摘要: 目前原发性肝癌依旧是我国高发的恶性肿瘤之一，致死率也高居不下，对我国国民的身体健康存在着严重的威胁。近年来随着对肝恶性肿瘤的检查方式和治疗药物的不断更新发展，提高了我们对疾病的认知，进一步指导了肝恶性肿瘤的诊疗方案，也逐渐认识到治疗肝恶性肿瘤的多样化，从单纯的西医治疗慢慢加入中医辅助治疗从而过渡到中西医结合治疗，从局部治疗过渡到整体治疗，相辅相成地提高肝恶性肿瘤患者的治疗效果，改善患者的生存质量，延长患者的生存时间。
Abstract: *通讯作者。At present, primary liver cancer is still one of the most common malignant tumors in China, and the mortality rate is also high, which poses a serious threat to the health of Chinese people. In recent years, with the continuous updating and development of examination methods and therapeutic drugs for liver malignant tumors, our understanding of the disease has been improved, and the diagnosis and treatment plan of liver malignant tumors has been further guided, and the diversification of the treatment of liver malignant tumors has been gradually recognized. Starting from simple Western medicine treatment, gradually Joining traditional Chinese medicine as an adjuvant therapy to transition to integrated traditional Chinese and Western medicine treatment, and transitioning from local treatment to holistic treatment, complement each other to improve liver malignancy. The treatment effect of tumor patients improves their quality of life and prolongs their survival time.
1. 引言
原发性肝癌是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，主要分为肝细胞癌、肝内胆管癌和混合型肝细胞癌–胆管癌等不同病理学类型，其中HCC占全球原发性肝癌的76%~86% [1]。据世界卫生组织统计，全世界每年新发原发性肝癌患者85万例，病死79万例，中国占比超过51% [2]，原发性肝癌位居世界常见恶性肿瘤第6位，在恶性肿瘤致死率中高居第3位[3]，在我国其病死率排在第2位，近年来有不断增高的趋势。原发性肝癌是高发且高危的常见恶性肿瘤，其严重地威胁到了我国人民的健康及生命。手术切除是原发性肝癌目前最有效的根治方法，肝癌的治疗模式还是以外科为主的综合治疗，其他的治疗手段还有靶向及免疫治疗、放化疗、经肝动脉化疗栓塞术(TACE)或者局部治疗(射频消融、微波消融、无水乙醇注射、冷冻治疗)、以及肝移植等，TACE、局部治疗主要用于不可切除肝癌的辅助治疗及转化治疗，而靶向治疗、免疫治疗、化疗、放疗治疗原发性肝癌的远期疗效不佳，且副作用大，肝移植用于不能实施根治性手术切除的患者。所以肝切除术仍然是肝癌的首选治疗手段，并且手术切除是目前普遍认为可能治愈原发性肝癌的主要手段[4]，在临床中手术切除对于早期肝癌及经过辅助治疗后达到转化治疗效果的肝癌具有减缓扩散、改善肝功能、延长患者生存率的效果。近年来肝脏外科发展迅速，不管是仪器设备和方式都有长足发展。主要的肝切除手术主要为肝段为基础的解剖性肝切除和精准肝切除术，而影响患者术后生存的重要原因是肝功能不全及肝衰竭[5]。不同程度肝纤维化及肝硬化，或者是行肝切除的患者，术中肝切除体积的大小，可能导致不能满足机体代谢的需求而发生肝功能不全、肝衰竭甚至死亡[6]，原发性肝癌患者大多数在早期时无明显的症状表现，增加了确诊难度，导致大多患者在就诊时发现疾病已处在中晚期，此时常常可见肿瘤体积较大或者伴随着肝硬化，导致肝脏储备功能较差，由于术后患者肝功能异常并且发生不同程度的肝损伤，易发生各种并发症，严重影响患者恢复[7]，故而术后需要实施有效护肝措施来改善肝功能[8]，在行肝切除手术之前一般需要对患者肝功能进行评估，来减少术后肝功能不全及肝衰竭的发生，准确的术前肝功能评估对术后患者的恢复具有重要意义，但目前对于术后肝功能不全的评估研究较少。
2. 国内外研究现状及发展动态分析
目前肝恶性肿瘤的发生发展机制还未完全清晰。大多数人常认为是基因和环境因素共同导致的结果。在国内，以下原因与肝癌密切相关，如乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染、长期酗酒、非酒精脂肪性肝病、进食黄曲霉毒素B1污染的食物、各种肝硬化等，脂肪肝和2型糖尿病被认为是肝癌的独立危险因素。另外肝癌可能与多种基因相关的各种细胞信号通路、外泌体、Toll样受体、自噬、血清甲胎蛋白及肥胖等有关[9]。已经表明TLR2、TLR3、TLR4、TLR7、TLR9与肝癌的发生发展有关。目前的数据表明，在我国，肝癌的主要危险因素是慢性乙型/丙型肝炎性肝硬化。在我国，HBV、HCV或HBV/HCV双重感染可显著增加肝癌的发展风险。目前所知乙型病毒X蛋白(hepatitis B virus X protein, HBx)在病毒诱导的HCC的发病机理中起关键作用，与肝癌发生发展密切相关[10]。有研究表明，HBx可能通过调节氧化应激、DNA修复、信号转导、转录、蛋白质降解、细胞周期进程和细胞凋亡的相关信号通路来促进肝癌的发生发展。另外，表观遗传变化、免疫和炎症因子也是肝癌的重要促成因素，慢性HCV感染是西方国家肝癌的主要原因[11]。HCV引起肝癌发展涉及慢性HCV感染，持续性慢性肝炎及肝纤维化，伴不可逆的体细胞遗传/表观遗传改变的肿瘤克隆，以及恶性克隆在致癌组织微环境中的进展等多个步骤，HCV可能通过诱导慢性炎症以及通过病毒因子直接作用促进肝癌发展。
3. 原发性肝癌系统治疗
系统治疗是指抗肿瘤治疗，包括分子靶向及免疫治疗、化学治疗和中医中药治疗等；除此之外还有针对肝癌基础疾病的治疗，如抗病毒治疗、保肝利胆以及支持对症治疗等。由于肝癌起病隐匿不易被发现，首次诊断时只有少数肝癌患者适合接受根治性治疗，所以系统抗肿瘤治疗在中晚期肝癌的治疗过程中发挥着至关重要的作用。系统抗肿瘤治疗不仅可以控制疾病进展，还延长患者的生存时间。系统抗肿瘤治疗的适应证主要为：① CNLC IIIa、IIIb期肝癌患者；② 不适合手术切除或TACE治疗的CNLC IIb 期肝癌患者；③ TACE治疗抵抗或TACE治疗失败的肝癌患者。常用的一线抗肿瘤治疗：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物、多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼系统化疗：FOLFOX4方案在我国被批准用于一线治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌、免疫检查点抑制剂联合大分子抗血管生成药物(贝伐珠单抗或生物类似物)一线治疗晚期肝癌。常用的二线抗肿瘤治疗药物有瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗等。我们在抗肿瘤治疗的同时，也应该把抗病毒治疗应贯穿治疗全过程，并且酌情进行保肝利胆或者支持对症治疗等。
4. 中医对肝癌的临床诊疗研究
古医籍并无“肝癌”这一病名，中医古籍常归以痞气、黄疸、肥气、肝积、癥瘕、鼓胀等命名。原发性肝癌主病在肝，肝病及脾，经云：“气有余则制己所胜而侮所不胜”，用五行生克乘侮理论来说明五脏疾病的转变规律，在生理上，肝五行克脾，在病理状态下乘脾而产生病理影响，肝脾同病。脾为后天之本，主运化，脾的运化功能旺盛，则机体消化吸收功能健全，若脾失健运，气机升降失常，则易出现腹胀、便溏、食欲不振、倦怠、消瘦等消化吸收功能障碍的临床表现，脾虚是癌肿的主要病因病机所在[12] [13]，明·李中梓《医宗必读·积聚》指出：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之。”先天脾土不充，脏腑气血虚亏，饮食不能化生为精微而变为痰浊，因气血化源告竭，痰阻气滞，肝脉阻塞，气机不利，气不行血，气滞血瘀，而形成积聚[14]。所以原发性肝癌是以脾虚为本，气滞、血瘀为标。肝主疏泄，脾主运化，肝、脾二脏即互相依赖，又互相影响，因此肝郁脾虚为本，治疗应立足于治肝、调脾、化瘀、扶正祛邪，肝脾同治实为濡养肝脏之良方。
从中医角度看，肝癌发病多与外邪侵袭、七情内伤、饮食不节、正气虚弱等因素有关，其病因病机可概括为正虚与邪实。“正气存内，邪不可干”，是说当人体正气充足，就可以御邪于外，防止疾病的发生和发展。若正气虚弱，就容易感受外来邪气而发病，即“邪之所凑，其气必虚”。由此可见肿瘤的发生与正气亏虚密切相关。以下医家如金元张洁古《活法机要》：“壮人无积，虚人则有之。脾胃怯弱，气血两衰，四时有感，皆能成积。”明李中梓《医宗必读积聚》：“积之成也，正气不足，而后邪气跟之，如小人在朝，由君子之衰也。”均指出肿瘤是因正虚感邪而发病。史国军认为“本虚”是导致原发性肝癌发生的最主要原因：“虚证”是肝癌发展变化过程中的体现，也是肝癌复发和转移的基础；而肝癌晚期的黄疸、腹水、肿块疼痛、发热等症均是脾虚导致的结果；情志因素也是肝癌发生的重要原因之一。求本溯源，原发性肝癌的发生、发展与正气亏虚关系密切。重视正气在人体的作用，“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”乃中医古训，峻补脾脏以达疏肝健脾之效。因此疏肝益气健脾是治疗原发性肝癌的根本大法。重视益气健脾思想，培补元气，为原发性肝癌患者保留一线生机。从各个医家可以看出“实脾”的重要性，“实脾”雏形起源于《黄帝内经》：“风起大来，木之胜也，土湿受邪，脾病生焉。”而首次提出“实脾”的概念是《难经·七十七难》曰：“所谓治未病者，见肝之病⋯⋯故先实其脾气⋯⋯”《素问·灵兰秘典论》曰：“脾胃者，仓廪之官，五味出焉。”肝病传脾，脾运失健，饮食积滞，中焦气机受阻，或饮食不节、过食肥甘厚味、嗜食偏食等损伤脾胃，脾虚食积内停，肝疏泄失常，“土壅木郁”，进一步加重肝病。张仲景从脏腑辨证整体观出发，认为“故实脾，则肝自愈，此治肝补脾之要妙也”，“实脾”被后世医家推崇为治疗肝病的经典治则。“实脾”被誉为“上工”之举，叶天士认为“肝为起病之源，胃为传病之所”，并在肝脾关系基础上提出“肝胃同治法”，治疗上常强调“治肝不应，当取阳明，制其侮也”。清·张锡纯根据“实脾”理论，进一步提出“升降脾胃”的“实脾”方法治疗肝病。由此可见，从“脾”论治肝病具有深厚的历史渊源。《幼幼集成》曰：“脾土强者，足以捍御湿热，必不生黄，惟其脾虚不运，所以湿热乘之。”金·李杲《脾胃论·脾胃胜衰论》日：“肝木旺则挟火势，无所畏惧而妄行也，故脾胃先受之。”张锡纯《医学衷中参西录》“欲治肝者，原当升脾降胃，培养中土，俾中宫气化敦厚，以听肝木之自理”，强调当从治脾出发论治肝病。由于“脾常不足”，脾失健运，不能运化水谷及统摄血液，易产生食、湿、瘀等病理产物。因此“实脾”被广泛认可，根据历代医家的临床经验总结出了诸多治疗肝病的思路，如化食、补气、温阳、理血、消积、除湿、祛痰、理气等。
“实脾”固然重要，而扶阳亦刻不容缓，当阳气虚弱(阳化气能力减弱)时，阴精则无法弥散运动于全身，就会停留于机体某处，变成“垃圾阴精”。而恶性肿瘤的本质就是“垃圾阴精”。并且它一般有两种发展变化：一是当“垃圾阴精”没有得到阳气的温煦时或者没有得到水谷精微滋养，就会自行慢慢地腐败进而导致成脓成溃。二是当“垃圾阴精”得到阳气得到温煦时或者得到水谷精微的滋养，就会吸取机体营养物质，逐渐地进而侵犯机体其他部位，长久以往就形成了肿瘤。根据中医经典《黄帝内经》中“阳化气，阴成形”的理论，我们可以发现其就是对阴阳作用以及许多疾病病因病机的高度概括。由此可见肿瘤更符合“阳化气，阴成形”的理论体系。中医扶阳就是为了改变三阴体质，逐渐增加阳气，依靠阳气化去阴邪，如果只是单纯地祛除阴邪而不扶助阳气，就会出现初治有效，长久下去会缠绵不愈，根本原因是由于阳气被耗伤了，从而病邪日进了。也就是《黄帝内经》所说：“积之始生，得寒乃生。”，所以我们在治疗“阴成形”的疾病时，必须加强扶助阳气以化阴寒。由此可见对于治疗原发性肝癌时加以扶阳应当会增强其中医的治疗疗效。