、发展相关，那该相关性在不同性别间是否存在差异？一项纳入5185名大学生的研究显示，相较于女性而言，男性高尿酸水平的人群高血压发生率更高，且血清尿酸升高与收缩压及舒张压水平的升高间均为正相关关系，而女性则仅与收缩压相关[19]。综上我们可知，血清尿酸水平升高与高血压的发生、发展具有相关性，并且在未来可能将血清尿酸水平作为高血压的独立危险因素及预测指标，但高尿酸血症对不同性别人群的影响差别及相关性强弱仍待未来进一步探明。

3.2. 高尿酸血症导致高血压的可能机制

关于高尿酸血症导致高血压发生的机制目前尚未完全明确，但主流观点为氧化应激、炎性反应及肾脏相关三种机制：① 氧化应激：高水平尿酸一方面诱导一氧化氮合酶产生细胞毒性，损伤内皮细胞；另一方面又可与内皮细胞内的一氧化氮结合，导致其生物利用度减低，双管齐下，导致血管舒张功能异常，进而出现高血压[6] [20]。② 炎性相关：尿酸能促进平滑肌增生，导致血管增厚及血管壁弹性下降，进而造成血管阻力的提升；尿酸还能刺激一些缩血管作用的因子产生，影响内皮细胞活性，继而出现高血压[21]。③ 肾脏相关：尿酸盐晶体通过破坏肾脏内膜，导致出现高血压，高血压又可引起微血管受损，导致肾脏组织缺氧，抑制尿酸排泄，导致高尿酸血症，高血压还能导致肾动脉出现粥样硬化，使肾脏血管血流阻力增大，使有效血流量降低和肾小管损伤，进而又影响尿酸代谢，使血尿酸水平升高，高水平的尿酸又进一步损失肾脏，形成恶性循环[22]。高水平的尿酸还可以激活肾素–血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)，使血管紧张素II水平升高，继而引起高血压[6]。

4. 高尿酸血症与冠心病

4.1. 高尿酸血症与冠心病的相关性

血清尿酸与冠心病间的关系紧密，但具体相关性目前仍是众说纷纭，有人认为血尿酸与冠心病具备因果关系，而有人认为血尿酸仅与女性群体冠心病存在关系。张卫娜等[23]通过孟德尔随机化方法明确尿酸是冠心病的危险因素，并且二者存在有明确因果关联。一项前瞻性队列研究也指出，血尿酸水平与冠心病具有相关性，且指出血尿酸水平每增加1 mg/dL，冠心病的风险就提高20% [24]。吕赛等[25]通过对393名青年非吸烟患者的研究发现，高尿酸血症是年龄小于35岁的非吸烟青年人群冠心病独立的相关危险因素。一项纳入3245人的研究显示对于接受冠状动脉造影检查的受试者，高尿酸水平独立提示心血管时间死亡和心源性猝死的风险增加[26]。一项纳入了9项研究，包含25,229名参与者的荟萃分析[27]指出对于疑似或确诊冠状动脉疾病患者，血尿酸水平升高与心血管事件和全因死亡风险增加具有强烈且独立的相关性。

而一项纳入1116例疑似冠状动脉疾病患者的横断面研究显示，女性血尿酸水平与冠状动脉粥样硬化有显著相关性，但男性血尿酸水平却与冠状动脉粥样硬化无显著相关性[28]。另一项纳入5069例高尿酸血症患者的回顾性队列研究也发现，在女性患者中，高尿酸血症与冠心病之间存在显著相关性，而在男性组中却未观察到这种关联[29]。综上，高水平的血清尿酸与冠心病的发生、发展及不良预后相关。虽然其在不同性别间的影响差异仍待研究，但降低健康人群中的血清尿酸水平对其预防冠心病是有获益的，降低冠心病患者的血清尿酸水平，对其预后亦是有获益的。

4.2. 高尿酸血症导致冠心病的可能机制

关于高尿酸血症导致冠心病及机制目前还未完全明确，有研究认为是尿酸产生的同时伴有线粒体活性氧族(ROS)产生[30]。而ROS与尿酸一起通过调节炎症信号通路、AMPK通路、PI3K-Akt通路及内网质应激等促进AS病变的发展[31]。

还有研究认为尿酸通过影响脂质代谢、减少内皮细胞的一氧化氮合成及促进平滑肌细胞增殖来参与动脉粥样硬化过程[21]。

5. 高尿酸血症与心房颤动

5.1. 高尿酸血症与心房颤动的相关性

研究显示，尿酸还会影响心脏正常的电生理活动，导致心律失常。心房颤动(Atrial Fibrillation, AF)是一种常见的心律失常，是指快速且无序的颤动波代替原本正常规律有序的心房电活动。Liu等[32]通过研究非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的患者发现，血清尿酸水平升高是NAFLD患者发生AF高风险独立相关因素。一项瑞典的队列研究结果也显示，不论是有心血管疾病和或心血管危险因素的群体，还是健康群体，血清尿酸水平升高都与新发心房颤动有相关性[33]。Zhong等[34]进行的一项病例对照研究更是提示，在中国人群中，女性患者SUA升高与阵发性房颤显著相关。这意味着未来可能会把血清尿酸水平作为心房颤动发病的独立危险因素。

一项涉及504,958名有或无AF患者，共包含31项观察性研究的荟萃分析[35]指出，血尿酸与AF的发生有较高的相关性，并且新发、阵发性及持续性三种不同类型AF患者的血尿酸水平存在明显差异。血尿酸水平会随AF病程延长而升高。持续性AF患者的血尿酸水平会高于阵发性AF患者，同样，阵发性AF患者的血尿酸水平又会高于新发AF患者。一项涉及1772患者的随访研究发现，高尿酸血症与AF患者全因死亡和心力衰竭住院风险增加独立相关[36]。这提示高尿酸血症是AF患者不良预后的预测因素。因此，对未出现心房颤动的健康群体，未来可能把血清尿酸水平作为一个监测指标；对确诊心房颤动的患者，在治疗过程中对血清尿酸水平进行干预是有积极意义的，因为较高的血清尿酸水平会导致心房颤动进展及出现不良预后。

5.2. 高尿酸血症导致心房颤动的可能机制

高尿酸血症导致心房颤动的机制尚未完全阐明，但据目前研究推测，主要可能与尿酸诱导心房重构相关。高水平的尿酸可激活促炎因子如白介素-1、白介素-6及肿瘤坏死因子-α来促进炎症产生，炎症导致心肌细胞受损甚至坏死、凋亡，最终导致心房结构重塑、电生理活动改变，产生心房颤动[37] [38]。一项动物研究显示[39]，心房细胞凋亡和纤维化过程部分由caspase-3、BAX、TGF-β1和α-平滑肌肌动蛋白介导。尿酸可通过影响以上因素来诱导体外原代大鼠心肌细胞凋亡和纤维化，进而使大鼠发生心房颤动。另外，在尿酸产生过程中还会生成ROS，ROS可加重氧化应激和炎症反应。血液中炎症因子释放，又加剧心肌细胞重塑，诱发AF。另一动物研究显示[40]秋水仙碱通过抑制白介素-1β诱导的白介素-6释放和心房纤维化来预防大鼠出现AF。虽然目前其他治疗高尿酸血症及痛风的药物对心房颤动是否存在积极影响还有待研究，但这仍提示使用治疗痛风及降尿酸的药物很可能还会带来心房颤动相关的获益。

6. 高尿酸血症与心力衰竭

6.1. 高尿酸血症与心力衰竭的相关性

研究表明，高尿酸血症与心力衰竭(Heart Failure, HF)之间有紧密联系。葛藤等[41]进行的一项孟德尔随机化分析结果显示尿酸与慢性心力衰竭存在因果关系且为正相关。左心室舒张功能障碍是射血分数保留型心力衰竭的典型特征，而一项纳入1082名未确诊心血管疾病及左心室舒张功能障碍的健康受试者的随访研究结果显示，高尿酸血症是健康受试者左心室舒张功能障碍进展的独立心脏代谢危险因素[42]。一项关于成年患者心力衰竭发病率及预后的荟萃分析显示，高尿酸血症与心力衰竭发病风险增加相关，并且血尿酸水平每增加1 mg/dL，发生心力衰竭的几率就会增加19%，心力衰竭患者全因死亡风险增加4% [43]。日本一项对516名连续住院的射血分数保留型心力衰竭患者的研究显示，较高的血尿酸水平与全因死亡率增加显著相关(p = 0.016)。入院时较高的血尿酸水平是住院的患者射血分数保留型心力衰竭死亡率的独立决定因素[44]。

综上，目前研究提示高尿酸血症与心力衰竭的发病、进展及不良预后都具有相关性。血清尿酸水平可作为心力衰竭的预测指标。对心力衰竭患者的血清尿酸水平积极干预可能对其预后带来获益。

6.2. 高尿酸血症导致心力衰竭的可能机制

高尿酸血症导致心力衰竭的机制尚未完全阐明，但目前推测认为与以下几点相关。① 内皮细胞功能异常：高尿酸血症患者机体合成尿酸的同时，会产生活性氧(ROS)，过多的ROS与血尿酸会导致过度氧化应激、蛋白质和脂质过氧化、DNA突变，导致内皮细胞损失，使得血管的收缩及舒张功能不平衡，最终导致不可逆的心肌细胞损伤[45]。还有报道称，ROS可影响心肌细胞的肌浆网中Ca²⁺的蓄积与释放，导致心脏收缩力下降[46]。② 炎症反应：Li等[47]研究发现尿酸通过Nod样受体蛋白3 (NLRP3)炎症小体介导的平滑肌细胞增殖引起炎症。单钠尿酸盐(MSU)沉积在滑膜引起的炎症反应可激活NLRP3炎症小体进而引起炎症，可溶性尿酸、MSU和平滑肌细胞增殖引起的炎症可能共同导致HF的进展。③ 左心室功能障碍：有报道显示，尿酸可抑制血管内皮细胞产生NO及其增殖和迁移，进而导致心室重构[48]，左心室功能障碍导致心室顺应性降低和收缩功能下降，从而导致心力衰竭。并且炎症引起微血管功能障碍可导致胶原沉积，进而导致心肌收缩和舒张能力下降，发展为射血分数正常的心力衰竭[49] [50]。另外还有研究显示，高尿酸血症可能通过激活钙蛋白酶-1和内质网应激[51]或ROS依赖的内皮素-1 (ET-1)通路[52]显著诱导心肌细胞凋亡、间质纤维化、舒张功能障碍和心室重塑，加速心力衰竭的发生和进展。

7. 高尿酸血症与心肌病及心脏瓣膜病

7.1. 高尿酸血症与心肌病的相关性

研究显示，高尿酸血症与部分心肌病患者的预后及并发症具有相关性。一项平均随访时间为3.8年，包含454名肥厚型心肌病(HCM)患者的研究显示，低(<250 µmol/L)和高(≥450 µmol/L)血尿酸浓度均会导致HCM患者全因死亡和HCM相关死亡风险增加，他们认为HCM患者的血尿酸浓度与死亡率之间存在U型关联[53]。Özyılmaz等[54]通过研究肥厚型心肌病(HCM)患者的血清尿酸(UA)水平与5年心脏性猝死预测风险评分(HCM Risk-SCD)、ICD植入及CPR需求相关得出结论，HCM患者中，高尿酸的患者HCM Risk-SCD评分、ICD植入及CPR需求更高。Zhu等[55]进行的一项共纳入588名成年HCM患者，随访时间5.2 ± 2.4年的研究中得出结论，尿酸是HCM患者不良后果的独立预测因素。综上，高尿酸血症对肥厚性心肌病的发病是否存在影响仍待研究，但血清尿酸水平可作为监测HCM患者预后情况的独立因素。血清尿酸水平与HCM患者死亡率之间存在U型关联，过高和过低的血清尿酸水平都会提示患者预后不良。

国内一项探究血清尿酸水平与扩张型心肌病心衰患者的关系的研究显示，扩张型心肌病心衰患者的血清尿酸水平会升高，且升高程度与心衰严重程度有关；并且血清尿酸浓度可作为反映扩张性心肌病心衰患者病情严重程度的一个指标[56]。国内另一项纳入113名扩张性心肌病患者的回顾性研究显示，扩张型心肌病患者继发肺动脉高压可能与尿酸升高等因素相关，并且可能将高尿酸血症作为临床考虑扩张型心肌病患者肺动脉高压形成的危险因素[57]。这提示在治疗过程中，对扩张性心肌病患者的血清尿酸水平进行积极干预有可能减少并发症的发生和减轻并发症的严重程度。

针对其他心肌病，如限制性心肌病、右心室发育不良心肌病、左心室致密化不全、线粒体肌病、离子通道病等疾病，高尿酸血症与其发生、进展及预后情况目前仍待研究。

7.2. 高尿酸血症与心脏瓣膜病的相关性

研究发现，血清尿酸水平可作为识别及预测部分心脏瓣膜病变患者情况的指标。针对二尖瓣关闭不全(Mitral Regurgitation, MR)，一项纳入200名MR患者的研究显示，入组患者的平均血清尿酸水平会随其心功能NYHA分级的升高而显著升高，也随MR严重程度的增加而显著升高。血清尿酸水平与左室舒张末期直径(r = 0.40, p < 0.001)、左室收缩末期直径(r = 0.297, p = 0.001)及左室射血分数(LVEF) (r = 0.195, p = 0.036)均有显著相关性，通过多变量Cox比例风险分析可知血清尿酸水平可作为MR患者死亡的独立预测因子。该研究还指出血清尿酸水平有助于识别无症状的中度或重度二尖瓣反流患者。血清尿酸水平还可能有助于评估患者左心室重塑程度和二尖瓣手术的最佳时机[58]。Yazicioğlu等[59]通过研究扩张性心肌病患者功能性MR的情况与其尿酸水平的关系，发现扩张型心肌病患者中血清尿酸水平升高与功能性MR严重程度相关。在主动脉瓣病变中，有研究显示钙化性主动脉瓣狭窄的严重程度可能与血清尿酸水平呈正相关[60]。针对风湿性主动脉瓣膜病，国内一项回顾性研究显示，高尿酸血症是中老年风湿性主动脉瓣置换后的患者院内及1年死亡的独立预测因子，且该种关系不受患者基线e GFR水平的影响[61]。综上研究，高尿酸血症对功能性及器质性二尖瓣病变、器质性主动脉瓣病变的预测及进展具有相关性，但对其与该些疾病的发生是否相关仍待研究。高尿酸血症与肺动脉瓣病变、三尖瓣病变的相关性目前研究尚少。

8. 高尿酸血症与心血管疾病危险因素

研究发现，高尿酸血症与饮酒、吸烟、肥胖等心血管病高危因素也有一定的相关性。饮酒对尿酸的影响包括增加尿酸生成和减少尿酸排泄。一方面，酒精在肝脏代谢的同时也还会增加嘌呤的分解，增加尿酸生成，使血尿酸水平升高[62]。另一方面，乙醇的氧化作用过程可增加乳酸的生产和堆积，这会与尿酸的排泄形成抑制关系，进而导致尿酸排泄减少，引起尿酸堆积[63]，使血尿酸水平升高。烟草中的尼古丁会影响尿酸代谢，尼古丁可对内皮细胞及肾脏肾小管造成损害，引起肾脏的局部血流动力学变化，进而影响肾脏代谢功能、影响尿酸的排泄[64]。对于BMI水平较高的肥胖人群，肥胖可导致机体的血脂代谢异常，患者摄入的热量远超过机体所需热量，机体内源性嘌呤合成增加[65]，并且肥胖人群大多数存在不良的饮食习惯，可能摄入的外源性嘌呤也较BMI正常人群增多；同时，脂肪摄入过多也会抑制尿酸排泄[66]，多种原因使该人群血尿酸水平升高。综上，饮酒、吸烟、肥胖等心血管疾病的高危因素也可直接或间接影响尿酸代谢而导致高尿酸血症，而高尿酸血症又会对心血管产生各种影响，所以无论是从预防心血管疾病还是预防高尿酸血症的角度，我们都建议存在饮酒史、吸烟史、肥胖的患者进行戒烟、戒酒、减重、低嘌呤饮食及进行合适强度的体育锻炼等措施。

9. 尿酸与心血管疾病防治相关药物

研究显示，治疗心血管疾病的部分药物亦会对血尿酸水平产生影响。在一项纳入582名原发性高血压患者的研究中，研究者将受试人群使用不同药物对患者进行治疗，并在8周后将各试验组患者与对照组(不服用降压药)患者的血清尿酸水平进行比较，发现对于原发性1级高血压患者，血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类的氯沙坦钾、替米沙坦、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类培哚普利、盐酸贝那普利、钙离子通道阻滞剂(CCB)类硝苯地平控释片均能降低患者血尿酸水平[67]。氯沙坦钾降低尿酸的机制可能是阻断血管紧张素II介导的肾小球高压，从而降低系膜对大分子的通透性[68]。但也有研究认为，氯沙坦钾促尿酸排泄效应是因为其特殊的母体化合物而非其活性代谢物EXP-3174的作用，其机制主要为抑制尿酸在肾脏的近曲小管重吸收[69]，故相较于其他ARB类药物，氯沙坦钾对高尿酸血症患者更加友好[70]。

针对培哚普利、盐酸贝那普利降低高血压患者血尿酸水平的作用机制，目前相关报道较少，机制尚不明确，可能与其具有与ARB类药物部分相似的药理作用(阻断血管紧张素II介导的肾小球高压)有关。

高血压患者血尿酸水平升高可能与乳酸代谢、肾小管分泌尿酸功能异常有关[71]，硝苯地平控释片降低高血压患者血清尿酸水平的机制尚不明确，可能与其通过改善高血压患者肾脏的血流及缺氧，减少乳酸产生，进而降低血尿酸水平；也可能是因为其抑制氧化内皮细胞氧化应激，保障内皮细胞功能正常运转，进而保障尿酸在肾小管的重吸收与分泌，最终达到降低血清尿酸水平这一效果。但目前其他CCB类药物对血清尿酸水平的影响仍待研究。

血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(Angiotensin receptor neprilysin inhibitor, ARNI)与血清尿酸水平也具有相关性。ARNI类药物沙库巴曲缬沙坦与传统ARB类药物相比，对慢性心力衰竭患者合并高尿酸血症的治疗获益更甚，长期服用ARNI可以在不影响肾功能的前提下有效降低该群体的血尿酸水平[72]。

关于他汀类降脂药物，沈莹等[73]使用不同剂量的阿托伐他汀治疗老年高脂血症患者，监测其4周后血尿酸水平变化，发现阿托伐他汀有效降低老年高脂血症患者的血脂水平的同时还具备降低血清尿酸的作用。并且其降低血清尿酸的作用独立于降脂作用之外。结果还显示，大剂量阿托伐他汀降低血清尿酸的效果更强。临床上还常用的他汀类降脂药还有瑞舒伐他汀，霍阳等使用不同剂量的瑞舒伐他汀治疗急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)患者，并监测其8周后的血尿酸水平，发现瑞舒伐他汀能有效改善ACS患者血清尿酸水平，并且在治疗剂量为中等剂量(10 mg/d)时效果更佳[74]。对于慢性心力衰竭(CHF)患者，王林华等研究发现，氟伐他汀联合重组人脑利钠肽(rhBNP)治疗老年CHF患者，可降低血尿酸水平，但机制尚不明确[75]。

研究发现，纳入心衰治疗“新五联”之一的SGLT2 (钠–葡萄糖耦联转运体2)抑制剂亦能降低血清尿酸，并且SGLT2抑制剂降血尿酸的效果与使用剂量无显著性相关[76]-[79]。SGLT2抑制剂降血清尿酸机制目前尚未完全明确，可能机制包含以下三点：① 促进尿酸在肾脏排泄。肾脏主要通过肾小管上皮细胞的GLUT9和URAT1两种蛋白重吸收尿酸盐。SGLT2抑制剂通过抑制SGLT2对葡萄糖的主动运输，使尿液排糖增加，而尿糖可与尿酸盐竞争性结合GLUT9，这使得尿酸重吸收减少，进而降低血清尿酸水平，另外，SGLT2抑制剂还可通过降血糖，间接减少血液中的胰岛素来间接影响近曲肾小管中URAT1对尿酸盐的重吸收，从而降低血清尿酸水平[80]。② 促进尿酸在肠道排泄。一项动物研究报道，SGLT2抑制剂类药物恩格列净可通过促进糖尿病模型小鼠肾脏和回肠中的ABCG2 (一种尿酸盐分泌转运蛋白)表达，从而促进尿酸排泄，降低血尿酸水平[81]。③ 减少内源性尿酸合成。SGLT2抑制剂通过诱导机体处于饥饿状态，减少己糖磷酸旁路途径的底物反应通量，从而减少内源性嘌呤及尿酸盐合成，达到降低血清尿酸水平的效果[82]。

综上，我们可知部分治疗心血管疾病的药物能够降低血清尿酸水平，但能产生最佳影响的具体药物类型、剂量及其相关作用机制仍待研究。

10. 展望与总结

高尿酸血症不仅与糖尿病、心血管疾病发病密切相关，还可促进糖尿病、心血管疾病进展，带来不良预后。而控制糖尿病及心血管疾病的危险因素，对尿酸的正常代谢亦有好处。虽然高尿酸血症与糖尿病及各种心血管疾病的因果关系仍未完全明确，但现有研究显示，降尿酸治疗对2型糖尿病及心血管疾病的进展和预后情况有良好获益，这提示在对2型糖尿病及心血管疾病患者的治疗过程中，要注重患者的血清尿酸水平，及时监测及干预。从健康人群预防2型糖尿病及心血管疾病的角度看，可考虑将血清尿酸水平作为胰岛素抵抗、2型糖尿病进展、冠心病、高血压、心力衰竭及心房颤动等疾病的早期预警指标，做到早发现、早控制、早治疗、好预后的目标。在未来，应继续明确尿酸致糖尿病及心血管疾病的机制，找出能给糖尿病及心血管疾病带来最佳获益的血清尿酸水平范围。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。