外用胰岛素治疗眼表疾病的研究进展

Research Advances on Topical Insulin Treatment for Eye Surface Diseases

摘要: 眼表疾病，包括干眼、角膜上皮缺损、神经营养性角膜病变、糖尿病角膜病变等，严重威胁患者的视力，影响患者的生活质量。胰岛素是一种多功能的生长因子，主要用于调节血糖，而局部胰岛素作为一种经济实惠的治疗方法，近年来研究发现其能够促进角膜伤口愈合、抑制炎症反应并保护角膜神经，有效改善眼表疾病的治疗现状。本文综述了外用胰岛素在眼表疾病治疗中的研究进展，从实验研究到临床试验探讨其治疗潜能和机制，分析了外用胰岛素治疗眼表疾病的剂型，阐释其疗效评估和安全性监测。

Abstract: Eye surface diseases seriously threaten vision of patients and affect their quality of life, including dry eye diseases, corneal epithelial defects, neurotrophic keratopathy, and diabetic keratopathy. Insulin, a multifunctional growth factor primarily used to regulate the level of blood glucose, has emerged as an effective and economical treatment in recent years. Extensive studies suggest that insulin is able to promote corneal wound healing, suppress inflammatory responses, and protect corneal nerves, thereby improving the treatment of eye surface diseases. This review summarizes the research progress of topical insulin in the treatment of eye surface diseases, discussing its therapeutic potential and mechanisms from experimental studies to clinical trials. Moreover, the review analyzes the formulations of topical insulin for treating eye surface diseases, elucidating its efficacy evaluation and safety monitoring.

1. 引言

1.1. 外用胰岛素的定义与作用

胰岛素是一种由胰岛细胞分泌的蛋白质激素，通过促进葡萄糖吸收和利用，调控机体血糖浓度[1]。在糖尿病治疗中，胰岛素通常采用皮下注射的方式给药。外用胰岛素是直接将胰岛素应用于身体表面或黏膜处的治疗方法。研究发现外用胰岛素治疗可以促进浅表皮肤伤口的愈合，并且加速褥疮的恢复过程[2]。在不同动物伤口模型中，如糖尿病和非糖尿病、烧伤、切除伤口、骨折和皮肤溃疡，都观察到胰岛素对伤口愈合速度的促进作用[3] [4]。胰岛素主要通过调控免疫细胞的行为和减少炎症因子过度产生来调节炎症反应；同时，胰岛素还能促进成纤维细胞和内皮细胞等增殖和迁移，参与伤口愈合[5] [6]。此外，胰岛素还会促进多种生长因子的表达，如转化生长因子-β和血小板源性生长因子等，影响伤口处细胞增殖与分化，促进血管新生，从而加速伤口愈合[7]。同时，外用胰岛素可以减轻系统用药的副作用，不会影响机体的血糖水平，并且还能够直接有效作用于病灶部位[8]。

1.2. 眼表疾病概述

眼表疾病是一类累及眼部表面结构(角膜、结膜和泪膜)的疾病，导致患者视力障碍和生活质量下降，主要包括干眼、角膜上皮缺损、神经营养性角膜病变、糖尿病角膜病变等[9]。干眼是最常见的眼表疾病之一，其主要特征是泪液分泌不足和/或泪液蒸发过快，导致眼表炎症、神经感觉异常等[10]。神经营养性角膜病变(NK)是一种角膜上皮退行性疾病，由神经功能受损导致眨眼缺陷、泪液产生和上皮内稳态问题引起，包括过多的病理性角膜改变角膜敏感性降低或完全缺失是NK的标志，导致PED、溃疡和穿孔[11]。糖尿病神经病变是糖尿病常见的微血管并发症，可累及全身各部位的神经。在角膜水平，神经病变引起上皮基底膜组成的改变，损害角膜神经末梢，减少泪液分泌，导致被称为糖尿病性角膜病变(DK)的角膜改变[12]。DK包括各种临床表现，如点状浅表性角膜炎、角膜再上皮化延迟、角膜感觉减退、神经营养性溃疡或角膜失代偿。DK是一种退行性角膜疾病，发生在47%~64%的DM患者中[12]。这可能归因于糖基化产物沉积、角膜神经病变、泪液分泌减少和高血糖诱导的眼表氧化应激，所有这些都可能导致DM患者对自发性角膜创伤的易感性增加[13] [14]。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者角膜上皮缺损或溃疡的愈合时间和持续时间更长。

各种眼表疾病的发病机制复杂，与遗传、环境、生活方式、物理和化学损伤等因素有关。治疗眼表疾病的方法多样，包括药物治疗、物理疗法、手术治疗等。在泪液中已经发现胰岛素存在，并且在眼表和泪腺中检测到胰岛素受体的表达[15]。胰岛素与胰岛素受体的结合会激活下游信号通路，如PI3K/Akt/ mTOR，细胞外信号调节激酶(ERK)，及丝裂原活化蛋白激酶等[16]-[18]。通过调控上述通路，胰岛素可以促进眼表上皮细胞的增殖和迁移，帮助伤口愈合，维持角膜和结膜的完整性，调节泪膜的形成和稳定性，抑制促炎因子的释放，并促进抗炎因子产生，从而维持眼表稳态，促进神经再生[19] [20]。因此，胰岛素在维持眼表的健康与功能方面发挥着重要作用。由于胰岛素的重要生理作用，在眼表疾病治疗中，外用胰岛素已被广泛的研究和应用，并展现出良好的疗效和安全性。为了提高治疗效果和减少副作用，外用胰岛素呈现出多种新型药物制剂和治疗方法，为眼表疾病的治疗带来了新的希望。然而，其具体机制以及临床应用价值仍需要进一步深入研究和探讨。

2. 研究现状

2.1. 外用胰岛素在眼科的应用历史

关于胰岛素对糖尿病性角膜疾病影响的早期报道可以追溯到1945年，当时使用局部(1例)和全身(4例)胰岛素治疗后角膜愈合，这种治疗结果在当时认为可能是偶然性的[21]。第一次提到局部胰岛素的使用是在2013年，Bastion和同事报道了一项关于局部胰岛素对糖尿病患者玻璃体视网膜手术后角膜上皮愈合影响的回顾性研究[22]。

2.2. 外用胰岛素治疗眼表疾病的临床研究

目前外用胰岛素治疗主要使用在糖尿病患者中。由于糖尿病患者在玻璃体视网膜手术中容易出现医源性缺陷，多项临床研究比较了胰岛素滴眼液和人工泪液或常规治疗对术后愈合的影响[23]-[25]。研究发现，外用胰岛素对于糖尿病患者术后愈合有显著的促进作用，术后角膜上皮缺损愈合情况较人工泪液组更好[25] [26]。相对于接受局部类固醇和抗生素治疗的患者，局部胰岛素治疗组的上皮缺陷显著减小[22]。外用胰岛素疗效与给药浓度有关，研究发现对于糖尿病患者玻璃体切除术后，每日4次给予低剂量(0.5 IU/ml)胰岛素相较于高剂量组(1 IU/ml和2 IU/ml)可以更有效促进角膜伤口愈合[27]。对糖尿病大鼠的研究表明，局部使用胰岛素可使损伤后48小时基底上皮细胞的DNA合成恢复到正常水平，并可显著改善角膜敏感性，提示其在早期可能具有可逆性[28]。这暗示了外用胰岛素在细胞增殖和迁移中可能起的作用。体外永生化角膜上皮模型证实了胰岛素滴眼液对上皮细胞迁移的影响，证实了这一理论间接地，通过刺激胰岛素生长因子1 (IGF-1)受体，外用胰岛素可增强细胞增殖和促进上皮愈合具体来说，Titone和同事报告说，胰岛素治疗，而不是IGF-1，介导上皮层的受体稳态，有利于IGF-1途径除了影响上皮细胞的迁移和增殖外，外用胰岛素还可能通过增加角膜的抗张强度来改变眼表对角膜创伤的反应[29]。

在非糖尿病人群中，外用胰岛素被用于治疗营养性角膜病变和持续性上皮缺损。在持续性上皮缺损患者治疗中，局部胰岛素治疗的上皮恢复率达到84%，而自体血清治疗组仅为48% [30]。一位47岁女性神经营养性角膜病变患者在接受胰岛素滴剂治疗一周后(2~3次/天)，溃疡完全愈合，角膜变薄区域上皮增厚[31]。

在干眼治疗方面，Aniah Azmi和Bastion分析了局部胰岛素作为干眼可能治疗方法的研究，对160名干眼合并糖尿病患者进行了一项双盲随机对照研究。结果显示68%的患者眼表疾病指数(OSDI)评分改善，32%患者SICCA眼表染色评分改善[32]。然而，与人工泪液治疗组相比，结果没有统计学差异。相比之下，Burgos-Blasco等人对32例干眼合并角膜上皮损伤患者的回顾性病例系列进行了6个月的强化治疗，观察到积极的结果，69%的患者报告症状有实质性改善。结膜充血和角膜染色均有统计学意义的改善[33]。Gills进行了一项涉及20例干燥性角结膜炎患者的前瞻性双盲临床研究，虽然没有统计学上的显著结果，但患有干燥性角结膜炎的年轻女性表现出明显的改善。在严重干眼患者中局部使用胰岛素滴眼液，显著改善主观症状和客观体征(如充血和角膜染色)。

大量的临床研究表明，外用胰岛素作为治疗眼表疾病的新策略具有一定的疗效和潜力。然而，目前关于外用胰岛素治疗眼表疾病的临床研究仍处于起步阶段，尚需进一步完善研究设计和开展大规模临床试验，以验证其安全性和有效性，为其临床应用提供更为坚实的基础。

2.3. 外用胰岛素治疗眼表疾病的可能作用机制

外用胰岛素治疗眼表疾病的潜在机制如下：(1) 胰岛素促进角膜上皮细胞的增殖和修复，加速角膜上皮细胞的再生，从而缩短角膜表面损伤的愈合时间。在永生化角膜上皮细胞模型中，胰岛素滴眼液能够显著加速上皮细胞迁移。激活胰岛素生长因子1 (IGF-1)受体可能是胰岛素促进细胞增殖和促进上皮愈合的机制之一[34]。(2) 胰岛素通过刺激泪腺腺泡细胞增殖，并且激活IGF-1受体促进角膜再生，从而增强泪膜的稳定性[34]。(3) 胰岛素具有抗炎作用，能抑制炎症细胞的活化和炎症因子的释放，减轻眼表疾病时的炎症反应，降低炎症引起的组织损伤。(4) 胰岛素可以调节角膜上皮细胞的代谢，促进角膜上皮细胞对营养物质的吸收和利用，提高细胞的代谢能力，增强其对外界刺激的抵抗力[35]。综上，外用胰岛素能够通过促进细胞增殖、抑制炎症和调节代谢等多种途径，有效地治疗眼表疾病。

3. 外用胰岛素的剂型与配方

3.1. 眼用胰岛素溶液

目前最常见的给药剂型是眼用胰岛素溶液。既往将胰岛素与生理盐水混合使用，具有较好治疗效果。然而，胰岛素溶解性较差、眼表滞留时间短等问题，限制了临床治疗效果，并且影响患者依从性。近期，研究者通常使用人工泪滴或聚乙二醇和聚丙烯醇作为胰岛素溶剂，一方面增加胰岛素溶解性，减少眼部刺激症状的作用；另一方面增加溶液粘度，延长胰岛素在眼部滞留时间，从而促进胰岛素吸收[30] [36]。此外，在胰岛素溶液中添加透明质酸可使溶液粘度增加，提高糖尿病动物(如犬)对胰岛素的生物利用度。因此，提升眼用胰岛素溶液粘度或许能促进其临床应用效果。与此同时，研究者们还在探索胰岛素与其他药物的联合应用，以提高治疗效果。例如，将胰岛素与角膜修复促进因子(如表皮生长因子)联合使用，胰岛素调控代谢、抑制炎症、激活静息角质细胞，表皮生长因子则促进细胞有丝分裂、加速增殖和基质合成，二者协同促进角膜上皮的再生和修复，加速愈合[37]。

外用胰岛素溶液是治疗角膜上皮缺陷和神经营养性角膜疾病的一种具有成本效益的新型治疗手段，易于给药和良好的患者耐受性，具有很大的临床应用前景。目前胰岛素溶液局部使用治疗眼表疾病仍缺乏大规模多中心的临床试验研究，相信随着循证医学证据的不断加深，眼用胰岛素溶液将会为眼科疾病治疗带来新的突破和可能性。

3.2. 胰岛素微粒与凝胶

目前胰岛素滴眼液是其应用的常见形式，但溶液会通过多种途径从眼部流出，降低胰岛素的生物利用度。此外，高浓度胰岛素易引发不良反应和眼表细胞损伤，亟需新型的胰岛素给药方式。微颗粒递送系统已被证实是一种有效的递送策略，相较于纳米颗粒可递送更多的药物并缓慢释放药物[38]。设计眼部原位热可逆凝胶也是良好的递送策略，使用室温下以液相存在的聚合物制备，与眼部患处接触，由于温度的升高形成凝胶，增强机械强度，减少由于眼泪引流导致的药物泄露。

有研究使用微颗粒搭载胰岛素并分散在热可逆凝胶中，通过眼表局部给药治疗糖尿病干眼和角膜创伤。与单独的微粒递送或凝胶分散相比具有最好的治疗效果，不仅增加泪液分泌，改善干眼状，而且促进角膜上皮细胞的增殖，减轻眼表炎症反应，促进创面愈合[39]。目前的临床前数据表明，胰岛素微粒与凝胶相结合，可作为外用胰岛素治疗眼表疾病的新型药物形式，在眼科临床实践中展现出广阔的应用前景和发展潜力，未来仍值得进一步深入研究和探索。

3.3. 胰岛素眼贴片与缓释制剂

胰岛素眼贴片与缓释制剂作为一种新兴的治疗眼表疾病的手段备受研究关注。胰岛素眼贴片通过局部贴敷在眼表可使胰岛素通过皮肤传递到眼部，从而实现局部治疗作用。这种治疗方式有效避免了口服或注射胰岛素引起的全身药物不良反应，同时减少了患者的用药负担。近期，研究人员通过静电纺丝将氧化石墨烯掺入由聚丙烯酸和β-环糊精交联剂形成的不溶性纤维垫中，形成了可搭载胰岛素的贴片[40]。通过贴附于角膜，实现无创递送胰岛素。该方法或能增加胰岛素的生物利用度，提高对眼表疾病的治疗效果。此外，缓释制剂技术的引入使得胰岛素在眼部的释放速度能够更为稳定，延长药效持续时间，提高治疗效果。

近年来，开发了多种胰岛素眼贴片与缓释制剂，在治疗眼表疾病中的疗效及安全性方面的研究中取得了不断突破。然而，随着研究的深入，仍需进一步解决药物生物利用度、剂量调控等方面的问题，以推动胰岛素眼贴片与缓释制剂在眼科领域的应用。

4. 治疗效果评价与安全性评估

4.1. 治疗效果临床评价指标

目前众多的胰岛素治疗眼表疾病的临床报告中，治疗效果的评价存在异质性。以下指标被用于综合评估治疗效果[37]，包括：1) 视力指标：包括最佳矫正视力(BCVA)和裸眼视力(UCVA)等；2) 眼表疾病症状缓解情况：如眼睑水肿、眼睛疼痛、异物感等症状的减轻程度；3) 角膜病变情况：包括角膜炎症的缓解情况、角膜表面充血的程度等；4) 泪膜稳定性：常用测试包括荧光素染液试验(FBUT)和泪膜破裂时间(TBUT)等；5) 结膜充血程度：评估结膜充血的程度，反映炎症情况；6) 干眼症状评分：如采用OSDI问卷评估干眼症状的缓解程度；7) 角膜表面恢复情况：评估角膜上皮愈合情况及结膜上皮化生情况等。使用上述指标可以全面客观地评估外用胰岛素治疗眼表疾病的治疗效果。

4.2. 治疗相关不良反应监测

在进行外用胰岛素治疗时，医务人员应当密切关注患者的治疗反应情况。治疗过程中发现任何不良反应，如眼部刺痛、瘙痒、红肿等症状，应立即记录并进行评估。对于较为严重的不良反应，医务人员应及时采取相应的处理措施，包括停药、更换药物或调整剂量。另一方面，定期复查也是重要的监测手段之一。患者在使用外用胰岛素治疗期间，应定期复查眼部情况，包括眼压、视力等指标。定期复查的目的在于及时发现患者的眼部状况变化，以便调整治疗方案，防止不良反应的发生和加重。

目前报道的研究工作显示外用胰岛素不会引起严重的不良事件[37]。0.5~2 IU/ml的胰岛素治疗浓度和每日4~6次的给药频率，在多种眼表疾病治疗中均显示出良好的安全性。Bartlett等在8名健康受试者中探究了人眼长期使用胰岛素(100 IU/ml，每日两次)的局部安全性，未发现猪胰岛素(生理盐水溶液溶解)的毒性。此外，胰岛素治疗组的主观眼刺激和视力、眼附属器和前房的客观裂隙灯检查、眼内压等指标与安慰剂组无显著差异[41]。此外，单次高剂量使用胰岛素(100 IU/ml)对于正常人眼的前部结构也未造成显著损伤[42]。尽管上述研究提示局部使用胰岛素溶液具有良好的安全性，在临床治疗过程中仍需监测胰岛素治疗过程中的不良反应。

4.3. 安全性评估与风险管理

针对胰岛素应用的不良反应以及潜在未知的副作用，加强安全性评估和风险管理是外用胰岛素治疗眼表疾病的临床应用前的基础。在安全性评估方面，外用胰岛素可能引发眼部过敏反应，如红肿、瘙痒等不良反应，因此在使用过程中需要严密监测患者的反应情况。此外，还需要考虑到胰岛素使用过程中可能导致血糖水平的不稳定，特别是对于有糖尿病史的患者更需要谨慎使用，以防发生低血糖等严重并发症。针对风险管理，医务人员需要对患者进行详细的评估，包括过敏史、病史等，以确保患者没有禁忌症和适合接受外用胰岛素治疗。此外，在使用过程中在临床前实验和临床试验的指导下，谨慎掌握胰岛素使用剂量，以减少出现不良反应的风险。

因此，在目前的临床实践中，医生需在严格监测下，合理使用，并充分考虑患者的个体情况，才能确保外用胰岛素治疗效果的最大化，同时最大限度地降低潜在的安全隐患和风险。

5. 结论

外用胰岛素作为治疗眼表疾病的新策略显示出了显著的疗效和潜力。通过直接作用于眼表组织，外用胰岛素能够有效改善角眼表情况，减轻炎症反应并促进伤口愈合。此外，一些前瞻性研究还表明外用胰岛素对治疗干眼、神经营养性角膜病变、持续性角膜上皮缺损等眼表疾病具有较好的效果，为这些顽疾的治疗带来了新的思路和机遇。然而，关于外用胰岛素治疗眼表疾病的机制、安全性和长期疗效等方面仍存在许多未解之谜，需要进一步的深入研究和临床实践。外用胰岛素作为治疗眼表疾病的策略有着广阔的发展前景，但也需要严格的科学验证和实践引导，以确保其在临床应用中的有效性和安全性。