超声心动图新技术评估肥厚性心肌病进展

The New Techniques of Echocardiography to Evaluate the Progression of Hypertrophic Cardiomyopathy

摘要: 肥厚型心肌病被认为是一种常染色体显性遗传病，发病率约为1/200~1/500。临床表现以心室壁增厚为主要表现。超声心动图因其具有无创、快捷、实时的优点，被作为肥厚型心肌病的首选影像学检查方法之一。超声心动图多种新技术的开发与应用，尤其是多种新技术中提出的多种指标，对于超声科医生在临床工作中对肥厚型心肌病患者的诊断、心功能评估、预后评估、风险分层都有重要意义。

Abstract: Hypertrophic cardiomyopathy is considered to be an autosomal dominant genetic disease, with an incidence rate of about 1/200~1/500. The main clinical manifestation is ventricular wall thickening. Echocardiography is one of the preferred imaging methods for hypertrophic cardiomyopathy due to its non-invasive, fast, and real-time advantages. The development and application of various new technologies in echocardiography, especially the multiple indicators proposed in these technologies, are of great significance for ultrasound doctors in the clinical diagnosis, cardiac function assessment, prognosis evaluation, and risk stratification of patients with hypertrophic cardiomyopathy.

1. 引言

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)是一种以左心室肥厚为解剖特征的常染色体显性遗传性心脏病，发病率约为1/200~1/500 [1]，大多数HCM患者是由于编码10种心脏肌节蛋白的1500多种基因突变引发。HCM中最常见的左室肥大模式是室间隔的不对称增厚。若存在左室流出道梗阻(LVOTO)，即称为肥厚型梗阻性心肌病(HOCM)。超声心动图具有无创、实时、迅速的优点，对于诊断HCM是首选的影像学检查方法，并且多种超声检查技术对于HCM的诊断、预后、风险分层都有重要意义。通过二维超声心动图或心血管磁共振在最大舒张末期发现任意一个左心室室壁节段厚度 ≥ 15 mm或者有明确家族史者厚度 ≥ 13 mm，且肥厚不能由其他原因所解释即可作为临床诊断标准。肥大也可能以非连续的方式出现在其他地方，延伸到侧壁、间隔或心尖。HCM患者的左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)通常正常，15%以内的HCM患者到晚期LVEF才会降低。本文对超声心动图以及多种超声技术评估肥厚型心肌病的进展进行综述。

2. 二维超声心动图(Two-Dimensional Echocardiography, 2DE)

2DE通过灰度成像整体观察心脏室壁的情况，是诊断肥厚性心肌病的首选诊断方法。常规二维超声心动图检查，可以测量左室从基底到心尖短轴切面所有节段舒张末期的室壁厚度，因此，对于HCM的诊断原则来说，2DE具有重要的意义；并且最大壁厚的程度被认为是心源性猝死(SCD)的重要危险因素[2]。同时，2DE在观察左心室心尖部动脉瘤的存在、左心室收缩和舒张功能、二尖瓣功能以及LVOTO的存在和严重程度方面发挥主要作用[3]。并且在HCM患者有左室动脉瘤的情况下，2DE可以相对容易看到动脉瘤[4]。2DE可以根据LVOT速度的连续波(CW)多普勒测量值准确量化LVOT，CW显示具有特有的匕首形状，这种多普勒轮廓形状有助于区分动态和固定LVOT，因此可用于早期诊断[5]。此外，二维超声心动图还是患者出院前评估结果一个重要手段。

3. 三维超声心动图(Three-Dimensional Echocardiography, 3DE)

由于标准的2DE运用几何假设来估算左心室质量，HCM中左心室的不对称肥厚可能导致测量的不准确。然而，3DE采用了更为准确的容积算法[6]，在质量定量方面更准确，并且它可以提供关于心室内梗阻机制、心肌肥厚分布、左心室质量和更明确的收缩功能的信息[7]。3DE和磁共振在测量左室壁厚和体积方面有很好的相似之处，与2DE相比有更高的性能表现，而且3DE还可以准确评价心脏周期中心脏的动态变化。此外，基于3DE的节段性质量体积标准偏差的指数，称为质量离散指数(MDI)，被证明在HCM患者中显著升高，与肥大的部位无关，这有助于HCM与其他原因引起的心肌肥厚进行鉴别。Mustafa Erden等人经过24例患者的实验组与31例患者的对照组的3DE结果的对比后得出结论：HCM患者的左室的16个节段的厚度都大于对照组，但是最大的左室室壁厚度出现在室间隔下段、前间隔段、室中段和心尖水平[8]。当前外侧壁或心尖部室壁厚度增加时，其测量会有些困难，在这种情况下，三维回声描记会有所帮助[9]。并且3DE可以评估HCM患者左室几何异常和乳头肌的异常；对于这些结构更好的可视化可以提高对病理生理学的理解，也可能影响HCM患者LVOT的手术治疗[4]。实时3DE证明右心室各项功能与左心室各项指标变化是同步的，说明右心室同左心室一样，通过增加心肌收缩力以克服右心室腔容积的减少以保证维持正常的每搏量，因此可认为在HCM患者中右心室容积减少的同时右心室储备功能也减低，这可能是导致其运动能力减低的原因[10]。在3DE中，可以通过多个切面测得肥厚心肌长、宽、厚的三维测量数据，这样可以在术前量化手术中需切除的心肌，可用于指导手术[11]。

4. 组织多普勒(Tissue Doppler Imaging, TDI)

TDI通过降低总增益，及低通滤波器等方法，使来自组织运动的低速高振幅信号(<10 cm/s)被提取，而高速低振幅(10~100 cm/s)的血流信号被除去，提取的信号被输送到自相关和速度计算单元进行分析和彩色编码等处理计算并联机实时显示心肌组织的低速运动信息，可分辨的最小的速度差为0.2 cm/s。TDI对心肌运动速度和方向进行彩色编码，朝向探头方向运动的心肌按照运动速度依次为红色、橙色、白色；背离探头方向运动的心肌按照运动速度依次为蓝色、浅蓝色、白色。

TDI可用于评估HCM患者亚临床收缩功能异常。测量TDI已成为管理HCM患者的标准，收缩期速度应定期在室间隔基底部和前外侧壁进行[4]。Gherardo等人经过研究发现HCM患者在TDI上显示心肌舒张早期平均速度降低，这可以说明舒张功能受损是该疾病的主要特征[12]。高E/e’是复合终末事件的显著预测因子，说明E/e’可用于HCM的危险分层。此外，E/e’可以预测HCM患者的不良心血管事件，并且左室流出到梗阻程度越轻，其敏感性越高。Ziólkowska等人通过比对实验组与对照组的儿童的心脏功能，证实TDI是检测儿童HCM心肌纤维化左室舒张功能减低的有利工具[13]，也证明了TDI在儿童HCM患者中也有用武之地。TDI还可以用于鉴别病理性左室肥厚(由HCM或高血压性心脏病引起)与生理性左室肥厚，二尖瓣环收缩期速度(s’) < 9 cm/s是一个平均临界值[14]，HCM患者有收缩和舒张功能受损，而运动员通常表现出正常或超常的TDI速度。一部分HCM患者最终可以发展为心力衰竭，Ankur等人经过多变量分析后认为只有二尖瓣环外侧组织速度降低与难治性进行性心力衰竭(HF)独立相关，因此TDI观察为预测HCM中心力衰竭相关临床恶化和长期预后提供了有力的证据；TDI还有助于对NYHA分级I级和II级的HCM患者进行临床评估[15]。TDI同样存在局限，其评价心肌功能的参数具有角度依赖性，超声束与心肌运动方向的夹角大于15˚~20˚时结果会出现偏差，所以此检查技术有待改进。

5. 斑点追踪技术(Speckle Tracking Imaging, STE)

STE中应变的测量与TDI衍生的应变相比具有良好的可重复性。应变评估提供了对心肌力学的更多数据，并有助于将它们与心脏淀粉样变性区分开来[16]。

5.1. 二维斑点追踪技术(2D-STE)

2D-STE是在2D灰阶超声心动图的基础上识别心肌回声斑点的位置与运动，通过量化心肌形变来评估心肌功能。与TDI技术相比，2D-STE最大的优势是与角度无关，可对心肌功能进行客观评价[17]。2020年的一项研究指出基因突变阳性携带者且表型阴性的HCM患者左室肥厚前，HCM早期局部纵向应变(LS)降低[18]。因此，2D-STE技术有助于识别HCM携带者早期的左室功能异常。左室整体纵向应变(GLS)可作为预测致死性室性心律失常发生率的指标；左房LS与左室GLS相结合，可以有效预测急性心脏事件[19]。WU等人经过研究指出，静息时HCM患者左室心肌力学受损，但运动后左室心肌力学未能增强，表明HCM患者左室收缩功能的储备能力减少；运动后HCM患者左室的GLS峰值是运动能力的独立预测因子，对运动不耐受更敏感，可早期发现HCM患者的左室心肌储备功能异常[20]。最早将2D-STE运用于HCM患者心肌变形的一项研究结果指出：尽管射血分数保持不变，不对称HCM患者的GLS明显下降，尤其是在室间隔基底段，但周向应变(CS)增加且收缩期扭转正常[21]。HCM患者的心肌可能出现纤维化的情况，Thomas等人认为无论心肌是否存在纤维化，HCM患者的纵向、径向(RS)和周向应变均降低，但是，GLS的减少与纤维化组织的程度呈线性相关[22]。GLS也对判断HCM患者的预后有帮助，一项对48位HCM患者进行了平均42个月的随访研究表示，出现心源性猝死(SCD)、致命性心律失常和因心力衰竭症状恶化而住院的患者，其GLS均低于这48位患者的GLS均值[23]。2D-STE对评估HCM患者的预后也有重大意义，Patricia等人通过对472位HCM患者进行中位随访时间为4.2年后发现GLS 是心脏死亡、适当的除颤器治疗和心力衰竭住院等的独立预测因子[24]。因此，笔者认为GLS应该被认为是一个有价值的亚临床生物标志物，应被纳入标准化的风险分层工作中。

2D-STE的局限在于其是在不同心动周期、不同切面完成对心肌应变的测定，心率的变异会带来检测的误差。同时，2D-STE追踪的是二维平面运动或投影到二维平面的三维运动，其追踪的斑点会移动到追踪平面外，有“跨平面失追踪”的局限性[12]。

5.2. 三维斑点追踪技术(3D-STE)

3D-STE的出现有可能克服2D-STE在评估LV整体和局部收缩功能方面的局限性。3D-STE利用立方体模式匹配技术进行全容积图像数据采集，在三维空间追踪心肌斑点运动，通过避免因平面外运动而丢失心肌斑点，从而可以更完整、更准确地评估所有三个空间维度中的心肌变形，实现对心肌功能的定量评价。2020年的一项研究表明，在HCM患者中3D LS和CS的绝对值明显小于2D LS和CS的绝对值[13]。使用3D-STE技术可以将HCM突变携带者与健康受试者区分开来，有助于检测HCM突变携带者心肌力学的早期变化，为客观评估HCM患者左房及左室心肌特性的改变提供新方法。K. Rakesh等人在对50名HCM患者及健康对照组进行对比研究后得出结论：与对照组相比，HCM患者的所有三维形变参数都降低，并且常规SCD风险标记和3D变形参数之间存在可能的线性相关性，这可用于HCM患者的风险分层和SCD预测。3D-STE在心肌淀粉样变(CA)和HCM患者中左房功能障碍的不同模式表明3D-STE理论上具有区分鉴别CA和HCM的能力[25]。多项研究证实3D-STE以心脏磁共振为参考方法定量评估心肌力学的准确性，指出3D-STE具有检测心肌功能细微损伤的能力[26]。Badran等人经过对50名HCM患者的3D-STE图像研究后指出三维整体区域应变(3D-GAS)与二尖瓣反流严重程度呈负相关，3D-GLS和GAS与LVMI之间存在显着的反比关系[27]。此外，2021年的一项研究指出3D-STE有鉴别HCM和PRKAG2综合征的可能性，尤其是PRKAG2综合征所表现的心动过缓和与健康受试者相比保留了的GLS，这有助于临床确定治疗方案[28]。3D-STE 的局限性表现为其目前的分辨力还不高，对超声窗口和采集质量的显着依赖，尤其是在心内膜边界描绘方面，当未能获得HCM患者清晰的图像时会影响心内膜的声学追踪率。

6. 负荷超声心动图(Stress Echocardiography, SE)

HCM患者中约有2/3的患者没有明显的左室流出道梗阻现象，其中约1/3的患者为隐匿性梗阻型心肌病，约1/3的患者为非梗阻性肥厚性心肌病。HCM中潜在的梗阻是非常重要并且需要得到判断的症状，其有很大的可能导致心力衰竭，而这就需要运用负荷超声心动图来辅助做出判断。负荷超声心动图多通过运动或者药物来了解患者对负荷的反映情况。运动可以增加心机血流量使冠脉血流储备不足的冠心病患者诱发心肌缺血；药物则使心率加快，缩短心室舒张期，减少心内膜下心肌的供血，使重度狭窄血管供血区心肌缺血进一步加重出现室壁运动异常。达到目标心率时可观察室壁运动。此外较常用的还有Valsalva负荷试验。针对成年人的负荷超声心动图的安全性早在2004年就已经被证明[29]，而Iqbal El Assaad等人经过研究后认为运动负荷超声心动图在评估HCM患儿时发生不良后果的概率很低(91位受试者中只有1位在接受运动压力测试时经历过心脏骤停) [30]，这说明SE在HCM患儿中依然具有相当的安全性。

欧洲心脏病协会(ESC)关于HCM的指南中建议对没有LVOT的所有HCM患者使用坐姿、半仰卧Valsalva或站立压力测试进行早期评估[31]。SE可以对HCM患者提供定制的运动以及与日常活动中出现的劳累症状和运动耐量相关的信息[32]、可用于增强可能与结果相关的其他体征，例如短暂性区域室壁运动异常、负荷诱导的ST段压低和由于微血管损伤导致的冠状动脉血流速度储备(CFVR)降低。CFVR可以对HCM患者进行风险分层，实际上，Attila Nemes等人经过对20名具有HCM典型特征的患者进行经食管超声心动图检查，并在随后进行长达9年的随访后得出CFVR < 2.35是无心血管事件生存的显著预测因子[33]，同时CFVR的严重减少也是左心室重塑不良和收缩功能障碍的有力指标[34]。

所以HCM的一个重要原则是，在静息条件下没有可测量或明显的流出道梗阻的严重症状患者应该证明通过激发产生主动脉下梯度的能力，这将对治疗方案有一定的指导作用[35]。同时，2021年的一项研究结果指出SE允许动态评估HCM患者的右心室功能，并且可能在非梗阻性HCM患者的风险分层中发挥关键作用[36]。并且2022年的一项研究表明负荷超声心动图可以发现舒张期右心室室壁厚度 > 5 mm的HCM患者的早期右心室功能损害，为患者的早期干预、减轻症状和改善预后提供重要支持[37]。

7. 小结

超声心动图作为HCM的首选检查方法，可以对HCM进行诊断及早期诊断，还可以对HCM患者室壁肥厚程度、LVOT情况、二尖瓣的结构与功能、心房及心室的收缩以及舒张功能、风险分层和预后进行无创性评估，尤其在应用各种超声新技术之后，对HCM的各项评估的准确性也更加提高，对各种需鉴别诊断的疾病的准确性也有所提高。并且超声心动图对提高我们对HCM的病理生理学和管理的理解有重要意义。笔者认为应推动超声新技术对于HCM患者的诊断以及预后预测方面的应用，尤其是TDI、斑点追踪技术等，让超声在HCM方面发挥更大的作用！

基金项目

1) 内蒙古医科大学联合项目(YKD2022LH006)；2) 高等学校青年科技人才发展项目(NMGIRT2305)；3) 内蒙古自治区卫生健康委医疗卫生科技计划项目(202201302)；4) 内蒙古医科大学科技创新团队项目(YKD2024TD008)。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。