1. 引言
功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)主要以上腹部疼痛、上腹部烧灼感、餐后饱胀和早饱等症状为特征。其具有易复发、发病率高、性别差异明显等特点，流行病学研究发现亚洲FD的患病率约为20% [1]，其中45岁以下发病率达45%，且女性患病率高于男性，诸多影响因素中情绪及激素水平相关性大[2]。目前西医主要运用促胃动力、抑酸护胃等干预FD，因其疾病特性反复发作并且长期西药治疗不良反应显著，给人们带来了极大的心理压力[3]。脑肠肽水平失衡在FD的病理机制中发挥关键地位[4]，通过促进胃排空、恢复胃肠正常运动、保护消化道环境、改善胃肠道高敏状态、调节肠道菌群、提升胃分泌功能等方面[5]发挥有效干预FD的作用，本文旨在总结中医药通过调节脑肠轴为FD防治提供新策略。
2. 脑肠轴的概念
脑肠轴是一个由脑、肠、肠道微生物构成，主要由中枢神经系统(CNS)、肠神经系统(ENS)、自主神经系统(ANS)共同支配，形成的涉及神经–内分泌、免疫、肠道菌群等多种调节机制的双向交通通路[3]。第一层面是胃肠道内的感受器受到刺激后，将信息传递到CNS，经CNS对传入信息整合调控后，通过神经–内分泌系统传递到胃肠道内的效应细胞及效应器官，从而对胃肠进行调控[6]。第二层面，CNS接受来自肠神经、交感副交感神经、激素、神经–内分泌等途径的刺激，也可将信息传出作用于胃肠道内靶细胞影响胃肠道。第三层面是自主神经系统调控，是CNS和ENS传递信息的桥梁。脑肠互动通过脑肠肽来实现，BGP存在于ENS和CNS的神经递质或肽类物质，通过胃肠激素影响消化道功能。
3. 脑肠肽与FD的关系
FD发病机制复杂，研究显示[4]，本病与脑肠肽水平紊乱相关。生理情况下脑肠肽类物质正常工作维持胃肠道运动功能，胃肠道神经内分泌等系统出现异常，进一步影响BGP分泌以及胃肠动力的变化，出现胃肠道蠕动减弱，胃排空障碍，内脏高敏感、肠道菌群失紊等病理情况导致FD发生。其主要包括胃肠激素、胃肠神经肽及神经肽三大类，通过神经内分泌系统传递到胃肠内分泌细胞而起到调节作用[7]，以激素和神经递质形式调节胃肠道感觉与运动。胃肠动力相关性脑肠肽包括兴奋性和抑制性两种胃肠肽，兴奋性胃肠肽主要有胃泌素(gastricn, GAS)、5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine, 5-HT)、胃动素(motilin, MTL)、P物质(substance P, SP)、促生长素(ghrelin)、瘦素(leptin, LP)、褪黑激素(melatonin, MT)等，其具有刺激胃肠道蠕动、保护黏膜、加强胃肠运动、加速胃肠排空等功能；抑制性胃肠肽主要有血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)、胆囊收缩素(cholecystokinin, CCK)、生长抑素(somatostatin, SS)、一氧化氮(nitric oxide, NO)、神经肽Y (neuropeptide Y, NPY)、降钙素基因相关肽(calcitonin gene related protein, CGRP)、神经降压素(neurotensin, NT)、促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)等，其可抑制胃肠蠕动、胃酸分泌、胃蛋白酶分泌、减缓胃排空等作用。
4. 中医对FD的认识
中医将FD归属于“胃脘痛”“胃痞”“痞满”“积滞”等范畴。病位在胃，病机关键在肝脾，FD发病多因饮食不节、情志不畅、劳倦内伤导致，其病机主要与脾虚木乘、肝气横逆、肝失疏泄、胃失和降、中焦气机升降不利等密切相关。脾胃虚弱，升降失常为其基本病机。由此可见FD的病因病机复杂，也说明了病因关键在肝脾胃。
“脑肠轴”理论思想从古至今，脑肠轴理论说明了脑与肠相互关联。主要体现在经络相通、神明共统。从中医整体观来看，人体是一个相互联系、相互依存的有机整体。脑为元神之腑，髓之海，主宰一切生命活动。脑髓充则神足，神足则气行，气行则脾健，而脾胃为气血生化之源，将营养物质输送五脏六腑，依赖脾胃气血的濡养而脑髓充。脑与肠在经络相通，存在广泛联系，经络相通是脑肠关联基础，足三阳从头走足，手三阳从手走头，手阳明大肠、手少阳小肠经、足阳明胃经循行经过头面部。
因此，根据临床表现的不同，本病治疗上当以疏肝和胃、益气健脾、温胃散寒、清热利湿、寒热平调为法。
4.1. 中药单体及活性成分
通过成分分析发现中药具有多种有效治疗功能性消化不良的单体及相关活性成分。林益群等[8]实验表明，人参总皂苷Rg1是中药人参的主要活性成分，可用于FD的治疗。FD模型大鼠血清GAS、MTL、Ghrelin、MLCK显著降低，而VIP水平增高，而通过运用人参总皂苷Rg1干预后发现可提升模型组FD大鼠血清GAS、MTL、Ghrelin、MLCK水平，降低VIP表达，表明经人参总皂苷干预治疗后可显著改善FD大鼠胃窦平滑肌收缩，改善胃肠动力有效从病理机制遏制FD进展。黄酮类是中药枳实的主要活性成分，多用于FD的治疗。林倚莉等[9]研究发现，高剂量枳实可通过降低FD大鼠血清中IL-6水平，提升SCF、MTL水平促进胃动力、加快平滑肌收缩，降低炎症反应，且具有明显剂量依赖性干预FD。可见，目前中药治疗FD单体成分研究已取得较大进展，临床多用药已得到明确可靠药理证据支持。
4.2. 中药复方
中药复方是临床治疗功能性消化不良的主要手段，可从多靶点、多途径调节脑肠肽水平，通过增强胃肠蠕动、促进胃排空、调节胃肠道高敏性、保护胃黏膜、调节肠道菌群等以有效干预FD。中药复方通过复杂通路调控脑肠肽表达，在调节以功能性消化不良为代表的胃肠功能障碍性疾病方面具有独特优势[10]。
4.2.1. 疏肝和胃剂
近年来学界对疏肝和胃剂应用动物实验研究方面取得诸多进展。四磨汤出自《重订严氏济生方》，具有疏肝理脾、消积导滞之功，周姝等[11]研究表明，高剂量四磨汤干预肝脾气滞型FD大鼠上调GAS和MLT水平，与西药莫沙必利无明显差异性，表明通过调节脑肠肽促进小肠推进率，加速胃肠道蠕动，从而治疗FD。柴术理胃饮是肝郁脾虚型FD的经验方，范明明等[7]通过大鼠证型造模研究表明，模型组大鼠SP、GAS、MTL表达明显降低，而VIP升高，经治疗高剂量组SP、GAS、MTL升高，而VIP水平下降。通过调节脑肠肽水平，来加快胃排空和小肠推进功能，促进胃蠕动从而遏制FD进展。柴胡疏肝散为治疗肝郁气滞证代表方，李莉等[12]研究发现，该方可增加FD模型大鼠血清CS，MTL，GAS含量，该方恢复胃组织线粒体功能，调节胃肠激素，从而纠正大鼠胃动力功能障碍，防治FD。辽宁中医药大学附属医院王垂杰教授创制经验方“和胃理气方”治疗肝胃不和型FD，临床试验表明疗效确切并通过基础实验验证，王宇等[13]通过大鼠证型造模实验研究发现，该方能明显改善大鼠胃肠动力，显著降低VIP、CGRP水平，其主要通过调节VIP mRNA、CGRP及其受体RAMP1 mRNA的表达水平降低受体浓度、抑制血管平滑肌细胞周期活动以增强胃动力，提高胃酸、胃肠激素水平，从而促进胃排空率和小肠推进率。由此可见，动物证型模型已验证其疗效确切，相关机制与通路亦取得较大进展。
4.2.2. 益气健脾剂
动物实验方面，黄芪建中汤是健脾温阳代表方，曾格格等[14]研究发现，经过该方干预的脾胃虚寒型FD模型小鼠，干预后小鼠血清GAS、IL-6水平降低，MTL、5-HT水平升高，表明该方通过改善脑肠–轴功能紊乱，促进胃动力抑制炎症反应等以干预FD进展。香砂六君子汤是健脾理气代表方。赵静怡等[15]研究表明，该方干预脾虚气滞型FD大鼠可显著降低5-HT、TRPV1表达水平，通过调节脑肠肽达到缓解内脏高敏性。临床研究方面，基于“从脾论治”自拟脾虚1号方干预脾虚气滞FD患者，吕林等[16]发现其下调血清CCK水平以减少胃电节律异常，加速胃排空，上调血清MTL和Ghrelin水平，发挥促进胃动力、提高胃排空率。
4.2.3. 清利湿热剂
动物实验方面，连朴饮出自清代温病家王孟英《霍乱论》卷下，主治热霍乱，由湿热郁壅、脾胃升降失司所致吐泻。徐婧等[17]研究发现，该方可上调脾胃湿热型FD大鼠5-HT的水平，促进胃窦平滑肌收缩，促进胃排空，达到增强胃动力从而拮抗FD。临床研究方面，柴胡达原饮是湿热邪伏膜原的效方，具有祛湿清热、和解三焦之功。张颖[18]研究发现，该方可显著提高脾胃湿热型FD患者MTL、GAS水平表达，降低CCK、VIP表达，通过调节胃肠激素的分泌促进平滑肌收缩，促进胃排空治疗FD进展。
4.2.4. 温胃散寒剂
动物实验方面良附丸出自《良方集腋》，具有温胃散寒，理气止痛作用。付江波等[19]运用该方干预畏寒型FD大鼠模型，发现上调5-HT、MTL、SP表达，VIP的含量显著下降，改善胃肠动力障碍及肠道高敏性，调节胃肠激素以有效遏制FD发展。此外，何杰滢等[20]研究也证明了该方可上调FD大鼠的5-HT表达，下调TRPV1/CGRP表达，改善内脏敏感性，促进胃肠动力。
4.2.5. 寒热平调剂
半夏泻心汤具辛开苦降甘补、寒热双调之用，杨馥语[21]等运用半夏泻心汤干预寒热错杂型FD，研究证实该方可下调血浆GAS、CCK水平；且上调Chao1指数、香农指数，降低辛普森指数。提示该方能有效调节患者胃肠激素水平，促进胃肠蠕动及利于肠道菌群多样性的维持干预FD。
4.3. 中医外治
中医外治作为中医特色治疗手段，临床应用较为广泛，具有“简便验廉”特点。王琼等[22]运用电针干预FD模型大鼠“足三里”“太冲”穴位后，发现其可显著上调FD模型大鼠GAS、MTL、5-HT、CCK水平含量，NO、CGRP、NPY含量下降，治疗效果与西药莫沙必利组无明显差异。提示电针治疗FD的作用机制可能与调控脑–肠肽含量、修复胃肠道功能、保护胃粘膜、调食欲、加强胃动力、促进胃排空等作用有关。
4.4. 中医联合治疗
季炜鹏[23]运用解郁复胃散联合穴位埋线治疗肝胃不和型FD患者，发现其能上调MTL、GAS水平，并且下调SP、CGRP血清水平，调节脑肠肽激素紊乱，改善内脏敏感以有效干预FD。杨戈等[24]发现，温土汤加减联合艾灸干预脾胃虚寒FD患者，可提高MTL、Ghrelin，下降GAS水平，促进胃肠功能运动，调节食欲来遏制FD进展。刘宏伟等[25]研究发现，神曲消食口服液联合穴位贴敷治疗可提升FD患者血清中MTL、GAS、Chrelin含量，证实该联合治疗通过调节胃肠激素，加强胃肠动力以治疗FD。熊雪丽[26]运用消痞养胃汤结合耳针干预寒热错杂证的功能性消化不良患者，发现FD患者血清中GAS、MLT水平明显升高，CCK水平明显下降，通过调整胃肠道激素水平提高胃排空率防治FD。
4.5. 中西医联合治疗
王光铭等[27]研究显示，加味左金丸联合多潘立酮片可上调FD患者GAS、MTL水平，下调IL-6及TNF-α水平，提示该中西联合疗法可增强食管下括约肌收缩，降低炎症反应，促进胃肠运动以有效干预FD。余志等[28]运用神曲消食口服液联合枸橼酸莫沙必利治疗儿童FD患者，发现该中西医联合治疗导致血浆GAS、MOT水平显著升高，SS水平显著降低，调节胃肠激素水平，促进胃肠运动，促进摄食及食欲调节遏制FD进展。龚丽梅等[29]运用柴胡疏肝散联合布拉氏酵母菌干预肝胃不和型小儿FD患者，该方可上调Ghrelin，调节脑肠轴，改善肠道微生态，平衡肠道菌群，加快胃肠道动力。
5. 结语与展望
综上所述，中药干预FD可能是通过多途径调控脑肠肽的含量，进而影响胃排空和内脏敏感性、肠道微生态，进而实现对FD的治疗。脑肠轴功能紊乱引起BGP失调是FD发病的主要病理核心机制，目前西医主要通过促进胃动力、抑酸护胃等为主，虽然可以得到缓解，但不良反应多、复发率明显。中医讲究从整体观出发，认为脑肠相互连接，生理、病理上相互影响，通过中医药治疗FD发现，中医可通过脑肠轴调节脑肠肽分泌改善胃肠动力功能障碍等。并且中医疗法安全性能高，从多途径、多靶点应用于FD，通过调控脑内各个系统的功能活性，进而影响BGP的代谢，从而达到对FD的治疗作用。目前脑肠肽分泌的其作用的具体信号通路、靶点尚未阐明，现有的中医理论与脑肠轴结合需要更进一步探索其机制，更多的理论知识来支持观点，尚缺乏更全面、更系统的认识。后续需要更多对其进行探索研究，为临床中医药治疗FD提供更多新思路，并为新的治疗方案和思路提供理论依据，也可为FD药物治疗提供新的靶点，完善对脑肠轴机制的认识，对于改善FD的疗效，缩短病程，减轻经济和精神负担具有重要意义。
基金项目
广西桂林市科学技术局项目编号20222E394039：《基于“肝主疏泄”探讨当归药散对非酒精性脂肪性肝病的机制研究》。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。