1例局部进展期直肠癌新辅助治疗后病理完全缓解的治疗并文献复习

Treatment of a Case of Locally Advanced Rectal Cancer in Pathological Complete Response after Neoadjuvant Therapy and Literature Review

摘要: 目前最新数据显示结直肠癌在全球发病率与死亡率分别位居第3位和第2位，术前新辅助治疗联合全直肠系膜切除(total mesorectal excision, TME)已成为进展期直肠癌的标准化治疗方案。局部进展期直肠癌(LARC)患者目前术前新辅助治疗后获得病理完全缓解(pCR)较为少见，但通常生存预后更好。本文报告了一例LARC患者成功接受了新辅助治疗方案，接受了保留肛门这一重要器官的根治性手术，并获得令人满意的pCR结果。在回肠造口还纳术后16个月内明显改善了生活质量，后续的复查中并未出现复发。我们希望通过该病例报告对之后的LARC患者的治疗提供参考，当然，对该患者的长期随访以及未来大型的临床循证研究才是评估该方案有效性的理论支持。

Abstract: The recent available data show that colorectal cancer (CRC) as the third most diagnosed cancer and the second leading cause of cancer death globally, and preoperative neoadjuvant therapy combined with total mesorectal excision (TME) has become a standardized treatment option for progressive rectal cancer. Patients with locally advanced rectal cancer (LARC) currently achieve pathological complete response (pCR) after preoperative neoadjuvant therapy more rarely, but usually have a better survival prognosis. In this paper, we report a case of a patient with LARC who successfully underwent a neoadjuvant treatment regimen, underwent radical surgery with preservation of the anus, a vital organ, and achieved a satisfactory pCR. The quality of life improved significantly within 16 months after ileostomy reduction, and there was no recurrence on subsequent review. We hope that this case report will provide a reference for the treatment of subsequent patients with LARC, and of course, the long-term follow-up of this patient and future large-scale clinical evidence-based studies will be the theoretical support for evaluating the effectiveness of this program.

1. 引言

根据2024年世界卫生组织国际癌症研究机构发布最新数据中，全球新增癌症病例数达到2000万例，死亡病例970万例。其中全球结直肠癌新发病例190万例，死亡病例90万，分别占全部肿瘤病例的9.6%，9.3%，位居第3位，第2位[1]。近年来随着直肠癌发病呈现低位(中低位直肠癌：88.8%，其中低位直肠癌：50%)进展期(II、III期直肠癌：75.4%)占比[2]增多的特点[3]，术前新辅助治疗联合全直肠系膜切除(total mesorectal excision, TME)已成为进展期直肠癌的标准化治疗方案[4]。国外一项随机对照研究表明联合术前新辅助治疗对于直肠癌手术患者有着较高的病理完全缓解率(44.3%) [5]，且新辅助治疗后达到病理完全缓解(pathologic complete response, pCR)相对于未达到pCR的患者有着更好的生存预后[6]。近年来基于上述治疗方案，美国国家综合癌症网络(NCCN)指南[4]提出了一种全程新辅助治疗模式(total neoadjuvant therapy, TNT)，即将TME手术后的辅助化疗提至术前新辅助治疗阶段，目前临床上对于直肠癌接受新辅助治疗后达到pCR的相关研究成为热点，为此本文通过报告1例直肠癌患者接受新辅助治疗后达到PCR的治疗经过，为临床工作提供更合理的治疗决策。

2. 临床资料

我们的患者是一名75岁的男性，间断出现大便带血1个月，伴有肛门下坠感，既往无基础疾病，无肿瘤疾病家族史。检验结果显示血红蛋白浓度为137 g/L。癌胚抗原(CEA)和糖类抗原CA19-9分别为3.01 ng/ml和12.5 U/ml。直肠磁共振(MRI)显示：肿瘤下缘距肛缘约6.4 cm，环壁增厚型，肿瘤侵犯粘膜及粘膜下、肌层、直肠系膜内；MRF(−)，EMVI(+)，直肠系膜内3枚可疑淋巴结转移，无区域淋巴结转移。CT未见远处器官转移，如图1所示。肠镜检查提示距肛缘8~12 cm直肠左侧壁见不规则隆起性病灶，表面溃烂覆污秽苔，如图2所示。术前根据中国CSCO结直肠癌指南将分为T3N1bM0 IIIB期，根据指南我们考虑的治疗方案是新辅助同步放化疗后加入巩固化疗，期望肿瘤缩小降期，然后进行根治性手术。我们采取的方案如下：口服卡培他滨1.5 g Bid，与放疗同步。放疗方案为5040 cGy/28f。同步放化疗后复查MRI如图3所示。放化疗完成后2周采取mFOLFOX6方案行巩固化疗3周期。mFOLFOX6方案具体如下：患者身高175 cm，体重81 kg，体表面积(BSA)为1.97 m²，奥沙利铂85 mg/m²，静滴2 h，d1；亚叶酸钙400 mg/m²，静滴2 h，d1；5-氟尿嘧啶400 mg/m²，静脉推注，d1；5-氟尿嘧啶2400 mg/m²，持续静脉滴注48 h；每2周为1个周期，3个周期后复查MRI (如图4)及肠镜(图5)提示分期为ypT3aN0期、MRF(−)，EMVI(−)，肿瘤较前缩小，纤维化。直肠指检距肛门约5 cm处可触及瘢痕性病变，未触及肿块。遂在全麻下行腹腔镜直肠癌经腹根治性切除吻合术(Dixon，借道NOSES) + 预防性回肠造口术。术中腹腔未见肿瘤播散种植及远处转移。术后病理提示，直肠标本内未见癌组织残留，呈慢性炎；上下切缘及环周切缘未见癌组织，肠周4枚淋巴结未见癌转移，肿瘤退缩分级(TRG分级)：0级。患者新辅助治疗后获得pCR，病理分期ypT0N0M0，并成功保留肛门。患者术后10天出院，造瘘口通畅，无明显术后并发症。4个月后进行回肠造口还纳术，手术顺利，患者无辅助化疗，随访16个月无复发。

Figure 1. MRI image before neoadjuvant therapy

图1. MRI新辅助治疗前

Figure 2. Colonoscopy images before neoadjuvant therapy

图2. 新辅助治疗前结肠镜

Figure 3. MRI image after neoadjuvant therapy

图3. MRI新辅助治疗后

Figure 4. MRI image after following 3 cycles of mFOLFOX6 neoadjuvant chemotherapy

图4. MRI 3个周期mFOLFOX6新辅助化疗后

Figure 5. Colonoscopy images after following 3 cycles of mFOLFOX6 neoadjuvant chemotherapy

图5. 3个周期mFOLFOX6新辅助化疗后结肠镜

3. 讨论

直肠癌发病因素众多，研究表明高龄、家族遗传疾病史、基因突变如APC、肠道疾病及饮食生活习惯等与直肠癌发病息息相关[7]。早期无明显症状及体征，进展期多表现为腹痛、排便习惯及粪便性状改变如血便，大便变细，晚期可伴有急性梗阻症状，出现恶病质[8]。对怀疑直肠癌的患者及时的直肠指检可进行早期有效的筛查，避免漏诊误诊。广义的局部进展期直肠癌(Locally advanced rectal cancer, LARC)是介于早期与晚期之间，为肿瘤侵犯肠壁肌层直至周围有名结构或骨盆腔内伴有淋巴结转移但无远处转移的直肠癌[9]。目前对于LARC患者，确诊的金标准是影像学(增强CT、MRI、肠镜)联合活检病理检查。由于LARC位于较深且空间狭小的盆腔[10]、易于侵犯其他脏器[11]、淋巴引流较复杂[12] [13]，导致术后局部复发率高，难以实现根治性手术的治疗目的。此外尽管已经施行手术，但仍有大约30%的局部晚期直肠癌患者发生远处转移，这是LARC死亡的主要原因[14]，因此LARC的治疗从单一的手术治疗逐渐演变为手术联合术前放化疗等系统治疗，直至当前的多学科综合治疗(multidisciplinary team, MDT)模式，使得LARC治疗效果有了显著提高。

目前对于LARC指南推荐的标准治疗方案为新辅助放化疗联合TME手术，国内外众多大型试验为这种治疗模式提供了理论依据[5] [15] [16]。新辅助放化疗是预防LARC术后局部复发的重要治疗手段，Akgun [17]等人开展了一项比较术前和术后放化疗对LARC患者复发和生存率的前瞻性研究，研究结果显示术前放化疗组的5年局部复发率为7.4%，术后放化疗组为13.4%，p = 0.021，术后局部复发显著降低。总生存期提高(overal survival, OS)为(79.8% vs 74.7%, p = 0.064)；无病生存期提升(disease free survival, DFS)为(75.2% vs 64.8%, p = 0.062)。荷兰的一项研究表明术前放疗可使TME手术后10年的局部复发率自11%降低至5%，降低了超过50% [18]。新辅助治疗可以降低肿瘤分期，减少局部复发，在新辅助治疗后达到临床完全缓解(clinical complete remission, cCR)的部分患者可以考虑观察等待(Watch and Wait)方法，不进行手术治疗。Maas [19]开展的一项对于直肠癌cCR的患者采取观察等待策略的前瞻性队列研究显示观察等待组2年DFS和OS分别为89% (95% CI, 43%~98%)和100%，接受手术的患者2年DFS和OS分别为93% (95% CI, 59%~99%)和91% (95% CI, 59%~99%)。但是观察等待组的肠功能及排尿恢复更好，并且采取观察等待策略使得10名患者避免了永久性的结肠造口。在观察等待中如果发现局部复发，可以进行挽救性TME手术[20]。尽管前瞻性试验的结果令人满意，但仍有人认为对cCR患者在常规施行观察等待方法之前，需要更长时间的随访，更大的样本量和更多的前瞻性研究[21] [22]。

LARC的标准治疗模式是术前放化疗联合根治性手术，然而随着众多长期的随访结果显示，这种标准方案虽然降低了局部复发率，但依然有着部分局限性，包括不能改善LARC术后的远处转移和预后[23]，Koen [24]的一项随访研究显示接受放疗 + TME的患者5年OS为64.2%，与直接接受TME的患者的OS无统计学差异(63.5%, p < 0.902)；此外还存在患者耐受性下降，依从性差，术后因并发症的出现而影响了辅助化疗的效果[14]。于是这些局限性致使一些研究者们[25] [26]将术后辅助化疗全部提至手术之前，序贯完成新辅助放化疗与全身化疗，NCCN指南[4]将这种方案称为全程新辅助放化疗(TNT)。Garcia-Aguilar [27]开展的一项OPRA试验，根据新辅助放化疗与系统化疗顺序不同分为两组，3年DFS均为76%，与既往研究的3年DFS (75%)几乎一致。与标准治疗方案对比，接受TNT治疗的患者中有一半的患者既避免了直肠手术又保证了较好的生存率。法国的PEODIGE23 [28]研究将TNT方案组与标准方案组进行比较后，3年DFS显著提高(76% vs 69%, HR 0.69, p = 0.034)，pCR率(28% vs 12%)与3年无转移生存率(79% vs 72%)得到了提高，明显改善了生存获益。上述研究提示在新辅助治疗之前或之后添加化疗的TNT方案与标准方案对比其优势在于耐受性更好，增加R0切除率[29]，显著提高了pCR率，增加器官保留手术的可能性[30]，同时保证肿瘤根治的效果，可能通过减少全身转移来改善患者远期预后。

本病例在这种研究环境下采取了术前新辅助放化疗后在手术前的间隔期进行巩固化疗，再进行TME手术。患者不仅出现了令人满意的pCR结果，还保留了肛门这一重要器官。而本病例能取得满意的pCR结果分析原因如下：本患者为75岁高龄，而有研究显示年龄是LARC患者新辅助治疗后达到pCR的影响因素[31] [32]，Mehraj [33]的研究表明60岁以上的人群更易获得pCR。其次患者接受了奥沙利铂等药物的强化治疗，德国已有研究[34]显示在化疗方案中加入奥沙利铂明显提高pCR的可能。此外患者的首次入院后的CEA水平为3.01 ng/mL，这也为后期出现良好的pCR结果奠定了基础。加拿大的多中心研究[35]提示较低的预处理CEA水平对pCR的出现有着高效的预测价值，北京协和医院的一项研究[36]也对此因素得出了相似的结论。同样重要的是患者自身顺利完成了术前新辅助治疗及巩固化疗，并未因严重的并发症而中止疗程，成功接受了治疗方案，实现了pCR，而该方案与TNT方案有相似之处，这也符合既往TNT方案研究[28]中pCR率较高的结果，提示我们可以对LARC患者考虑TNT方案的应用。而本方案的不足之处也在本病例中体现了出来，其中影响最大的是手术难度的增加：由于长期的放化疗所致局部组织水肿及纤维化程度加重[37]，导致患者手术区域的膜解剖层次不清晰，尤其是直肠前间隙和侧方间隙，邓氏筋膜[38]与直肠侧韧带[38]的层次显露困难，增加了手术时间和术中出血量，影响了手术质量。为了根治性手术后肛门功能的恢复，我们在手术过程中小心地分离血管与神经，而为了预防术后的吻合口漏进行了双腔回肠造口[39]，研究显示回肠双腔造口在预防转流性结肠炎有较好优势[40]，明显改善临床症状，可以获得更佳的生活质量[41]。而在根治性手术后10个月(回肠造口还纳术后6个月)，并未发生相关造口并发症，并且患者控制排便的能力逐渐恢复。

综上，一例LARC患者成功接受了新辅助治疗方案，接受了保留肛门这一重要器官的根治性手术，并获得令人满意的pCR结果。在回肠造口还纳术后16个月内明显改善了生活质量，后续的复查中并未出现复发。我们希望通过该病例报告对之后的LARC患者的治疗提供参考，当然，对该患者的长期随访以及未来大型的临床循证研究才是评估该方案有效性的理论支持。