基于肠道菌群探讨中医药治疗慢性疲劳综合征的机制

Mechanism of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Chronic Fatigue Syndrome Based on Gut Microbiota

摘要: 肠道菌群失调是导致慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome, CFS)的重要病理机制，而调节肠道菌群在CFS的治疗中发挥重要作用。中医药治疗CFS具有多途径、多靶点、疗效确切的特点，其可能通过调控肠道菌群丰度、减少肠道炎症反应、调控脑肠轴、调节免疫、影响能量代谢等多个方面发挥抗疲劳作用。

Abstract: The imbalance of intestinal flora is an important pathological mechanism leading to chronic fatigue syndrome (CFS), and the regulation of intestinal flora plays an important role in the treatment of CFS. Traditional Chinese medicine has the characteristics of multi-pathway, multi-target and definite curative effect in the treatment of CFS. It may play an anti-fatigue role by regulating the abundance of intestinal flora, reducing intestinal inflammatory response, regulating brain-gut axis, regulating immunity, and affecting energy metabolism.

1. 引言

慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome, CFS)是一组以长期或反复疲劳为主要表现的复杂症候群，可伴头痛、咽痛、肌痛等躯体不适，以及失眠健忘、焦虑抑郁等精神心理症状[1]。流行病学调查表明，全球范围内CFS发病率约为0.4%~1.0%，且逐年上升[2]。目前临床上尚无针对CFS的特定药物，西医多以抗焦虑抑郁、镇静安眠等对症治疗为主[3]，仅能缓解部分症状，且停药后易复发[4]。中医药在治疗CFS各方面都取得良好疗效，因此近年来，中医药治疗CFS的作用和机理已经成为了研究热点。国内外研究进一步表明，肠道菌群失调是导致CFS的重要病理机制[5]，而调节肠道菌群在CFS的治疗中发挥重要作用。故本文基于肠道菌群对中医药治疗CFS的机制进行探讨，以期为中医药治疗CFS提供理论基础和科学支持。

2. 中药疗法

2.1. 保护肠道屏障

肠道菌群失调是导致CFS发生的重要环节，CFS患者往往伴随肠道有害菌群增加和有益菌群数量减少。郭卓等[6]发现补中益气汤治疗后，CFS大鼠肠道菌群丰度及多样性提高，中药可以通过增加有益菌、抑制有害菌从而改善大鼠胃肠功能。另一项研究表明，中医提取物桑叶总黄酮可以显著改善脂多糖(LPS)所致小鼠运动耐力的下降，使乳酸菌、普雷沃氏菌丰度增加，保护小鼠结肠的损伤[7]。荆防颗粒可以增强CFS小鼠的运动耐力，降低血清和组织中白介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)等炎症因子的水平，并能改善肠道菌群的紊乱[8]。实验证明，部分CFS患者血浆中IL-6和TNF-α等促炎性因子水平的增高，会激活全身炎症反应，引起肠道渗透压增加，导致细菌易位和增殖，而机体的应激也会导致肠道屏障的破坏以及肠道的低度炎症[9] [10]。中药可以通过改善肠道菌群、减少炎症因子水平以保护肠道屏障，最终缓解CFS患者的疲劳症状。

2.2. 调控脑肠轴

黄瑶[11]研究发现，CFS患者肠内有益菌减少，同时存在多个脑区功能异常，并发现肠道有益菌减少与额中回神经活动相关，说明CFS的发生与脑肠轴关系密切。其进一步研究发现，使用温振运气方可以提高前额叶部分脑区的神经兴奋程度和增加双侧额中回N-乙酰天门冬氨酸含量，同时增加有益菌巴恩斯氏菌属和降低条件致病菌罕见小球菌属丰度，改善CFS的疲劳状态和抑郁情绪。李俊锋[12]亦发现温振运气方可以调节CFS大鼠中枢神经递质、胆碱乙酰转移酶(ChAT)、神经颗粒蛋白(Ng)等的表达，从而减轻疲劳和改善认知。故中药通过改善肠道菌群丰度、调控脑肠轴是其治疗CFS的重要机制之一。

2.3. 调节免疫

中医药治疗CFS的机制之一，是通过调控肠道菌群影响机体免疫。张怡[13]等发现中药治疗可以使CFS患者血清IgA、IgM、IgG及皮质醇(COR)水平提升，改善患者症状和增强患者免疫力。动物实验和临床研究表明，人参养荣汤可以改善疲劳症状[14] [15]，在此基础上，李非洲[16]等人揭示了该方剂参与调控肠道内与IgA生成密切相关的免疫网络途径，其治疗CFS的机制可能与通过调控肠道IgA的合成进而调节肠道菌群相关。

2.4. 调节能量代谢

李玲玲等发现升阳散火汤及其拆方能够有效提升CFS模型小鼠体内乳杆菌属、咸海鲜球菌属及毛螺菌属NK4A136等益生菌群的丰度，并有效减少拟普雷沃菌属的占比，显著增加CFS小鼠的运动耐力，其机制可能与降低CFS小鼠的炎性因子、改变小鼠粪便菌群等进一步影响线粒体能量代谢相关[17] [18]。汪琨的研究[8]聚集于中药通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路蛋白的表达，优化肠道菌群环境，抑制组氨酸代谢，从而改善CFS的症状。中药可以改善CFS患者的疲劳状态，其机制主要是通过调控肠道菌群丰度进而减少肠道炎症反应、调控脑肠轴、调节免疫、影响能量代谢。

3. 针刺疗法

针灸干预对肠道菌群的影响，现有研究聚焦于两大核心领域：一是通过调控肠道菌群的数量与构成比例，促进菌群稳态的恢复；二是强化肠道菌群与脑–肠轴之间的相互作用，以此改善胃肠动力障碍，并通过减少促炎因子、抑制炎症反应来优化肠屏障功能[19]。如谢亚娜[20]等发现电针足三里、太冲、合谷能够上调CFS大鼠肠道内厚壁菌门和放线菌门的丰度，降低变形菌门和螺旋体门数量，有助于实现抗疲劳与抗焦虑的作用，同时检测到大鼠血清TNF-α、脂多糖水平的下降，给调节肠道菌群改善CFS可能机制是抑制炎症反应提供了科学依据。杨燕[21]等发现电针在改善疲劳状态和提高学习能力的同时，会对大鼠粪便代谢产生影响。詹婷瑜[22]发现针灸结合耐力性运动较单纯耐力性运动能更好地改善疲劳状态，同时可提高CFS患者5-羟色胺(5-HT)水平。5-HT活性的降低会抑制中枢神经而后引起抑郁焦虑等负性情绪和认知功能的下降，而胃肠道紊乱会导致5-HT浓度改变、代谢减弱，最终影响HPA轴的功能[23] [24]。针刺疗法能通过调节CFS患者肠道菌群，抑制炎症反应，改善肠道屏障功能，维持免疫稳态，并能对神经内分泌进行调节，恢复HPA轴功能，以发挥抗疲劳作用。

4. 艾灸疗法

深入文献研究后发现，艾灸疗法可以通过调节肠道菌群治疗CFS。赵奕[25]通过动物实验发现温和灸关元穴能明显改善CFS大鼠血清中IgM、IgA、IgG、IL-2、IL-6等免疫指标。卢煜星[26]等发现神阙灸可以增强CFS大鼠的活力、改善其睡眠，并提高Bmal1 mRNA表达水平，从而抑制相关炎症反应，使大鼠血清中的IL-6和TNF-α显著降低。艾灸可以降低炎症因子从而减少肠道炎症反应、修护肠道屏障。陈以国[27]团队还发现，灸腹部腧穴神阙穴可以增加CFS大鼠肠道中双歧杆菌、乳酸杆菌等典型菌群的数量，提供了艾灸可以调节CFS引起的肠道菌群失调的直接证据。肠道菌群失调会引起5-HT水平紊乱影响微生物–脑–肠轴，从而导致CFS；而调节肠道菌群可以改善这一过程，从而消除CFS的疲劳症状[9]。骆州晓[28]通过临床随机对照试验发现，对CFS患者中脘、关元、神阙三个穴位进行隔姜灸可以改善患者疲劳量表及健康调查简表的相关评分，并采用高通量16S RNA基因测序技术发现，隔姜灸治疗后患者肠道菌群中的蓝细菌门和普雷沃菌属等影响脑肠轴发挥功能的菌群数量下降。林玉芳[29]等采用相同穴位对CFS患者进行隔姜灸，发现治疗后肠道中肠杆菌科、棒状杆菌属等菌群显著增加，而放线菌属、瘤胃球菌属乳菇属则相较于对照组展现出明显的菌群优势，这些菌群可以通过促进丁酸的生成，从而降低肠道炎症水平，这可能是其调控菌群改善CFS症状的机制。总的来说，艾灸治疗CFS多选用简单灸、隔姜灸等方法，穴位以腹部腧穴如关元、神阙、中脘等为主，机制可能与降低炎症因子、稳定肠道菌群以减轻炎症反应、调控脑肠轴、修护肠道屏障等从而缓解CFS患者的身体精神症状相关。

5. 其他疗法

中医治疗方法多样，在治疗CFS时亦采用了推拿按摩、气功等方法。研究发现，推拿按摩可以明显改善CFS患者的疲劳状态，同时对患者的心理状态和睡眠也有积极作用[30]。钟叶蓓[31]等发现采用背俞功能带推法治疗可以调节菌群代谢物血清色氨酸(TRP)、犬尿氨酸(KYN)及结肠吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)含量，明显提高CFS大鼠的肠道菌群丰富度和多样性，改善疲劳和焦虑的情况。延年九转气功可以改善CFS患者的疲劳状态，提高生活质量[32]。目前已经有功法通过调节脑神经元活动以治疗CFS的机制研究[33]，功法通过调节肠道菌群来改善CFS的机制研究也已经成为新热点，目前相关研究方案已经提出[34]。

6. 结语和展望

综上，中医通过中药、针灸、推拿等治疗方式调控肠道菌群治疗CFS有大量临床和实验依据，治疗机制主要集中在调控肠道菌群丰度、减少肠道炎症反应、调控脑肠轴、调节免疫、影响能量代谢等多个方面，实验过程中高通量16S RNA基因测序技术、比率低频振幅技术等的应用也为研究提供了技术支持。然而，相关机制研究仍有不足，如多数研究阐述了CFS肠道菌群丰度的改变，但是忽略了其他因素对肠道菌群的影响，或观察到肠道菌群和其他生物活血物质的相关性，但缺乏因果关系的探究，研究有待进一步深入。总的来说，中医治疗CFS具有多途径、多靶点、疗效确切的特点，相关机制的研究既可以为临床治疗CFS提供理论基础和科学支持，也可以为治疗方法的创新提供思路和参考。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。